專利名稱：糖尿病治療的制作方法
糖尿病治療本發(fā)明涉及治療和/或預防代謝疾病，尤其II型糖尿病和/或其相關病癥(例如糖尿病并發(fā)癥)的方法，其包括組合給藥長效胰島素(例如甘精胰島素(insulinglargine)或地特胰島素(insulin detemir))及具體DPP-4抑制劑,涉及包含這些活性組分的藥物組合物及組合，還涉及其一些治療性用途。此外，本發(fā)明涉及改善需要其的患者(I型糖尿病、LADA或尤其II型糖尿病患者)的血糖控制和/或預防該患者的例如微血管病變和大血管病變(例如糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變或神經(jīng)病變，或腦血管或心血管并發(fā)癥，例如心肌梗塞、中風或血管性死亡或住院治療)的糖尿病并發(fā)癥、降低這些并發(fā)癥的風險、減緩這些并發(fā)癥的進展、延遲這些并發(fā)癥的發(fā)作或治療這些并發(fā)癥的方法，該方法包括組合(例如單獨(separate)、同時(simultaneous)或依次(sequential))給藥長效胰島素(例如甘精胰島素或地特胰島 )及具體DPP-4抑制劑。此外，本發(fā)明涉及具體DPP-4抑制劑，其用于皮下或經(jīng)皮(全身性)治療性用途，尤其用于治療和/或預防本文所述的代謝疾病。此外，本發(fā)明涉及具體DPP-4抑制劑，其用于例如每天一次、每隔一天一次、每周三次、每周兩次或每周一次，優(yōu)選少于每天一次皮下給藥(尤其皮下注射)。此外，本發(fā)明涉及具體DPP-4抑制劑，其用于例如每天一次、每隔一天一次、每周三次、每周兩次或每周一次，優(yōu)選少于每天一次經(jīng)皮給藥。此外，本發(fā)明涉及腸胃外(優(yōu)選皮下)遞送裝置，優(yōu)選皮下注射裝置，其可具有或不具有針頭(例如基于針頭的筆式注射器或噴射/無針頭的注射器)，含有長效胰島素及具體DPP-4抑制劑及任選地一種或多種藥學上可接受的載體和/或稀釋劑。此外，本發(fā)明涉及經(jīng)皮遞送裝置(例如經(jīng)皮貼劑或凝膠)，其含有長效胰島素及具體DPP-4抑制劑及任選地一種或多種藥學上可接受的載體和/或稀釋劑。此外，本發(fā)明涉及各自如本文所定義的DPP-4抑制劑和/或長效胰島素，其用于如本文所述的組合治療。II型糖尿病為由包括胰島素抵抗及胰島素分泌受損的雙重內(nèi)分泌作用的復雜病理生理學所引起的常見慢性及進行性疾病，導致不能滿足使血漿葡萄糖濃度維持在正常范圍內(nèi)的需求。這導致慢性高血糖癥及其相關微血管及大血管并發(fā)癥或慢性損傷，例如糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變或神經(jīng)病變或大血管(例如心血管或腦血管)并發(fā)癥。血管疾病組分起著顯著作用，但并非糖尿病相關病癥范圍內(nèi)的唯一因素。高頻率的并發(fā)癥導致預期壽命明顯縮短。糖尿病由于糖尿病誘發(fā)的并發(fā)癥而成為目前工業(yè)化國家中成年發(fā)作型視力降低、腎衰竭及截肢的最常見病因，且與心血管疾病風險增加2至5倍相關。II型糖尿病的治療通常從飲食和運動開始，然后進行口服抗糖尿病藥物單一療法，盡管常規(guī)單一療法最初可在一些患者中控制血糖，但其具有高繼發(fā)性失效率。至少在一些患者中，單一藥物療法在維持血糖控制方面的限制可以被克服，且在有限的時間內(nèi)通過聯(lián)合多種藥物可以實現(xiàn)單一藥物長期療法所無法維持的血糖降低?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)證明，在多數(shù)II型糖尿病患者中目前的單一療法將會失敗，并且需要多種藥物進行治療。
但由于II型糖尿病是一種進行性疾病，即使患者對常規(guī)組合療法的初期反應良好，他們最終也需要增加劑量或使用胰島素進一步治療，這是因為血糖濃度難以在長時間內(nèi)保持穩(wěn)定。盡管現(xiàn)有的組合療法具有增強血糖控制的效力，但仍存在限制(特別是在長期有效性方面)。此外，傳統(tǒng)的治療可能顯示出副作用(例如低血糖癥或體重增加)增加的風險，其可能會損害其功效及可接受性。因此，對于許多患者而言，盡管進行了治療，這些現(xiàn)有的藥物療法導致代謝控制的進行性惡化，并且特別是盡管經(jīng)過長期治療后不能充分地控制代謝狀態(tài)，且因此不能實現(xiàn)和維持進展的或晚期的II型糖尿病(包括盡管使用常規(guī)口服或非口服抗糖尿病藥物，血糖控制仍然不足的糖尿病)的血糖控制。因此，盡管高血糖癥的強化治療可降低慢性損傷的發(fā)生率，很多II型糖尿病患者仍未得到充分治療，部分地因為常規(guī)抗高血糖藥物療法的長期有效性、耐受性和給藥不便性的限制。 治療失敗的高發(fā)生率是II型糖尿病患者中與長期高血糖癥相關的并發(fā)癥或慢性損害(包括微血管和大血管并發(fā)癥，例如糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變或神經(jīng)病變或腦血管或心血管并發(fā)癥，例如心肌梗塞、中風或死亡)發(fā)生率高的主要因素。療法(例如一線或二線療法和/或單一療法或(起始(initial)或追加(add-on))組合療法)中常規(guī)使用的口服抗糖尿病藥物包括但不限于二甲雙胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈和a-葡萄糖苷酶抑制劑。療法(例如一線或二線療法和/或單一療法或(起始或追加)組合療法)中常規(guī)使用的非口服(通常注射的)抗糖尿病藥物包括但不限于GLP-I或GLP-I類似物，和胰島素或胰島素類似物。然而，這些常規(guī)抗糖尿病藥物或抗高血糖藥物的使用可引起多種不良反應。例如二甲雙胍可引起乳酸性酸中毒或胃腸副作用；磺酰脲、列奈和胰島素或胰島素類似物可引起低血糖癥和體重增加；噻唑烷二酮可引起水腫、骨折、體重增加和心力衰竭/心臟作用；且a -葡萄糖苷酶抑制劑和GLP-I或GLP-I類似物可引起胃腸不良反應(例如消化不良、腸胃脹氣或腹瀉或者惡心或嘔吐)。