專利名稱：：通過ccr6阻斷ccl18信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作為纖維化疾病和癌癥的治療選擇的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及能夠與CCL18和/或CCL20結(jié)合的分離的可溶性CCR6受體多肽，以及對來自對象的液體樣品中可溶性CCR6受體多肽的濃度進行定量的方法。本發(fā)明還涉及通過確定來自對象的樣品中可溶性CCR6受體多肽的水平來在所述對象中檢測和/或預(yù)測間質(zhì)性肺病或癌癥的方法，還提供了用于治療所述疾病的藥物組合物，其包含能夠抑制CCL18或CCL20的活性和/或表達的化合物。本發(fā)明還涉及能夠結(jié)合趨化因子受體CCR6并抑制其活性的分離的多肽，以及鑒定其它的CCR6受體活性抑制劑的方法。本發(fā)明還涉及通過確定來自對象的樣品中CCR6基因表達的水平來在所述對象中檢測間質(zhì)性肺病或癌癥的方法，還提供了用于治療所述疾病的藥物組合物，其包含CCR6受體活性和/或表達的抑制劑。
背景技術(shù)：
：間質(zhì)性肺病是一類異質(zhì)性病癥，伴隨著導(dǎo)致肺實質(zhì)損傷的不同程度的炎癥和纖維化。近來，特發(fā)性間質(zhì)性肺炎亞類被劃分為七種不同的綜合征。這些病癥中最常見的是特發(fā)性肺纖維化(idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)、非特異性間質(zhì)性肺炎(non-specificinterstitialpneumonia,NSIP)和隱源性機化性肺炎(cryptogenicorganizingpneumonia,COP)。所述疾病的病因仍然不明，并且引起它們發(fā)病的分子機制尚不清楚。但是，成纖維細胞增殖和細胞外基質(zhì)釋放的最終路徑代表病因已知和未知的纖維性肺病的常見路徑，所述纖維性肺病包括具有引起纖維化的肺部表現(xiàn)的膠原血管病(collagen-vascular)和系統(tǒng)性炎性疾病(例如,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化病、硬皮病、超敏感性肺炎、一些形式的藥物誘導(dǎo)的肺泡炎)。IPF是原因未知的特殊類型的慢性纖維性間質(zhì)性肺炎。當(dāng)檢查IPF患者的肺組織時，其顯示稱作普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)的一組特征性組織/病理特征。相反，NSIP是指這樣的間質(zhì)性肺炎病例，其中可鑒定出不同于ΠΡ的特別類型的更同質(zhì)的炎癥和纖維化。IPF在男性中比在女性中稍更常見，并且通常發(fā)生于50歲以上的患者。支氣管肺泡灌洗流體(BAL)的細胞學(xué)檢查是診斷和監(jiān)測間質(zhì)性肺病(例如，IPF)的常用方法。與來自健康對照的支氣管肺泡灌洗流體相比，IPF患者的支氣管肺泡灌洗流體的特征為顯著更高的總細胞和巨噬細胞數(shù)，增加的淋巴細胞、嗜中性細胞和嗜酸性細胞的百分比。IPF的另一些常見癥狀是呼吸短促(尤其是在身體活動過程中和之后)和干咳。所述癥狀通常直到疾病加重且已發(fā)生不可逆的肺損傷時才出現(xiàn)。IPF的預(yù)后相當(dāng)差，從診斷時開始平均存活時間為3年。對于肺纖維化，目前沒有可用的有效的治療和治愈方法。治療通常限于處理肺中發(fā)生的炎性應(yīng)答。標準療法包括抗炎性和細胞毒性藥物如類固醇和環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤，但是，這些療法僅在例如NSIP(與IPF相比，其還具有較佳的預(yù)后)或脫屑性間質(zhì)性肺炎(DIP)中有一些價值。然而，對于這些治療選擇中的大多數(shù)而言，IPF都是難治病。