專利名稱：作為磷酸二酯酶抑制劑的苯并二氧雜環(huán)戊烯或苯并二氧雜環(huán)庚烯雜環(huán)化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的具有磷酸二酯酶抑制活性的化合物，以及它們作為治療劑在治療炎癥性疾病和狀況中的應用。
背景技術：
磷酸二酯酶是催化細胞中的環(huán)AMP和/或環(huán)GMP分別水解為5-AMP和5-GMP的酶，因此它們對于cAMP或cGMP水平的細胞調控非常重要。在目前已確認的11種磷酸二酯酶中，磷酸二酯酶(H)E)4、PDE7和TOE8是選擇性針對cAMP的。TOE4是免疫細胞和炎癥細胞如中性白細胞、巨噬細胞和T-淋巴細胞表達的cAMP的最重要的調節(jié)物(Z. Huang和 J. A. Mancini, Current Med. Chem. 13，2006，3253-3262 頁)。由于 cAMP 是調節(jié)炎癥應 答中的關鍵的第二信使，已經發(fā)現TOE4通過調節(jié)促炎細胞因子例如TNFa、IL_2、IFN- Y ,GM-CSF和LTB4來調控炎癥細胞的炎癥應答。因此，抑制TOE4就成為治療炎癥性疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、類風濕性關節(jié)炎、特應性皮炎、克羅恩氏病等的有吸引力的革巴點(M. D. Houslay 等人，Drug Discovery Today 10 (22)，2005，1503-1519 頁)。由于特應性皮炎(AD)患者的PDE活性升高，PDE4的抑制也將成為AD的可行的治療(Journal ofInvestigative Dermatology(1986), 87(3), 372-6)。PDE4基因家族由至少4種基因A、B、C和D組成，它們具有高度的同源性(V. Boswell Smith 和 D.Spina,Curr. Opinion Investig. Drugs 6(11), 2006, 1136-1141頁)。這四種Η)Ε4亞型在不同的組織和細胞型中差異表達。因此，PDE4B主要在單核細胞和中性白細胞中表達，但不在皮質細胞和上皮細胞中表達，而PDE4D在肺、皮質、小腦和T細胞中表達(C. Kroegel 和 M. Foerster, Exp. Opinion Investig. Drugs 16 (I), 2007, 109-124頁)。推測腦中PDE4D的抑制與臨床上施用TOE4抑制劑時所發(fā)現的副作用有關，主要是惡心和嘔吐，然而PDE4B的抑制則與抗炎作用有關(B. Lipworth, Lancet 365，2005, 167-175頁)。但是，目前已開發(fā)的PDE抑制劑不能被視為對這四種TOE4亞型中的任何一種是特異性的。已經研究了許多TOE4抑制劑對炎癥性疾病、主要是哮喘、炎性腸疾病和COPD的療效。其中首先要提到茶堿，它是一種弱的、非選擇性的磷酸二酯酶抑制劑，用于治療呼吸系統(tǒng)疾病如哮喘和C0PD。但是，用茶堿進行治療可能造成中度和重度的副作用，例如心律失常和驚厥，從而限制了茶堿的臨床應用(Kroegel和Foerster,出處同上)。由于磷酸二酯酶仍然是抗炎治療的有吸引力的靶點，一些其他的更有選擇性的TOE4抑制劑已經被開發(fā)并在臨床環(huán)境下進行了研究。很多第一代的TOE4抑制劑(例如咯利普蘭)的臨床開發(fā)已經由于劑量限制性副作用、主要是惡心和嘔吐而中止。第二代的TOE4抑制劑具有明顯較低的副作用，目前正在進行臨床試驗(Houslay，出處同上)。最近研發(fā)的PDE-4抑制劑例如公開于EP 0771794和EP 0943613。WO 96/31476公開了結構上不同的4-取代的-3，5- 二氯吡啶類化合物，其是環(huán)AMP磷酸二酯酶的抑制劑。WO 2008/104175公開了 4_取代的3，5_ 二氯吡啶化合物，其中取代基包含螺苯并二氧雜環(huán)戊烯或苯并二氧雜環(huán)庚烯雜環(huán)體系。這些化合物被公開為TOE4抑制劑，并且可用于局部給藥，因為當口服給藥時它們可進行降解。最近在Inflammation&Allergy: Drug Targets, 2007, 6 (I), 17-26 中給出了關于選擇性TOE4抑制劑、包括打算用于治療特應性皮炎和牛皮癬的那些抑制劑的臨床前和臨床試驗的概述。一直需要開發(fā)新的具有更有利的治療窗、即在口服給藥時具有較少的副作用并且同時保留其抗炎治療效果的Η)Ε4抑制劑。