因此，本領域仍然需要提供有效的、安全的和可耐受的抗糖尿病藥物療法。此外，在II型糖尿病的療法中，需要有效地治療病癥，并避免病癥本身所存在的并發(fā)癥，以及延遲疾病進展。此外，在II型糖尿病的療法中，需要持續(xù)改善糖尿病表型、血糖和/或代謝控制、和/或(血液)葡萄糖性質(zhì)(優(yōu)選長期和/或在慢性治療期間)。另外，抗糖尿病藥物治療不僅需要預防在糖尿病進展階段中常見的長期并發(fā)癥，也需要成為患有并發(fā)癥(例如腎受損)或處于出現(xiàn)該并發(fā)癥的風險的糖尿病患者的治療選擇。此外，需要防止或減少與常規(guī)抗糖尿病藥物療法相關的不良反應。酶DPP_4( 二肽基肽酶IV，也已知為⑶26)為絲氨酸蛋白酶，已知其導致在N末端具有脯氨酸或丙氨酸殘基的多種蛋白從N末端裂解二肽。由于此特性，DPP-4抑制劑干擾包括肽GLP-I在內(nèi)的生物活性肽的血漿濃度，并且被視為治療糖尿病的頗具前景的藥物。例如，DPP-4抑制劑及其用途公開于以下文獻中W0 2002/068420、WO2004/018467、WO 2004/018468、WO 2004/018469、WO 2004/041820、WO 2004/046148、WO2005/051950、WO 2005/082906、WO 2005/063750, WO 2005/085246、WO 2006/027204, WO2006/029769, W02007/014886 ；W0 2004/050658、WO 2004/111051, WO 2005/058901, WO2005/097798；W0 2006/068163, WO 2007/071738、WO 2008/017670 ；W0 2007/128721, WO2007/128724、WO 2 007/128761 或 WO 2009/121945。本發(fā)明含義內(nèi)的長效胰島素是指通常在約I至6小時內(nèi)開始起效且通常有效長達24小時或24小時以上(例如長達36小時)的胰島素或胰島素類似物的制劑。長效胰島素通常提供連續(xù)濃度的胰島素活性(長達24至36小時)且通常在約8至12小時、有時更長時間之后以最大強度(平坦作用性質(zhì))起作用。長效胰島素通常在早晨或就寢之前給藥。長效胰島素的實例可包括但不限于作為胰島素類似物的甘精胰島素、地特胰島素或德谷胰島素(insulindegludec)，以及作為配方用于緩慢吸收的常規(guī)人胰島素的特慢胰島素(ultralente insulin)。長效胰島素適于提供與飲食胰島素要求不同的基礎胰島素要求(例如控制高血糖癥)。長效胰島素通?？擅刻靸纱位蛞淮?、每周三次以上至每周一次(超長效胰島素)范圍內(nèi)給藥。胰島素的給藥途徑可包括但不限于侵入性遞送(例如通過腸胃外途徑，優(yōu)選通過皮下注射)或非侵入性遞送(例如通過口服、含服/舌下、肺部、鼻內(nèi)或經(jīng)皮(例如通過離子導入療法、超聲波電滲法或囊泡載體)途徑)，其中優(yōu)選可皮下注射的長效胰島素。在一個實施方式中，本發(fā)明的長效胰島素是指本領域中已知的任何基礎胰島素，優(yōu)選具有基礎釋放性質(zhì)的胰島素?；A釋放性質(zhì)是指胰島素或胰島素類似物自制劑釋放至患者全身循環(huán)的動力學、量及速率。在患者平均血漿胰島素含量對比時間的圖中，基礎釋放性質(zhì)通常具有最小峰(通常稱為“無峰性質(zhì)”或“平坦性質(zhì)”)，且長期緩慢連續(xù)地釋放胰島素。在另一個實施方式中，長效胰島素為人胰島素的?；苌铩ｕ；囊葝u素衍生物可為其中親脂性基團連接至B29位的賴氨酸殘基的胰島素衍生物。市售產(chǎn)品為1^^_0丨川,，其包含1^^290￡-十四酰基)去(B30)人胰島素(參見地特胰島素)。另一個實例為NEB29-(Na-( -羧基十五酰基)-L-y_谷氨?；?去(B30)人胰島素(參見德谷胰島素)。在另一個實施方式中，長效胰島素為包含例如Arg的帶正電荷的氨基酸連接至B鏈的C末端的胰島素。市售產(chǎn)品為I .anhis:;.其包含GlyA21、ArgB31、ArgB32人胰島素(參見甘精胰島素)。甘精胰島素(由Sanofi-Aventis以LANTUS 銷售)已批準及銷售用于每天一次皮下給藥。甘精胰島素提供持續(xù)24小時的相對恒定的降葡萄糖活性且可在一天中的任何時間給藥，只要其在每天的同一時間給藥。地特胰島素(由Novo Nordisk銷售)已批準及銷售用于每天兩次或每天一次、優(yōu)選隨晚餐或在就寢時皮下給藥。德谷胰島素(NN1250)為中性、可溶性超長效胰島素，作用持續(xù)時間在24小時以上。德谷胰島素具有極平坦、可預測且平滑的作用性質(zhì)。其用于每天皮下給藥一次或一次以下(例如一周三次)。另外，長效胰島素的其它實例可包括但不限于，
-用高分子量聚(乙二醇)衍生物進行聚乙二醇化(PEGylated)的賴脯胰島素(insulin lispro)，尤其如WO 2009/152128 (其公開內(nèi)容并入本文中)中所公開，例如式P-[(A)-(B)]的聚乙二醇化的賴脯胰島素化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A為賴脯胰島素的A鏈，B為賴脯胰島素的B鏈，且P為分子量在約17. 5kDa至約40kDa范圍內(nèi)的PEG，且其中A及B適當交聯(lián)且P通過氨基甲酸酯共價鍵連接至B的28位的賴氨酸的e氨基；-酰胺化甘精胰島素，尤其呈61/2141^3141^32-順2人胰島素(甘精胰島素酰胺，即甘精胰島素的B鏈的C末端經(jīng)酰胺化)形式，如W02008/006496或WO 2008/006496 (其公開內(nèi)容并入本文中)中所公開；-1^#^-石膽酰基-￥-6111)去(B30)人胰島素或Neb29-O-羧基十五?；?Y _氨基_ 丁酸基去(B30)人膜島素；或-酰胺化胰島素類似物，如WO2009/087082(其公開內(nèi)容并入本文中)中所公開，尤其選自權利要求14的那些，或如WO 2009/087081(其公開內(nèi)容并入本文中)中所公開， 尤其選自權利要求16的那些。