使用IFNY,Bosentan(內(nèi)皮素拮抗劑)、Aviptadil(血管活性腸肽，VIP)或酪氨酸激酶抑制劑Imatinib參的實驗性治療研究也未顯示這些藥物的任何顯著有益作用。因此，開發(fā)治療多種形式的肺纖維化(尤其是IPF)的新療法仍然是必要任務(wù)。需要新的細胞靶標和可以有效影響這些靶標的治療性分子。趨化因子是免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)和活化必需的趨化、促炎性細胞因子家族。它們引導(dǎo)免疫細胞遷移到炎癥和感染部位。趨化因子與屬于七次跨膜結(jié)構(gòu)域家族的特異性細胞表面受體G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合。CCL18也稱為肺和活化調(diào)節(jié)的趨化因子(pulmonaryandactivation-regulatedchemokine,PARC)、替代性巨卩遼細胞活化相關(guān)CC趨化因子I(alternativemacrophageactivation-associatedCCchemokinel,AMAC-1)、巨卩遼細胞炎性蛋白_4(MIP-4)和樹突狀細胞衍生趨化因子I(DCCKl)，CCL18是主要由多種單核細胞/巨噬細胞和樹突狀細胞表達的趨化因子。它在人肺中以高水平組成型表達。CCL18吸引T細胞、不成熟樹突狀細胞，并誘導(dǎo)成纖維細胞合成膠原。此外，有證據(jù)表明CCL18還可誘導(dǎo)B細胞的趨化性。CCL18水平在多種疾病狀態(tài)(例如，皮膚、肺和關(guān)節(jié)的炎性病癥)中升高。還發(fā)現(xiàn)CCL18從肺纖維化患者的肺泡巨噬細胞中以提高的水平釋放，并且該趨化因子的血清水平是纖維化疾病的預(yù)后標志物。此外，可以證實，CCL18誘導(dǎo)成纖維細胞分化為肌成纖維細胞，并誘導(dǎo)膠原和a_平滑肌-肌動蛋白的表達。由于其已知的膠原誘導(dǎo)特性，高水平的CCL18可與肺纖維化中增加的基質(zhì)沉積直接相關(guān)。但是，由于其受體未知這一事實，對CCL18信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)事件和可行治療干預(yù)的準確分析受到影響。近來，可溶性受體作為新型療法被引入臨床醫(yī)學(xué)。大多數(shù)可溶性受體與其膜結(jié)合對應(yīng)物競爭其配體，從而以競爭性拮抗劑的形式發(fā)揮作用?？扇苄允荏w的優(yōu)點是它們高度特異，以高親和力結(jié)合其靶標，并且誘導(dǎo)可削弱其作用的免疫應(yīng)答的可能性較小。此外，它們具有在一定距離處起作用的潛力，使得它們可以在遠離作用部位處施用。鑒于這些優(yōu)點，可溶性受體在治療應(yīng)用方面有極大潛力。癌癥是其中一組細胞顯示不受控生長、侵襲以及有時轉(zhuǎn)移的一類疾病。癌癥的這三種惡性特性使它們區(qū)別于良性腫瘤，良性腫瘤是自限的并且不侵襲或轉(zhuǎn)移。癌癥是導(dǎo)致約13%的全世界所有死亡的重大健康問題。根據(jù)美國癌癥協(xié)會，2007年世界范圍內(nèi)有760萬人死于癌癥。預(yù)計癌癥引起的死亡將持續(xù)增加，估計2030年將有1200萬人死于癌癥。因此，開發(fā)抗擊癌癥的新療法仍是重要任務(wù)。肺癌是癌癥相關(guān)死亡的首要原因，并且由于其高患病率和增加的發(fā)病率而成為最重要的惡性腫瘤之一。接近80%的所有肺癌在組織學(xué)上定義為非小細胞肺癌(NSCLC)。盡管新技術(shù)中的優(yōu)點和新藥的開發(fā)有助于更早的診斷和更有效的治療，但NSCLC仍然是威脅生命的疾病。NSCLC患者的5年總體存活時間仍然很低，并且即使在疾病的早期階段，復(fù)發(fā)率也相對高。預(yù)后差是由于腫瘤的高度侵襲性行為，這由腫瘤的快速生長和早期轉(zhuǎn)移證實。雖然NSCLC癌癥發(fā)生和轉(zhuǎn)移的準確機制仍然未知，但是腫瘤的微環(huán)境似乎在惡性疾病的發(fā)生和腫瘤細胞的散布中扮演著重要角色。