發(fā)明概述本發(fā)明人令人驚奇地發(fā)現本發(fā)明的化合物在口服給藥時顯示出TOE4抑制活性，且可以用作用于系統(tǒng)性治療炎性過敏性疾病如支氣管哮喘、C0PD、變應性鼻炎和腎炎；自身免疫性疾病如類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化、克羅恩氏病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡沖樞神經系統(tǒng) 疾病如抑郁癥、健忘癥和癡呆；與由心力衰竭、中風和腦血管病等引起的缺血回流有關的器官病；胰島素抵抗性糖尿?。粍?chuàng)傷；和其中炎癥在疾病的病因學或進程中起部分作用的其它疾病的治療劑。本發(fā)明化合物也可有利地用于預防、治療或緩解多種疾病，例如皮膚疾病或狀況，如增生性和炎性皮膚病，特別是銀屑病、表皮炎癥、脫發(fā)、皮膚萎縮、類固醇誘導的皮膚萎縮、皮膚老化、皮膚光老化、痤瘡、皮炎、特應性皮炎、脂溢性皮炎、接觸性皮炎、蕁麻疹、瘙癢和濕疹。因此，本發(fā)明涉及通式I化合物及其可藥用鹽、水合物或溶劑化物
R 3
xO-(CH 2fn \ 2
X入。
I
A
I其中m和η彼此獨立地是O或I;R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成包含I或2個選自氧、硫、-S(O)-和_S (O)2-的雜原子的雜環(huán)；R3 是-CHF2、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-SCHF2 或-SCF3;X 是鍵、-CH2-或-ΝΗ-;A是芳基、環(huán)燒基、環(huán)稀基、芳基燒基、雜芳基、雜芳基燒基、雜環(huán)燒基或雜環(huán)稀基，它們任選地被一個或多個、相同或不同的選自R4的取代基所取代；并且R4是氣、氣基、硫代、燒基、齒代燒基、輕基燒基、燒氧基、齒代燒氧基、齒素、氧代、硫雜或輕基。類似化學結構的化合物公知于WO 2008/104175。通常認為這些化合物在系統(tǒng)性/ 口服給藥后會快速代謝而且失活，因為甲氧基(R3=OCH3)會裂解成羥基(R3=OH),如實施例15所示。然而，在本發(fā)明的化合物中，明顯減少了 R3的代謝以及由此帶來的失活。因此，例如，當A是3，5- 二氯吡啶時，式IIa化合物代謝成代謝上更穩(wěn)定且具有活性的N-氧化物(IIb)，并且當A是3，5- 二氯吡啶-N-氧化物時，該化合物通常在代謝上更穩(wěn)定，從而使該化合物適于系統(tǒng)性、尤其是口服給藥，參見實施例15。在另一方面，本發(fā)明涉及用于治療的通式I化合物。發(fā)明詳述定義術語“烴基”用于表示僅包含氫和碳原子的基團，其可以包含一個或多個碳-碳雙鍵和/或三鍵，并且其可以包含環(huán)狀部分以及支鏈或直鏈部分。所述的烴包含1-20個碳原子，優(yōu)選地包含1-12個、例如1-6、例如1-4、例如1-3、例如1-2個碳原子。該術語包括烷
基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、炔基和芳基、芳基烷基。術語“芳基”指芳族碳環(huán)基團，其包含6-20個碳原子，如6-14個碳原子，優(yōu)選6_10個碳原子，尤其是5-或6-元環(huán)，包括具有至少一個芳環(huán)的任選稠合的碳環(huán)，如苯基、萘基、茚基和茚滿基。術語“雜芳基”指雜環(huán)芳環(huán)基團，其包含1-6個雜原子(選自0、S和N)及1-20個碳原子，如1-5個雜原子和1-10個碳原子，如1-5個雜原子和1-6個碳原子，如1-5個雜原子和1-3個碳原子，尤其是具有1-4個選自O、S和N的雜原子的5-或6-元環(huán)，或者具有1-4個雜原子且其中至少一個環(huán)是芳環(huán)的任選稠合的二環(huán)，例如吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、5惡唑基、異唑基、噻吩基、吡嗪基、異噻唑基、苯并咪唑基和苯并呋喃基。在本發(fā)明上下文中，術語“烷基”指當一個氫原子從烴除去時得到的基團。所述烷基包含1-20、優(yōu)選1-12、如1-6、如1-4個碳原子。該術語包括亞類正烷基(η-烷基)、仲烷基和叔燒基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戍基、異戍基、己基和異己基。術語“環(huán)烷基”表示飽和的環(huán)烷烴基團，其包含3-20個碳原子、優(yōu)選3-10個碳原子、特別是3-8個碳原子，如3-6個碳原子，包括稠合的二環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。