長效胰島素類似物通常作為基礎抗糖尿病治療給予II型糖尿病、I型糖尿病或成年發(fā)作型潛伏性自身免疫性糖尿病(latent autoimmune diabetes withonset in adults ；LADA)患者，以控制不攝入食物時的血糖。如上文所提及，此類型的胰島素提供長達36小時的連續(xù)濃度的胰島素活性。長效胰島素在約8至12小時后發(fā)揮最大強度。由于其優(yōu)勢，所以認為用這些胰島素類似物治療可產(chǎn)生有益作用，例如較少低血糖癥、較少體重增加或更佳的代謝控制，從而可能產(chǎn)生較少晚期糖尿病并發(fā)癥，例如關于眼睛、腎臟或足的問題及心肌梗塞、中風或死亡。DPP-4抑制劑為一大類抗糖尿病藥，然而也通過胰島素增加機理起效，并受限于對觸發(fā)內(nèi)源性胰島素分泌仍起作用的P細胞。在食物攝入期間DPP-4抑制劑通過GLP-I增加及后續(xù)機理降低升糖素濃度且降低餐后葡萄糖峰值。由此，該兩種原理的組合為控制有效的空腹及餐后葡萄糖濃度的有利方法。此外，通過互補作用方式，可達成葡萄糖耐受性改善、代謝(血糖)狀態(tài)改善和/或持續(xù)功效，和/或維持較長時間。利格列汀(Linagliptin)為經(jīng)證明可每天、每隔一天或甚至更長時間給藥一次的優(yōu)良藥代動力學性質(zhì)(例如半衰期長達72小時，化學計量可逆結合至DPP-4蛋白)的唯一 DPP-4抑制劑。另夕卜，各種DPP-4底物(例如SDF-I、BNP)已顯示在抑制DPP-4后具有增加的半衰期及作用，且因此對心血管結果可能具有額外益處。因此，認為根據(jù)本發(fā)明利格列汀與胰島素的組合會進一步減少晚期大血管并發(fā)癥。在糖尿病治療的監(jiān)測當中，血紅蛋白B鏈的非酶催化糖基化產(chǎn)物HbAlc的值異常重要。由于其形成基本上依賴于血糖濃度和紅細胞的半衰期，因此在“血糖記憶”的意義上HbAlc反映了前面4-12周的平均血糖濃度。通過長時間的更為強化的糖尿病治療而很好地控制HbAlc水平的糖尿病患者(即樣品總血紅蛋白小于6. 5%)，更好地防止了糖尿病性微血管病的發(fā)生?，F(xiàn)有的糖尿病治療可以使糖尿病患者的HbAlc水平平均改善I. 0 - I. 5%。這樣的HbAlc水平降低并不足以使所有糖尿病患者的HbAlc水平達到所需的目標范圍，即小于7. 0%、優(yōu)選小于6. 5%、且更優(yōu)選小于6%。在本發(fā)明的含義中，血糖控制不充分或不足具體是指患者顯示HbAlc值高于
6.5%、特別是高于7. 0%，更優(yōu)選高于7. 5%、特別是高于8%的情況。血糖控制不充分或不足的患者的實施方式包括但不限于具有7. 5至10%之間(或者在另一個實施方式中為7. 5至11%之間)的HbAlc值的患者。不充分控制的患者的一個具體的子實施方式是指血糖控制差的患者，包括但不限于具有大于或等于9%的HbAlc值的患者。在血糖控制中，除了 HbAlc水平的改善，向II型糖尿病患者推薦的其它治療目標是使空腹血漿葡萄糖(FPG)和餐后血漿葡萄糖(PPG)水平改善至正常水平或盡可能地正常。推薦的所需目標范圍是餐前(空腹)血漿葡萄糖為70-130mg/dL(或90-130mg/dL)或小于110mg/dL，餐后2小時血漿葡萄糖小于180mg/dL或小于140mg/dL。 在一個實施方式中，本發(fā)明含義中的糖尿病患者可包括預先未經(jīng)抗糖尿病藥物治療的患者(未使用藥物的患者)。因此，在一個實施方式中，本文所述的療法可用于未使用藥物的患者。在另一個實施方式中，本發(fā)明含義中的糖尿病患者可包括進展的或晚期的II型糖尿病患者(包括常規(guī)抗糖尿病藥物療法治療失效的患者)，例如經(jīng)一種、兩種或多種如本文所定義的常規(guī)口服和/或非口服抗糖尿病藥物治療而血糖控制仍然不足的患者，例如盡管經(jīng)二甲雙胍、噻唑烷二酮(尤其是吡格列酮)、磺酰脲、列奈、GLP-I或GLP-I類似物、胰 島素或胰島素類似物或a-葡萄糖苷酶抑制劑(單一)療法而血糖控制仍然不足的患者，或盡管經(jīng)二甲雙胍/磺酰脲、二甲雙胍/噻唑烷二酮(尤其是吡格列酮)、磺酰脲/ a -葡萄糖苷酶抑制劑、吡格列酮/磺酰脲、二甲雙胍/胰島素、吡格列酮/胰島素或磺酰脲/胰島素的二重組合療法治療而血糖控制仍然不足的患者。因此，在一個實施方式中，本文所述的療法可用于經(jīng)治療的患者，例如經(jīng)本文提及的常規(guī)口服和/或非口服抗糖尿病藥的單一或二重或三重組合藥物治療的患者。在本發(fā)明含義內(nèi)，糖尿病患者的另一個實施方式是指不適合二甲雙胍治療的患者，其包括-二甲雙胍治療禁忌的患者，例如患有一種或多種標簽標示的對二甲雙胍有治療禁忌癥的患者，例如，患有至少一種選自以下禁忌癥的患者腎病、腎功能受損或腎功能不全(例如，如當?shù)嘏鷾实亩纂p胍的產(chǎn)品信息所示)，脫水，不穩(wěn)定性或急性充血性心力衰竭，急性或慢性代謝性酸中毒，以及遺傳性半乳糖不耐癥；以及-遭受一種或多種因二甲雙胍引起的不可耐受的副作用的患者，尤其為與二甲雙胍有關的腸胃副作用，例如，遭受至少一種選自以下腸胃副作用的患者惡心，嘔吐，腹瀉，腸積氣，以及嚴重的腹部不適?？山邮鼙景l(fā)明治療的糖尿病患者的另一個實施方式可包括但不限于正常二甲雙胍治療不適當?shù)哪切┨悄虿』颊?，例如由于對二甲雙胍的耐受性降低、不耐受或禁忌癥或由于腎功能(輕度)受損/降低(包括年長患者，例如>60至65年齡)而需要降低二甲雙胍治療劑量的那些糖尿病患者。在本發(fā)明含義內(nèi)，糖尿病患者的另一個實施方式是指患有腎病、腎功能障礙或腎功能不全或受損(包括輕度、中度及重度腎受損)，例如建議為升高的血清肌酸酐濃度(例如，血清肌酸酐濃度超出其年齡正常上限，例如，男性彡130-150 iimol/1，或彡I. 5mg/dl (彡136umol/l)及女性彡I. 4mg/dl ( ^ 124umol/l))或肌酸酐清除率異常(例如，腎小球濾過率(GFR) ^ 30-60ml/min)的患者。在此情形中，對于更詳細實例，輕度腎受損可例如由50至80ml/min的肌酐清除率(大致對應于男性中< I. 7mg/dL及女性中< I. 5mg/dL的血清肌酸含量)表示；中度腎受損可例如由30至50ml/min的肌酐清除率(大致對應于男性中>1. 