NSCLC是描述數(shù)種形式的腫瘤的術(shù)語。25%至40%的NSCLC是腺癌。該類腫瘤是從產(chǎn)生黏液的細胞產(chǎn)生的，并且主要位于肺的外周。腫瘤的第二常見組織學(xué)類型是從覆蓋肺泡和細支氣管表面的鱗狀細胞發(fā)生的鱗細胞癌。實體腫瘤的微環(huán)境是細胞因子和非細胞因子的復(fù)雜混合物。尤其是位于腫瘤周圍的免疫細胞和趨化因子交擾(chemokine-crosstalk)促進腫瘤細胞的生長和它們的擴散。腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAM)是腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的最重要的亞類型之一，并且占腫瘤質(zhì)量的多至50%。一些研究證實惡性疾病中TAM數(shù)和預(yù)后差之間的顯著相關(guān)性。發(fā)明目的和概述本發(fā)明的一個目的是提供能夠與CCL18和/或CCL20結(jié)合的分離的可溶性CCR6受體多肽。本發(fā)明的另一目的是提供對來自對象的液體樣品中可溶性CCR6受體多肽的濃度進行定量的方法，以及可用于在對象中檢測和/或預(yù)測間質(zhì)性肺病或癌癥的體外診斷方法。本發(fā)明的另一目的是提供CCR6受體活性的抑制劑。本發(fā)明的又一目的是提供鑒定CCR6受體活性抑制劑的方法。本發(fā)明的另一目的是提供藥物組合物，其包含適于治療間質(zhì)性肺病和/或癌癥的化合物，其中所述間質(zhì)性肺病優(yōu)選為特發(fā)性肺纖維化(IPF)，其中所述癌癥優(yōu)選為腺癌，最優(yōu)選為肺的腺癌。從隨后的描述和權(quán)利要求中顯而易見的這些和其它目的通過獨立權(quán)利要求的主題達到。一些優(yōu)選的實施方案由從屬權(quán)利要求限定。在第一方面，本發(fā)明提供了分離的可溶性CCR6受體多肽，其包含選自以下的氨基酸序列或由其組成(a)與根據(jù)SEQIDNO.1的序列顯示至少80%同一性的氨基酸序列；和(b)根據(jù)(a)的氨基酸序列的片段；其中所述分離的可溶性CCR6受體多肽能夠與CCL18和/或CCL20結(jié)合。在另一方面，本發(fā)明涉及對來自對象的液體樣品中可溶性CCR6受體多肽的濃度進行定量的方法，其中所述方法包括以下步驟(a)在固體支持物上固定對可溶性CCR6受體特異的捕捉分子；(b)添加來自所述對象的液體樣品；(c)任選地添加可溶性CCR6受體的配體，其中所述配體是多肽，所述多肽包含與根據(jù)SEQIDNO.18,SEQIDNO.:19、SEQIDNO.:20或SEQIDNO.21的序列顯示至少80%同一性的氨基酸序列或者由其組成。(d)添加對根據(jù)(C)的配體特異的檢測劑，其中所述檢測劑包含可檢測標記；(e)對來自根據(jù)(d)的檢測劑的信號進行定量。在又一方面，本發(fā)明涉及在對象中檢測和/或預(yù)測間質(zhì)性肺病或癌癥的方法，其中所述方法包括確定來自所述對象的樣品中可溶性CCR6受體多肽水平的步驟。在又一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含能夠抑制CCL18或CCL20的活性和/或表達的化合物。在另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽用于治療中。在又一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽或本發(fā)明的藥物組合物用于治療或預(yù)防間質(zhì)性肺病和/或癌癥。在又一方面，本發(fā)明涉及對本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽特異的檢測劑用于在來自對象的樣品中檢測間質(zhì)性肺病或癌癥。