術語“雜環(huán)烷基”是指如上文所述的環(huán)烷烴基團，其中一個或多個碳原子被雜原子所代替，其包含1-19個碳原子、例如2-4個碳原子，還包含1-6個雜原子、優(yōu)選1、2或3個選自O、N或S的雜原子，其可任選地被氧化一次或兩次，例如[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯、氧雜環(huán)丁烷、[I, 3] 二氧雜環(huán)戊烷、[I, 3] 二氧雜環(huán)己烷、四氫噻喃、四氫噻喃-1，I-二氧化物、四氫噻喃-I-氧化物、哌啶、四氫噻吩、[1，3]- 二硫雜環(huán)戊烷、硫雜環(huán)丁烷、[1，3]- 二硫雜環(huán)戊烷-1，3- 二氧化物或硫雜環(huán)丁烷-I-氧化物，或包括具有1-4個雜原子的稠合的二環(huán)，其中至少一個環(huán)包含雜原子，并且其中另一個環(huán)可以例如是碳環(huán)，例如吲哚基。術語“環(huán)烯基”指單_、二 _、三-或四-不飽和的非芳族環(huán)狀烴基，包含3-20個碳原子，包括稠合的二環(huán)，通常包含3-10個碳原子，如3、4或6個碳原子，例如環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基。術語“雜環(huán)烯基”是指上文所述的環(huán)烯基基團，其中一個或多個碳原子被雜原子代替，包含1-19個碳原子、例如2-4個碳原子，還包含1-6個、優(yōu)選1、2或3個選自O、N或S的雜原子，包括具有1-4個雜原子的稠合的二環(huán)，其中至少一個環(huán)包含雜原子，并且其中另一個環(huán)可以例如是碳環(huán)，例如二氫呋喃基或2，5- 二氫-IH-吡咯基。術語“芳基烷基”用于表示共價連 接到烷基上的以上所定義的芳基，例如芐基。術語“雜芳基烷基”用于表示共價連接到烷基上的以上所定義的雜芳基。
術語“鹵素”用于表示元素周期表第7主族的取代基，例如氟、氯、溴和碘。術語“鹵代烷基”用于表示被一個或多個以上所定義的鹵素原子所取代的以上所定義的燒基，例如_■氣甲基。術語“羥基烷基”用于表示被一個或多個羥基所取代的以上所定義的烷基，例如羥
基甲基、輕基乙基、輕基丙基。術語“烷氧基”用于表示式-0R’的基團，其中R’是以上所示的烷基，例如甲氧基、
乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、丁氧基等。術語“烷氧基羰基”用于表示式-C(0)-0-R’的基團，其中R’是以上所示的烷基，
例如甲氧基擬基、乙氧基擬基、正丙氧基擬基、異丙氧基擬基等。術語“烷基羰基“用于表示式-C(0)-R’的基團，其中R’是以上所示的烷基，例如
乙酰、乙酰基。術語“雜環(huán)”用于表示雜芳基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烯基，其中一個或多個碳原子被雜原子代替，其包含1-19個碳原子、例如2-4個碳原子,還包含1-6個、優(yōu)選1、2或3個選自O、N或S的雜原子，其可任選地被氧化一次或兩次，例如[1，3] 二氧雜環(huán)戊烯、氧雜環(huán)丁烷、[1，3] 二氧雜環(huán)戊烷、[1，3] 二氧雜環(huán)己烷、四氫噻喃、四氫噻喃-1，I-二氧化物、四氫噻喃-I-氧化物、哌啶、四氫噻吩、[1，3]- 二硫雜環(huán)戊烷、硫雜環(huán)丁烷、[1，3]- 二硫雜環(huán)戊烷-1，3- 二氧化物或硫雜環(huán)丁烷-I-氧化物，或包括具有1-4個雜原子的稠合的二環(huán)，其中至少一個環(huán)包含雜原子，并且其中另一個環(huán)可以例如是碳環(huán)，例如吲哚基。術語“可藥用鹽”指式I化合物與適當的無機酸或有機酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、2，2- 二氯乙酸、己二酸、抗壞血酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、半乳糖二酸、乳酸、馬來酸、L-蘋果酸、鄰苯二甲酸、檸檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡糖酸、D-葡糖醛酸、甲磺酸、水楊酸、琥珀酸、丙二酸、酒石酸、苯磺酸、乙烷-1，2- 二磺酸、2-羥基乙磺酸、甲苯磺酸、氨基磺酸或富馬酸反應制備的鹽。式I化合物的可藥用鹽也可通過與適當的堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化銀、氨等，或者適當的無毒胺如低級烷基胺例如三乙胺，羥基-低級烷基胺，例如2-羥基乙胺、二 -(2-羥乙基)_胺，環(huán)烷基胺，例如二環(huán)己基胺，或芐基胺，例如N，N’ - 二芐基乙二胺和二芐基胺，或者L-精氨酸或L-賴氨酸反應制備。