7至彡3. Omg/dL及女性中>1. 5至彡2. 5mg/dL的血清肌酐含量)表示；且重度腎受損可例如由<30ml/min的肌酐清除率(大致對應于男性中>3. Omg/dL及女性中>2. 5mg/dL的血清肌酐含量)表示 ?；加心┢谀I病的患者需要透析(例如血液透析或腹膜透析)。對于其它更詳細實例，患有腎病、腎功能不全或腎受損的患者包括患有慢性腎功能不全或損傷的患者，其可根據(jù)腎小球過濾率(GFR，ml/min/l. 73m2)分成5個疾病期1期特征為正常GFR ^ 90加持續(xù)白蛋白尿或已知結構或遺傳性腎??；2期特征為GFR輕度降低(GFR 60至89)，描述輕度腎受損；3期特征為GFR中度降低(GFR 30至59)，描述中度腎受損；4期特征為GFR嚴重降低(GFR 15至29)，描述重度腎受損；以及最終5期特征為需要透析或GFR〈15，描述確定腎衰竭(末期腎病，ESRD)。本發(fā)明含義內(nèi)的糖尿病患者的另一個實施方式是指具有腎并發(fā)癥或有出現(xiàn)腎并發(fā)癥風險的II型糖尿病患者，腎并發(fā)癥例如糖尿病腎病(包括慢性及進行性腎功能不全、白蛋白尿、蛋白尿、體內(nèi)液體潴留(水腫)和/或高血壓)。在另一個實施方式中，本發(fā)明的患者可包括具體或不具有肥胖或超重的I型糖尿病、LADA或尤其II型糖尿病患者。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一些如本文所定義的DPP-4抑制劑以及如本文所定義的這些DPP-4抑制劑及長效胰島素(例如甘精胰島素、地特胰島素或德谷胰島素)的本發(fā)明的藥物組合、組合物或組合用途具有使其適用于本發(fā)明的目的和/或滿足一種或多種上述需要的性質(zhì)。因此，本發(fā)明涉及一種組合，其包含各如自本文所定義的具體DPP-4抑制劑(尤其BI 1356)及長效胰島素(例如甘精胰島素、地特胰島素或德谷胰島素)，尤其用于在本文所述的治療中同時、單獨或依次使用。本發(fā)明還涉及各自如本文所定義的具體DPP-4抑制劑(尤其BI 1356)與長效胰島素(例如甘精胰島素、地特胰島素或德谷胰島素)的組合，其用于本文所述的治療。本發(fā)明還涉及治療和/或預防代謝疾病、尤其II型糖尿病和/或其相關病癥(例如糖尿病并發(fā)癥)的方法，該方法包括向需要其的患者(尤其人患者)，例如如本文所述的患者組合(例如同時、單獨或依次)給藥有效量的如本文所定義的長效胰島素(例如甘精胰島素、地特胰島素或德谷胰島素)及有效量的如本文所定義的DPP-4抑制劑。本發(fā)明還涉及以下方法中的至少一者在需要其的患者(例如如本文所述的患者)中，-預防以下代謝障礙或疾病、減緩該代謝障礙或疾病的進展、延遲或治療該代謝障礙或疾病，如I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(IFG)、高血糖癥、餐后聞血糖癥、吸收后血糖癥、超重、肥胖、血脂異常、聞脂血癥、聞膽固醇血癥、聞甘油三酯血癥、高血壓、動脈粥樣硬化、內(nèi)皮功能紊亂、骨質(zhì)疏松癥、慢性全身性炎癥、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、腎病、多囊性卵巢綜合征、和/或代謝綜合征；-改善和/或維持血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖、吸收后血糖和/或糖基化血紅蛋白HbAlc ；-預防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)糖尿病前期、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(IFG)、胰島素抵抗和/或代謝綜合征進展為II型糖尿??；-預防以下糖尿病并發(fā)癥、降低其風險、減緩其進展、延遲或治療該糖尿病并發(fā)癥，如微血管及大血管疾病，如腎病、微量或大量蛋白尿(micro-or macroalbuminuria)、蛋白尿、視網(wǎng)膜病變、白內(nèi)障、神經(jīng)病變、學習或記憶受損、神經(jīng)退化性或認知疾病、心血管或腦 血管疾病、組織缺血、糖尿病足或潰瘍、動脈粥樣硬化、高血壓、內(nèi)皮功能異常、心肌梗塞、急性冠心病、不穩(wěn)定性心絞痛、穩(wěn)定性心絞痛、外周動脈閉塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失調(diào)、血管再狹窄和/或中風；-降低體重和/或身體脂肪和/或肝臟脂肪和/或肌細胞內(nèi)(intra-myocelular)脂肪或預防體重和/或身體脂肪和/或肝臟脂肪和/或肌細胞內(nèi)脂肪增加或促進體重和/或身體脂肪和/或肝臟脂肪和/或肌細胞內(nèi)脂肪降低；-預防、減緩、延遲或治療胰腺P細胞的退化和/或胰腺P細胞功能的減退和/或改善、保持和/或恢復胰腺3細胞的功能和/或刺激和/或恢復胰腺胰島素分泌的功倉泛;-預防、減緩、延遲或治療非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，其包括肝脂肪變性(hepatic steatosis)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)和/或肝纖維化(例如預防、減緩進展、延遲、減弱、治療或逆轉(zhuǎn)肝脂肪變性、肝炎和/或肝臟脂肪異常蓄積)；-預防、延遲或治療對常用抗糖尿病單一或組合治療無效的II型糖尿病、減緩其進展；-達到降低為了充分治療效果所需的常用抗糖尿病藥物的劑量；-降低與常用抗糖尿病藥物有關的不良反應(例如低血糖或體重增加)的風險；和/或-保持和/或改善胰島素敏感性和/或用于治療或預防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗；該方法包括組合(例如同時、單獨或依次)給藥如本文所定義的DPP-4抑制劑及如本文所定義的長效胰島素。本發(fā)明還涉及如本文所定義的具體DPP-4抑制劑(尤其BI 1356)，其用于在本文所述的治療中皮下或經(jīng)皮使用。