在又一方面，本發(fā)明提供了包含選自以下的氨基酸序列或者由其組成的分離的多肽(a)與根據(jù)SEQIDNO.:9、22或23的序列顯示至少80%同一性的氨基酸序列；和(b)根據(jù)(a)的氨基酸序列的片段；其中，所述分離的多肽能夠與CCR6受體結(jié)合并抑制其活性。在另一方面，本發(fā)明涉及編碼本發(fā)明多肽的分離的多核苷酸。在又一方面，本發(fā)明涉及鑒定能夠抑制CCR6受體之活性的化合物的方法，其中所述方法包括以下步驟(a)使CCR6受體與測試化合物接觸；(b)添加CCR6受體激動劑，其中所述激動劑是多肽，所述多肽包含與根據(jù)SEQIDNO.:5或SEQIDNO.:18的序列顯示至少80%同一性的氨基酸序列或者由其組成；(c)確定所述CCR6受體的活性；和(d)如果(C)中確定的CCR6受體活性比對照中確定的CCR6受體活性更低，則選擇所述測試化合物作為能夠抑制CCR6受體活性的化合物。在又一方面，本發(fā)明涉及在對象中檢測間質(zhì)性肺病或癌癥的方法，其包括確定來自所述對象的樣品中CCR6基因表達水平的步驟。在另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含能夠抑制CCR6受體的活性和/或表達的化合物。在又一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的藥物組合物用于治療或預(yù)防間質(zhì)性肺病和/或癌癥。在又一方面，本發(fā)明還涉及能夠抑制CCR6受體的活性和/或表達的化合物或本發(fā)明的藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防間質(zhì)性肺病和/或癌癥的藥物中的用途。圖I來自鱗癌(n=3)、NSIP(n=2)和UIP(n=3)患者的不同成纖維細胞系中CCR6mRNA的表達。采用管家基因甘油醛_3_磷酸脫氫酶(GAPdH)對CCR6表達進行歸一化。圖2來自MP(上圖，左和中)、NSIP(上圖，右)和鱗癌(SQCA;下圖)患者的不同成纖維細胞系中CCR6表達的分析。圖3CCR6在對照肺(A)中不表達，但是，在纖維化肺中，在肺泡上皮細胞的頂部表面(B和C，箭頭)和成纖維細胞上(C，箭頭)可見CCR6的表達(放大倍數(shù)A:X100，BX200,CX400)。圖4與來自未纖維化肺(淺灰色，“對照”，n=6)的成纖維細胞相比，來自纖維化肺(灰色，n=6(UIPn=3,結(jié)節(jié)病n=I,NSIPn=I,不確定n=I))的成纖維細胞中未刺激的(unst.)FGF2釋放增加。CCL18誘導(dǎo)來自纖維化肺的成纖維細胞中FGF2釋放的顯著上調(diào)，但是在來自未纖維化肺的成纖維細胞中僅為少量。使用阻斷抗體阻斷CCR6抑制CCL18誘導(dǎo)的FGF2釋放上調(diào)。同樣，該作用僅見于來自纖維化肺的成纖維細胞中。圖5CCL18誘導(dǎo)所研究的四種中三種的膠原ImRNA表達(上圖)和所有人肺成纖維細胞系中a-平滑肌肌動蛋白(aSMA)mRNA的表達(下圖)(縱坐標顯示細胞系名稱)。膠原ImRNA表達和a-平滑肌肌動蛋白(aSMA)mRNA表達被抗-CCR6阻斷(rE=相對表達)。圖6用TGFP或CCL18刺激之后，轉(zhuǎn)化的大鼠肺泡上皮細胞系RLE-6TN經(jīng)歷上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymaltransition,EMT)。箭頭指示成纖維細胞樣細胞。培養(yǎng)階段=6天。圖7在未刺激或存在TGFP、TGFP+TNFa、CCL18或CCL18+TNFa的條件下培養(yǎng)6天的波形蛋白(vimentin)和aSMA表達的Western印跡分析。圖8在第6天通過免疫熒光測定aSMA的免疫反應(yīng)性。RLE-6TN細胞未受刺激(A)或用(B)TGFP+TNFa、(C)CCL18(D)或CCL18+TNFa刺激。用DAPI染核。aSMA僅在圖B中可見，顯示成纖維細胞的典型形狀(箭頭)。相反，在圖C和圖D中只有核是明顯的。圖9在第6天通過免疫熒光測定⑶90的免疫反應(yīng)性。