通過與適當的堿反應得到的鹽包括但不限于鈉鹽、膽堿鹽、2-( 二甲氨基)_乙醇鹽、4- (2-輕乙基)-嗎啉鹽、L-賴氨酸鹽、N- (2-輕乙基)-卩比咯燒鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、四丁基銨鹽、芐基三甲基銨鹽、十六烷基三甲基銨鹽、四甲基銨鹽、四丙基銨鹽、三(羥甲基)氨基甲烷鹽、N-甲基-D-葡萄糖胺鹽、銀鹽、苯索銨(benzethonium)鹽和三乙醇胺鹽。術語“溶劑化物”指由化合物例如式I化合物和溶劑例如醇、甘油或水相互作用形成的物質，其中所述物質是固體形式。當水是溶劑時，所述物質是指水合物。本發(fā)明的實施方案
在目前優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及通式I化合物，其中X是-CH2-或-NH-。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式IIa或IIb的化合物
權利要求
1.通式I化合物或其可藥用鹽、水合物或溶劑化物
2.根據權利要求I所述的化合物，其中X是-CH2-或-ΝΗ-。
3.根據權利要求I或2所述的化合物，該化合物是通式IIa或IIb的化合物
4.根據權利要求1、2或3所述的化合物，其中m和η都是O。
5.根據權利要求1、2或3所述的化合物，其中m和η都是I。
6.根據權利要求1-5中的任一項所述的化合物，其中R3是-OCHF2或-0CF3。
7.根據權利要求6所述的化合物，其中R3是-0CHF2。
8.根據權利要求1-5中的任一項所述的化合物，其中R3是-SCHF2或-SCF3。
9.根據權利要求1-8中的任一項所述的化合物，其中R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成4-、5_或6-元雜環(huán)。
10.根據權利要求9所述的化合物，其中雜環(huán)是四氫吡喃、氧雜環(huán)丁烷、[1，3]二氧雜環(huán)戊烷、[1，3] 二氧雜環(huán)己烷、四氫噻喃、四氫噻喃-1，I-二氧化物、四氫噻喃-I-氧化物、四氫噻吩、[I, 3]- 二硫雜環(huán)戊烷、硫雜環(huán)丁烷、[I, 3]- 二硫雜環(huán)戊烷-1，3- 二氧化物、硫雜環(huán)丁烷-I-氧化物或硫雜環(huán)丁烷-1，I- 二氧化物。
11.根據權利要求9所述的化合物，其中雜環(huán)包含I個雜原子。
12.根據權利要求11所述的化合物，其中的雜原子是氧或-S(0)2。
13.根據權利要求1、2或3所述的化合物，該化合物選自 2-(3, 5- 二氯卩比卩定-4-基)-I-{9- 二氟甲氧基-螺[2H-1, 5-苯并二氧雜環(huán)庚烯-3(4H)，3’ -氧雜環(huán)丁烷]_6-基}乙酮(化合物101) 2_ (3, 5- 二氣_1-氧化_卩比唳~4~基)-I- {9- 二氣甲氧基-螺[2H-1, 5-苯并二氧雜環(huán)庚烯-3(4H)，3’ -氧雜環(huán)丁烷]-6-基}乙酮(化合物102) 2- (3, 5- 二氯卩比卩定-4-基)-I- {9- 二氟甲氧基-螺[2H-1, 5-苯并二氧雜環(huán)庚烯-3 (4H)，4，-四氫吡喃]-6_基}乙酮(化合物103) 2_ (3, 5- 二氣_1-氧化_卩比唳~4~基)-I- {9- 二氣甲氧基-螺[2H-1, 5-苯并二氧雜環(huán)庚烯-3 (4H)，4，-四氫吡喃]-6_基}乙酮(化合物104) 2-(3，5-二氯批P定-4-基)-I-(7-二氟甲氧基-2' , 3' , 5' , 6' _ 四氫-螺[1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2，4' - (4H)-吡喃]-4-基)乙酮(化合物105) 2-(3，5-二氯-I-氧化-批P定-4-基)-1-(7-二氟甲氧基-2 ' , 3 ' , 5 ' , 6 '-四氫-螺[1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2，4/ -(4H)-吡喃]-4_基)乙酮(化合物106) 2-(3，5-二氯批P定-4-基)-I-(7-二氟甲氧基-2' , 3' , 5' , 6' _ 四氫-螺[1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2,4' - (4H)-噻喃]-4-基)乙酮(化合物107) 2-(3，5-二氯-I-氧化-批P定-4-基)-I-(7-二氟甲氧基-2 ' , 3 ' , 5 ' , 6 '-四氫-螺[1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2，4' -(4H)-噻喃-I' ,1' -二氧化物]-4-基)乙酮(化合物108) 2-(3，5-二氯批P定-4-基)-I-(7-二氟甲氧基-2' , 3' , 5' , 6' _ 四氫-螺[1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2,4' - (4H)-噻喃-I'，I' - 二氧化物]-4-基)乙酮(化合物109)N-(3, 5- 二氯-4-批唳基)-7- 二氟甲氧基-2’，3’，5’，6’ -四氫-螺[1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-2，4’ -(4H)-噻喃]-4_甲酰胺(化合物110) N- (3, 5- 二氯-I-氧代-4-卩比唳基)-7- ( 二氟甲氧基)-I’, I’ - 二氧代-螺[1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯_2，4’ -硫雜環(huán)戊烷]-4-甲酰胺(化合物111)。
14.用于治療的權利要求1-13中的任一項所述的化合物。
15.用于治療炎性疾病例如支氣管哮喘、COPD、過敏性鼻炎和腎炎；自身免疫性疾病例如類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化、克羅恩氏病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡；中樞神經系統(tǒng)疾病例如抑郁癥、健忘癥和癡呆；與由心力衰竭、中風和腦血管病等引起的缺血回流有關的器官??；胰島素抵抗性糖尿??；創(chuàng)傷；癌癥；增生性和炎性皮膚病例如牛皮癬、表皮炎癥、痤瘡、皮炎、特應性皮炎、脂溢性皮炎、接觸性皮炎、蕁麻疹、瘙癢和濕疹；和其它皮膚狀況例如脫發(fā)、皮膚萎縮、類固醇誘導的皮膚萎縮、皮膚老化和皮膚光老化的根據權利要求1-13中的任一項所述的化合物。
16.包含作為治療活性成分的根據權利要求1-13中任一項所述的化合物和可藥用載體或介質的藥物組合物。
17.根據權利要求16所述的組合物，其中可藥用載體或介質是適于口服給藥的載體或介質。
18.根據權利要求16或17所述的組合物，其還包含一種或多種其他的治療活性成分。
19.預防、治療或改善炎性疾病或狀況的方法,該方法包括向需要所述治療的患者施用治療有效量的根據權利要求1-13中任一項所述的化合物。
20.根據權利要求19所述的方法，其中所述的疾病或狀況選自炎性疾病例如支氣管哮喘、COPD、過敏性鼻炎和腎炎；自身免疫性疾病例如類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化、克羅恩氏病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡；中樞神經系統(tǒng)疾病例如抑郁癥、健忘癥和癡呆；與由心力衰竭、中風和腦血管病等引起的缺血回流有關的器官病；胰島素抵抗性糖尿病；創(chuàng)傷；癌癥；增生性和炎性皮膚病例如牛皮癬、表皮炎癥、痤瘡、皮炎、特應性皮炎、脂溢性皮炎、接觸性皮炎、蕁麻疹、瘙癢和濕疹；和其它皮膚狀況例如脫發(fā)、皮膚萎縮、類固醇誘導的皮膚萎縮、皮膚老化和皮膚光老化。
21.根據權利要求19或20所述的方法，其中將化合物通過口服途徑給藥。
全文摘要
式(I)化合物或其可藥用鹽、水合物或溶劑化物，其中m和n彼此獨立地是0或1;R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成包含1或2個選自氧、硫、-S(O)-和–S(O)2-的雜原子的雜環(huán);R3是-CHF2、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-SCHF2或–SCF3;X是鍵、-CH2-或–NH-;A是芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基，它們任選地被一個或多個、相同或不同的選自R4的取代基所取代；并且R4是氫、氨基、硫代、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、氧代、硫雜或羥基;已發(fā)現該化合物表現出PDE4抑制活性，因此可用于治療炎性疾病和病癥。
文檔編號A61P37/00GK102958937SQ201180031069
公開日2013年3月6日 申請日期2011年6月24日 優(yōu)先權日2010年6月24日
發(fā)明者S·F·尼爾森 申請人:利奧制藥有限公司