本發(fā)明還涉及治療和/或預防代謝疾病、尤其II型糖尿病和/或其相關病癥(例如糖尿病并發(fā)癥)的方法，該方法包括向需要其的患者(尤其人患者)(例如本文所述的患者)給藥有效量的如本文所定義的DPP-4抑制劑，任選地與一種或多種如本文所述的其它治療劑組合，其中通過腸胃外，例如皮下或經(jīng)皮途徑給藥DPP-4抑制劑及任選地一種或多種其它治療劑。本發(fā)明還涉及如本文所定義的DPP-4抑制劑的用途，其用于制備藥物組合物，供經(jīng)皮下給藥，用于治療和/或預防代謝疾病、病癥或病癥，例如本文所述的代謝疾病、病癥或病癥，尤其II型糖尿病和/或其相關病癥(例如糖尿病并發(fā)癥)。本發(fā)明還涉及以下至少一種方法在需要其的患者(例如如本文所述的患者)中，-預防以下代謝障礙或疾病、減緩該代謝障礙或疾病的進展、延遲或治療該代謝障礙或疾病，如I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(IFG)、高血糖癥、餐后聞血糖癥、吸收后血糖癥、超重、肥胖、血脂異常、聞脂血癥、聞膽固醇血癥、聞甘油三酯血癥、高血壓、動脈粥樣硬化、內(nèi)皮功能紊亂、骨質(zhì)疏松癥、慢性全身性炎癥、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、腎病、多囊性卵巢綜合征、和/或代謝綜合征；-改善和/或維持血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖、吸收后血糖和/或糖 基化血紅蛋白HbAlc ；-預防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)糖尿病前期、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(IFG)、胰島素抵抗和/或代謝綜合征進展為II型糖尿病；-預防以下糖尿病并發(fā)癥、降低其風險、減緩其進展、延遲或治療該糖尿病并發(fā)癥，如微血管及大血管疾病，如腎病、微量或大量蛋白尿、蛋白尿、視網(wǎng)膜病變、白內(nèi)障、神經(jīng)病變、學習或記憶受損、神經(jīng)退化性或認知疾病、心血管或腦血管疾病、組織缺血、糖尿病足或潰瘍、動脈粥樣硬化、高血壓、內(nèi)皮功能異常、心肌梗塞、急性冠心病、不穩(wěn)定性心絞痛、穩(wěn)定性心絞痛、外周動脈閉塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失調(diào)、血管再狹窄和/或中風；-降低體重和/或身體脂肪和/或肝臟脂肪和/或肌細胞內(nèi)脂肪或預防體重和/或身體脂肪和/或肝臟脂肪和/或肌細胞內(nèi)脂肪增加或促進體重和/或身體脂肪和/或肝臟脂肪和/或肌細胞內(nèi)脂肪降低；-預防、減緩、延遲或治療胰腺P細胞的退化和/或胰腺P細胞功能的減退和/或改善、保持和/或恢復胰腺3細胞的功能和/或刺激和/或恢復胰腺胰島素分泌的功倉泛;-預防、減緩、延遲或治療非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，其包括肝脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或肝纖維化(例如預防、減緩進展、延遲、減弱、治療或逆轉(zhuǎn)肝脂肪變性、肝炎和/或肝臟脂肪異常蓄積)；-預防、延遲或治療對常用抗糖尿病單一或組合治療無效的II型糖尿病、減緩其進展；-達到降低為了充分治療效果所需的常用抗糖尿病藥物的劑量；-降低與常用抗糖尿病藥物有關的不良反應(例如低血糖或體重增加)的風險；和/或-保持和/或改善胰島素敏感性和/或用于治療或預防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗；該方法包括腸胃外、優(yōu)選皮下或經(jīng)皮給藥如本文所定義的DPP-4抑制劑，任選地與一種或多種如本文所定義的其它治療劑組合。此外，本發(fā)明涉及本發(fā)明的組合，其包含如本文所定義的DPP-4抑制劑及如本文所定義的長效胰島素，其用于向需要其的患者腸胃外、尤其皮下或經(jīng)皮給藥這些活性組分中的一種或兩種。此外，本發(fā)明涉及本發(fā)明的藥物組合物,其包含如本文所定義的DPP-4抑制劑，如本文所定義的長效胰島素，以及任選地一種或多種藥學上可接受的載體和/或稀釋劑，該組合物用于例如通過注射皮下給藥需要其的患者。另外，本發(fā)明涉及本發(fā)明的組合，其包含用于治療和/或預防(包括減緩進展或延遲發(fā)作)如本文所定義的代謝疾病、尤其糖尿病(尤其II型糖尿病或其相關病癥，包括 糖尿病并發(fā)癥)的如本文所定義的DPP-4抑制劑及如本文所定義的長效胰島素，任選地與一種或多種如本文所述的其它治療劑組合。另外，本發(fā)明涉及包含如本文所定義的DPP-4抑制劑及如本文所定義的長效胰島素的本發(fā)明組合的用途，其用于制備用于如上文或下文中所述的治療方法中的藥物。另外，本發(fā)明涉及包含如本文所定義的DPP-4抑制劑及如本文所定義的長效胰島素的本發(fā)明的組合，其用于如上文或下文中所述的治療方法中。另外，本發(fā)明涉及治療和/或預防(包括減緩進展或延遲發(fā)作)代謝疾病、尤其糖尿病(尤其II型糖尿病)或其相關病癥(包括糖尿病并發(fā)癥)的方法，該方法包括向需要其的患者(例如如本文所述的患者)給藥包含如本文所定義的DPP-4抑制劑及如本文所定義的長效胰島素的本發(fā)明的組合。另外，本發(fā)明涉及如本文所定義的DPP-4抑制劑，其用于如上文或下文中所述的方法中，該方法包括向患者給藥DPP-4抑制劑，任選地與一種或多種其它活性物質(zhì)(例如其可選自本文所提及者，例如二甲雙胍或吡格列酮)組合，與如本文所定義的長效胰島素的組合(例如單獨、同時或依次)。另外，本發(fā)明涉及如本文所定義的長效胰島素，其用于如上文或下文中所述的方法中，該方法包括向患者給藥長效胰島素，任選地與一種或多種其它活性物質(zhì)(例如其可選自本文所提及者，例如二甲雙胍或吡格列酮)組合，與如本文所定義的DPP-4抑制劑的組合(例如單獨、同時或依次)。