RLE-6TN細胞未受刺激(A)或用TGF^+TNFa(B)、CCL18(C)刺激。用ToPro3染核。未受刺激細胞不表達⑶90，并且只有核可見。相反，如由顯示細胞形狀所證實的，TGFP+TNFa和CCL18二者刺激的細胞都表達⑶90。圖10CCL18誘導(dǎo)的aSMA表達見于CCR6轉(zhuǎn)染的RLE-6TN中，而非模擬轉(zhuǎn)染的細胞中。相反，TGFP在兩種細胞系中均誘導(dǎo)aSMA表達。圖11在不存在或存在TNFa的條件下，用TGFP+TNFa或CCL18刺激人原代AECII12天。通過10%SDS-PAGE來分離總細胞裂解物，通過Western印跡進行分析。未受刺激的細胞僅少量表達a-平滑肌肌動蛋白(aSMA)而不表達波形蛋白。用TGFP+TNFa和CCL18單獨或組合刺激強烈地上調(diào)兩種分子。有趣的是，細胞角蛋白被TGF^+TNFa下調(diào)，但被單獨的CCL18或CCL18與TNFa的組合保持。圖12在存在或不存在植物血球凝集素(PHA；5Ug/ml)的條件下培養(yǎng)7天之后，外周血單核細胞中CCR6的表達。根據(jù)它們的初始CCR6表達，將細胞制備物分為“高”或“低”CCR6表達制備物。培養(yǎng)階段之后，未受刺激的制備物未改變CCR6的表達模式。相反，用PHA刺激降低高表達組中CCR6的表達但增加了低表達組中的表達。圖13用CCL18(10ng/ml)孵育20分鐘之后，CCR6受體的下調(diào)。用CCL18孵育導(dǎo)致CCR6表面表達的顯著下調(diào)。該作用由配體-受體相互作用后的受體內(nèi)化引起。圖14CCL18誘導(dǎo)的人淋巴細胞中CCR6的表達下調(diào)及其被抑制劑PS_AU_1015(根據(jù)SEQIDNO.9的多肽)抑制的FACS分析。可觀察到表達趨化因子受體CCR6的新鮮分離的人淋巴細胞亞群為主峰(陽性對照)右手邊的較低峰。用CCL18(10ng/ml)孵育20分鐘顯著地降低該峰(僅CCL18)。在抑制劑PS-AU-1015(SEQIDNO9；100ng/ml)的存在下用CCL18(10ng/ml)孵育細胞，未發(fā)生該下調(diào)(CCL18+抑制劑)。僅有抑制劑沒有顯示作用。圖15來自對照肺(A)和兩個腺癌肺(B、C)的肺切片中的CCR6染色。在對照肺中沒有可見的染色，而腫瘤細胞是CCR6陽性的(紅色，箭頭)。圖16肺腺癌細胞(上圖)和胸膜間皮瘤細胞(下圖)表面上CCR6的表達。左峰表示同型對照，右峰表示CCR6表達。三種腺癌細胞系中的兩種和全部胸膜間皮瘤細胞系表現(xiàn)出顯著的CCR6表達。圖17用于PCR的引物列表。圖18來自作為對照的健康志愿者(η=3;泳道1_3)和纖維化(UIP)患者(η=3;泳道4-6)的血清的Western印跡分析(A)。分子大小在圖側(cè)給出(C=對照；M=蛋白質(zhì)標記物)。Western印跡的密度分析(B)。圖19來自健康志愿者(η=9)的對照血清和纖維化患者(UIP,η=19)的分析。圖20使用CCR6配體CCL18和CCL20(各100ng/ml)I小時阻斷通過ELISA對可溶性CCR6(sCCR6)的檢測。低濃度和中濃度被完全阻斷，而高濃度降低了三分之一。血清I、2和3是來自健康志愿者的血清。圖21來自SCCR6陽性和sCCR6陰性的對照和(UIP)患者的BAL中淋巴細胞的百分比。在血清SCCR6陽性患者中，淋巴細胞的百分比顯著增加。在對照組中，該作用不那么明顯(不顯著)。圖22來自sCCR6陽性和sCCR6陰性(UIP)患者的BAL中CD3+和HLA-DR+淋巴細胞、NK細胞以及⑶Ia+樹突狀細胞的百分比。圖23與對照相比，所有患者組均顯示顯著增加的CCL18血清水平。圖24與對照相比，所有T階段的平均CCL18水平顯著增加(p<O.0002)。此外，具有最低T階段的患者組相比于兩個最高T階段的患者組有顯著差異。圖25使用受試者/工作曲線(receiver/operatorcurve)(ROC,左)和圖相比于標準值(右)確定截斷點。ROC分析給出83ng/ml的截斷點以區(qū)分對照患者與腫瘤患者。