另外，本發(fā)明涉及如本文所定義的DPP-4抑制劑在制備用于與如本文所定義的長效胰島素組合以治療和/或預防(包括減緩進展或延遲發(fā)作)代謝疾病、尤其糖尿病(尤其II型糖尿病)及其相關病癥(包括糖尿病并發(fā)癥)的藥物中的用途。另外，本發(fā)明涉及如本文所定義的長效胰島素在制備用于與如本文所定義的DPP-4抑制劑組合以治療或/或預防(包括減緩進展或延遲發(fā)作)代謝疾病、尤其糖尿病(尤其II型糖尿病)或其相關病癥(包括糖尿病并發(fā)癥)的藥物中的用途。另外，本發(fā)明涉及如本文所定義的DPP-4抑制劑，任選地與一種或多種其它活性物質(zhì)(例如二甲雙胍或吡格列酮)組合在制備用于與如本文所定義的長效胰島素組合以治療或/或預防(包括減緩進展或延遲發(fā)作)代謝疾病、尤其糖尿病(尤其II型糖尿病)或其相關病癥(包括糖尿病并發(fā)癥)的藥物中的用途。另外，本發(fā)明涉及如本文所定義的DPP-4抑制劑，其用于在需要其的患者(例如如本文所述的患者)中進行本發(fā)明的組合治療。另外，本發(fā)明涉及如本文所定義的長效胰島素，其用于在需要其的患者(例如如本文所述的患者)中進行本發(fā)明的組合治療。另外，本發(fā)明涉及如本文所定義的DPP-4抑制劑，其任選地與一種或多種其它活性物質(zhì)(例如二甲雙胍或吡格列酮)組合，用于在需要其的患者中進行本發(fā)明的組合治療。另外，本發(fā)明涉及如本文所定義的DPP-4抑制劑，其用于如上文或下文中所述的方法中，該方法包括向患者給藥DPP-4抑制劑，任選地與一種或多種其它活性物質(zhì)(例如其可選自本文所提及者，例如二甲雙胍或吡格列酮)組合。此外，本發(fā)明涉及如本文所定義的DPP-4抑制劑，其用于預防、延遲或治療與如本文所定義的長效胰島素治療相關的體重增加、降低其風險、減緩其進展的方法中，該方法優(yōu)選包含向患者(例如具有或不具有肥胖或超重的I型糖尿病、LADA或尤其II型糖尿病患者)給藥DPP-4抑制劑及長效胰島素。此外，本發(fā)明涉及如本文所定義的DPP-4抑制劑，其用于預防、延遲或治療可以與用如本文所定義的長效胰島素治療相關的體重和/或身體脂肪和/或肝臟脂肪和/或肌細 胞內(nèi)脂肪增加、降低其風險、減緩其進展的方法中，該方法優(yōu)選包含向患者(例如有或無肥胖或超重的I型糖尿病、LADA或尤其II型糖尿病患者)給藥DPP-4抑制劑及長效胰島素。此外，本發(fā)明涉及如本文所定義的DPP-4抑制劑，其用于改善可以與用如本文所定義的長效胰島素治療相關的身體脂肪組成和/或肥胖參數(shù)的方法中，該方法優(yōu)選包含向患者(例如有或無肥胖或超重的I型糖尿病、LADA或尤其II型糖尿病患者)給藥DPP-4抑制劑及長效胰島素。此外，本發(fā)明涉及各如本文所定義的DPP-4抑制劑及長效胰島素，其用于改善糖尿病表型、改善血糖和/或代謝控制、改善(血液)葡萄糖性質(zhì)(例如改善空腹和/或餐后血糖含量的控制)和/或改善升糖素抑制(例如長期和/或在慢性治療期間)的方法中，該方法優(yōu)選包含向患者(例如有或無肥胖或超重的I型糖尿病、LADA或尤其II型糖尿病患者)給藥DPP-4抑制劑及長效胰島素。此外，本發(fā)明涉及如本文所定義的DPP-4抑制劑，其用于節(jié)約或降低有效和/或安全治療性處理所需的如本文所定義的長效胰島素的量的方法中，該方法包括向患者(例如有或無肥胖或超重的I型糖尿病、LADA或尤其II型糖尿病患者)給藥DPP-4抑制劑及長
效胰島素。此外，本發(fā)明涉及如本文所定義的DPP-4抑制劑，其用于如本文所述的治療或預防方法中，該用途包含將DPP-4抑制劑添加至單獨或與一種或多種其它抗糖尿病藥物(例如選自二甲雙胍、吡格列酮及磺酰脲)組合的如本文所定義的長效胰島素中，例如以改善用胰島素單獨或與一種或多種其它抗糖尿病藥物(例如選自二甲雙胍、吡格列酮及磺酰脲)組合控制可能不當?shù)幕颊?例如有或無肥胖或超重的I型糖尿病、LADA或尤其II型糖尿病患者)的血糖控制。此外，本發(fā)明涉及各如本文所定義的DPP-4抑制劑及長效胰島素，其用于如本文所述的治療或預防方法中，該用途包含將DPP-4抑制劑及長效胰島素添加至一種或多種其它抗糖尿病藥物(例如選自二甲雙胍、吡格列酮及磺酰脲)中，例如以改善用一種或多種其它抗糖尿病藥物(例如選自二甲雙胍、吡格列酮及磺酰脲)控制可能不當?shù)幕颊?例如有或無肥胖或超重的I型糖尿病、LADA或尤其II型糖尿病患者)的血糖控制。此外，本發(fā)明涉及如本文所定義的長效胰島素，其用于如本文所述的治療或預防方法中，該用途包含將長效胰島素添加至單獨或與一種或多種其它抗糖尿病藥物(例如選自二甲雙胍、吡格列酮及磺酰脲)組合的如本文所定義的DPP-4抑制劑中，例如以改善用DPP-4抑制劑單獨或與一種或多種其它抗糖尿病藥物(例如選自二甲雙胍、吡格列酮及磺酰脲)組合控制可能不當?shù)幕颊?例如有或無肥胖或超重的I型糖尿病、LADA或尤其II型糖尿病患者)的血糖控制。此外，本發(fā)明涉及組合或組合物，其包含用于如本文所述的治療和/或預防的各如本文所定義的DPP-4抑制劑及長效胰島素，任選地與一種或多種其它治療劑組合。此外，本發(fā)明涉及如本文所定義的DPP-4抑制劑在具有或不具有二甲雙胍和/或吡格列酮時與如本文所定義的長效胰島素的組合，其用于如本文所述的治療性或預防性用途。此外，本發(fā)明涉及如本文所定義的DPP-4抑制劑與如本文所定義的長效胰島素在具有或不具有二甲雙胍時的組合，其用于如本文所述的治療或預防方法中。 根據(jù)上下文的說明(包括實施例及權利要求)，本發(fā)明的其它方面對本領域技術人員將變得顯而易見。本發(fā)明的方面，尤其藥物化合物、組合物、組合、方法及用途是指如上下文所定義的DPP-4抑制劑和/或長效胰島素。在本發(fā)明含義內(nèi)的DPP-4抑制劑包括但不限于任一上下文所述的那些DPP-4抑制劑，尤其具有口服和/或皮下活性的DPP-4抑制劑。本發(fā)明的一個實施方式涉及DPP-4抑制劑，其用于治療和/或預防II型糖尿病患者的代謝疾病(尤其為II型糖尿病)，其中所述患者還患有腎病、腎功能障礙或腎受損，特別地其特征在于所述DPP-4抑制劑給予該患者的劑量與給予正常腎功能的患者的劑量相同，因此例如所述DPP-4抑制劑并不需要為腎功能受損者下調(diào)劑量。例如，根據(jù)本發(fā)明的DPP-4抑制劑(尤其適合腎功能受損患者)可為以下口服DPP-4抑制劑其及其活性代謝產(chǎn)物優(yōu)選具有相對寬(如約>100倍)的治療窗口和/或尤其為主要通過肝代謝或膽分泌(優(yōu)選不向腎臟增加額外負擔)而消除。在更詳細的實例中，根據(jù)本發(fā)明的DPP-4抑制劑(尤其為適合腎功能受損患者)可為以下的口服DPP-4抑制劑其具有相對寬(如約>100倍)的治療窗口(優(yōu)選安全性質(zhì)可與安慰劑相比)和/或符合一種或多種下列藥代動力學特性(優(yōu)選在其治療口服劑量)-所述DPP-4抑制劑基本上或主要經(jīng)肝排泄(例如，>80%或甚至>90%所給予的口服劑量)，和/或其中腎排泄基本上不代表消除途徑或僅代表次要消除途徑(例如，〈10%、優(yōu)選〈7%所給予的口服劑量，例如根據(jù)放射性標記碳(14C)物質(zhì)口服劑量的消除測量)；-所述DPP-4抑制劑主要以母體藥物無變化地排泄(例如，在口服服用放射性標記碳(14C)物質(zhì)后，尿及糞便中所排泄放射性平均為>70%或>80%或優(yōu)選90%)，和/或其非實質(zhì)地或僅有一小部分(例如，<30%或〈20%或優(yōu)選10%)經(jīng)新陳代謝消除；-所述DPP-4抑制劑的(主要)代謝產(chǎn)物在藥理上無活性。例如，主要代謝產(chǎn)物不結合至目標酶DPP-4，且任選地與母體化合物相比，其快速消除(例如，代謝產(chǎn)物的終末半衰期< 20小時或優(yōu)選<約16小時，例如15. 9小時)。在一個實施方式中，具有3-氨基-哌啶-I-基取代基的DPP-4抑制劑在血漿中的(主要)代謝產(chǎn)物(其可為無藥理學活性的)為以下衍生物其中3-氨基-哌啶-I-基部分的氨基被羥基置換，形成3-羥基-哌啶-I-基部分(例如，3- (S)-羥基-哌啶-I-基部分，其通過手性中心的構型翻轉(zhuǎn)形成)。本發(fā)明的DPP-4抑制劑的其它特性可為以下的一種或多種快速達到穩(wěn)態(tài)(例如，在用治療口服劑量治療的第二天與第五天間達到穩(wěn)態(tài)血漿濃度(>90%的穩(wěn)態(tài)血漿濃度))、很少蓄積(例如，在治療口服劑量下平均蓄積比RA，AU。< I. 4)，和/或保持DPP-4抑制的長效作用(優(yōu)選在每天使用一次時)，(例如，在治療口服劑量水平具有幾乎完全(>90%)DPP-4抑制、在每天一次攝取治療口服藥物劑量后經(jīng)24小時時間間隔有>80%抑制)、在治療劑量水平餐后2小時血糖波動顯著降低達> 80%(在治療的第一天時即已達到此降低)，且在第一天尿中所排泄無變化母體化合物的蓄積量低于所給予劑量的1%且在穩(wěn)態(tài)下增加至不超過約3-6%。因此，例如，本發(fā)明的DPP-4抑制劑的特征在于所述DPP-4抑制劑具有主要非腎臟排出途徑，即所述DPP-4抑制劑非實質(zhì)或僅有一小部分(例如，〈10%、優(yōu)選〈7%，例 如約5%的所給予的口服劑量，優(yōu)選口服治療劑量)經(jīng)腎排泄(例如根據(jù)放射性標記碳(14C)物質(zhì)口服劑量的消除測量)。此外，本發(fā)明的DPP-4抑制劑的特征在于所述DPP-4抑制劑基本上或主要經(jīng)肝或糞便排泄(例如根據(jù)放射性標記碳(14C)物質(zhì)口服劑量的消除測量)。此外，本發(fā)明的DPP-4抑制劑的特征在于所述DPP-4抑制劑主要以母體藥物無變化地排泄(例如，在口服給予放射性標記碳(14C)物質(zhì)后，尿及糞便中所排泄的放射性平均為>70%或>80%或優(yōu)選90%)，所述DPP-4抑制劑非實質(zhì)或僅有一小部分經(jīng)新陳代謝消除，和/或所述DPP-4抑制劑的主要代謝產(chǎn)物在藥理上無活性或具有相對較寬治療窗。另外，本發(fā)明的DPP-4抑制劑的特征在于所述DPP-4抑制劑不顯著損傷伴有慢性腎功能不全(例如輕度、中度或重度腎受損或末期腎病)的II型糖尿病患者的腎小球和/或腎小管功能，和/或患有輕度或中度腎受損的II型糖尿病患者的血漿中的所述DPP-4抑制劑最低含量與腎功能正常的患者中的含量相當，和/或所述DPP-4抑制劑不需要為伴有慢性腎功能受損(例如輕度、中度或重度腎受損或末期腎病，優(yōu)選與腎受損階段無關)的II型糖尿病患者調(diào)整劑量。另外，本發(fā)明的DPP-4抑制劑的特征在于所述DPP-4抑制劑在以下劑量時提供最低有效劑量在藥物濃度波谷(最后給藥24小時后)時，在>80%的患者中產(chǎn)生>50%的DPP-4活性抑制的劑量，和/或所述DPP-4抑制劑在以下劑量時提供完全有效劑量在藥物濃度波谷(最后給藥24小時后)時，在>80%的患者中產(chǎn)生>80%的DPP-4活性抑制的劑量。此外，本發(fā)明DPP-4抑制劑的特征可在于適用于確診患有腎受損和/或有出現(xiàn)腎并發(fā)癥風險的II型糖尿病患者，例如患有糖尿病腎病(包括慢性及進行性腎功能不全、白蛋白尿、蛋白尿、體內(nèi)液體潴留(水腫)和/或高血壓)或有糖尿病性腎病風險的患者。在第一個實施方式(實施方式A)中，在本發(fā)明上下文中DPP-4抑制劑為以下DPP-4抑制劑中的任一種式(I)
權利要求
1.組合，其包含 長效胰島素及DPP-4抑制劑，所述DPP-4抑制劑優(yōu)選為利格列汀， 其用于在治療上單獨、依次或同時使用活性組分。
2.如權利要求I的組合，其中所述長效胰島素為基礎胰島素，其優(yōu)選選自地特胰島素、甘精胰島素及德谷胰島素。
3.如權利要求I或2的組合，其中所述長效胰島素及所述DPP-4抑制劑各自以單獨劑型存在。
4.如權利要求I或3的組合，其中所述長效胰島素及所述DPP-4抑制劑以相同劑型存在。
5.如權利要求1-4中任一項的組合，其中所述DPP-4抑制劑用于口服給藥。
6.如權利要求1-4中任一項的組合，其中所述DPP-4抑制劑用于皮下或經(jīng)皮給藥。
7.如權利要求1-6中任一項的組合，其中所述長效胰島素用于皮下或經(jīng)皮給藥。
8.如權利要求1-7中任一項的組合，其中兩種活性組分均用于皮下給藥。
9.如權利要求1-8中任一項的組合，其中所述長效胰島素及所述DPP-4抑制劑包含在藥物組合物中，以用于皮下注射給藥。
10.如權利要求1-9中任一項的組合，其還包含一種或多種其它治療劑，例如二甲雙胍或吡格列酮。
11.如權利要求1-10中任一項的組合，其用于一種或多種以下方法中 -預防代謝障礙或疾病、減緩該代謝障礙或疾病的進展、延遲或治療該代謝障礙或疾病，如I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(IFG)、高血糖癥、餐后聞血糖癥、吸收后血糖癥、超重、肥胖、血脂異常、聞脂血癥、聞膽固醇血癥、聞甘油二酷血癥、高血壓、動脈粥樣硬化、內(nèi)皮功能紊亂、骨質(zhì)疏松癥、慢性全身性炎癥、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、腎病、多囊性卵巢綜合征、和/或代謝綜合征； -改善和/或維持血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖、吸收后血糖和/或糖基化血紅蛋白HbAlc ； -預防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)糖尿病前期、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(IFG)、胰島素抵抗和/或代謝綜合征進展為II型糖尿??； -預防糖尿病并發(fā)癥、降低其風險、減緩其進展、延遲或治療該糖尿病并發(fā)癥，如微血管及大血管疾病，如腎病、微量或大量蛋白尿、蛋白尿、視網(wǎng)膜病變、白內(nèi)障、神經(jīng)病變、學習或記憶受損、神經(jīng)退化性或認知疾病、心血管或腦血管疾病、組織缺血、糖尿病足或潰瘍、動脈粥樣硬化、高血壓、內(nèi)皮功能異常、心肌梗塞、急性冠心病、不穩(wěn)定性心絞痛、穩(wěn)定性心絞痛、外周動脈閉塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失調(diào)、血管再狹窄和/或中風； -降低體重和/或身體脂肪和/或肝臟脂肪和/或肌細胞內(nèi)脂肪或預防體重和/或身體脂肪和/或肝臟脂肪和/或肌細胞內(nèi)脂肪增加或促進體重和/或身體脂肪和/或肝臟脂肪和/或肌細胞內(nèi)脂肪降低； -預防、減緩、延遲或治療胰腺P細胞的退化和/或胰腺P細胞功能的減退和/或改善、保持和/或恢復胰腺P細胞的功能和/或刺激和/或恢復胰腺胰島素分泌的功能； -預防、減緩、延遲或治療非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，其包括肝脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或肝纖維化，例如預防、減緩進展、延遲、減弱、治療或逆轉(zhuǎn)肝脂肪變性、(肝)炎和/或肝臟脂肪異常蓄積； -預防、延遲或治療對常用抗糖尿病單一或組合治療無效的II型糖尿病、減緩其進展； -達到降低為了充分治療效果所需的常用抗糖尿病藥物的劑量； -降低與常用抗糖尿病藥物有關的不良反應的風險，例如低血糖或體重增加；和/或 -保持和/或改善胰島素敏感性和/或用于治療或預防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗。
12.如權利要求1-11中任一項的組合，其用于為需要其的患者，優(yōu)選II型糖尿病患者，改善和/或維持控制空腹及餐后葡萄糖濃度的方法中。
13.如權利要求1-12中任一項的組合，其用于預防、減輕、減弱或治療糖尿病并發(fā)癥、降低其風險、減緩其進展、延遲其發(fā)作的方法中，例如微血管或大血管糖尿病并發(fā)癥或血管病變。
14.如權利要求1-13中任一項的組合，其用于治療患有腎受損或腎并發(fā)癥，例如糖尿病腎病，或有此風險的患者，優(yōu)選II型糖尿病患者。
15.如權利要求1-14中任一項的組合，其用于治療或預防被診斷為I型糖尿病、LADA或II型糖尿病的患者。
16.如權利要求1-15中任一項的組合，其用于達到降低為了充分治療效果所需的胰島素的劑量的方法。
17.如權利要求1-16中任一項的組合，其用于降低與胰島素治療有關的低血糖和/或體重增加的方法。
18.DPP-4抑制劑，其優(yōu)選為利格列汀，用于治療II型糖尿病的方法中，所述方法包括給藥(例如單獨、依次或同時給藥)所述DPP-4抑制劑、選自地特胰島素、甘精胰島素及德谷胰島素的長效胰島素，以及任選地一種或多種其它治療劑，例如二甲雙胍或吡格列酮。
19.長效基礎胰島素，其優(yōu)選選自地特胰島素、甘精胰島素及德谷胰島素，用于治療II型糖尿病的方法中，所述方法包括給藥(例如單獨、依次或同時給藥)所述長效基礎胰島素、DPP-4抑制劑利格列汀，以及任選地一種或多種其它治療劑，例如二甲雙胍或吡格列酮。
20.DPP-4抑制劑，其優(yōu)選為利格列汀，其用于在II型糖尿病的治療中皮下或經(jīng)皮給藥，例如每天一次、每隔一天一次、每周三次、每周兩次或每周一次。
21.藥物組合物，其優(yōu)選用于皮下或經(jīng)皮給藥，其包含 a)DPP-4抑制劑，其優(yōu)選為利格列汀，以及任選地， b)長效基礎胰島素，其優(yōu)選選自地特胰島素、甘精胰島素及德谷胰島素， 以及任選地一種或多種藥學上可接受的載體和/或稀釋劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療和/或預防代謝疾病的方法，該方法包括組合給藥DPP-4抑制劑及長效胰島素。本發(fā)明還涉及用于皮下或經(jīng)皮使用的DPP-4抑制劑。
文檔編號A61K31/155GK102971005SQ201180031141
公開日2013年3月13日 申請日期2011年6月22日 優(yōu)先權日2010年6月24日
發(fā)明者T.克萊因, M.馬克, L.托馬斯 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司