標準圖(criterionplot)給出以在觀察期內(nèi)死亡為標準的截斷點160ng/ml。圖26NSCLC患者的存活時間與CCL18血清水平的關(guān)系的Kaplan-Meier分析。圖27腺癌患者的存活時間與CCL18血清水平的關(guān)系的Kaplan-Meier-分析。圖28與具有正常血清CCL18水平的亞組相比，在腺癌患者亞組中，具有最高血清CCL18水平的組中平均N-階段顯著較高。圖29CCL18在腺癌細胞(A549)中誘導(dǎo)FSPl表達上調(diào)。使用2ng/ml的TGFb。培養(yǎng)72小時之后，通過qPCR測定表達。(C=未受刺激的細胞)。圖30CCL18在腺癌細胞(A549)中誘導(dǎo)snail表達。使用2ng/ml的TGFb。培養(yǎng)72小時之后，通過Western印跡測定表達。(C=未受刺激的細胞)。圖31CCL18在腺癌細胞(A549)中誘導(dǎo)E-鈣粘蛋白表達下調(diào)。使用2ng/ml的TGFb。培養(yǎng)72小時之后，通過qPCR測定表達。(C=未受刺激的細胞)。圖32來自不同腫瘤患者肺的成纖維細胞系中CCR6陽性成纖維細胞的百分比。圖33序列表SEQIDNO:1至9和SEQIDNO:18至27。發(fā)明詳述在對本發(fā)明進行以下詳述之前，應(yīng)理解，本發(fā)明不限于本文所述的特定方法、方案和試劑，因為它們可以改變。還應(yīng)理解，本文所使用的術(shù)語僅出于描述特定實施方案的目的，并且不旨在限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍將僅由所附權(quán)利要求限制。除非另有限定，否則本文所使用的全部技術(shù)和科學(xué)術(shù)語的含義與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的含義相同。雖然在本說明書全文中引用了數(shù)個文獻(其通過整體引用并入本文)，但是本文中的任何內(nèi)容均不應(yīng)理解為承認無權(quán)憑借在先發(fā)明先于這些公開內(nèi)容。引入了下述定義。如在本說明書中和權(quán)利要求書中所使用的，除非上下文中清楚地指明，否則未指出數(shù)量時還包括各自的復(fù)數(shù)形式。應(yīng)當(dāng)理解，術(shù)語“包含”以及變體如“包括”不是限制性的。為了本發(fā)明目的，認為術(shù)語“由…組成”是術(shù)語“包含”的一個優(yōu)選實施方案。如果在下文中，一個組被定義為包含至少一定數(shù)目的實施方案，則這意指還涵蓋優(yōu)選地僅由這些實施方案組成的組。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“約”是指本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的仍確保所討論特征的技術(shù)效果的精確度間隔。該術(shù)語通常涵蓋與所示數(shù)值偏離±10%，優(yōu)選±5%。兩個序列之間的同一性百分數(shù)的確定優(yōu)選地使用Karlin和Altschul(1993)Proc.Natl.Acad.SciUSA90:5873-5877的數(shù)學(xué)算法完成。這樣的算法整合入例如可得自NCBI(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/blast/Blast.cgi)的BLASTn程序和BLASTp程序(Altschul等(1990)J.MoI.Biol.215:403-410)。同一性百分數(shù)的確定優(yōu)選地使用BLASTn程序和BLASTp程序的標準參數(shù)進行。BLAST多核苷酸搜索優(yōu)選地使用BLASTn程序進行。對于一般參數(shù)，“最大靶序列(MaxTargetSequences)”框可以設(shè)置為100，可以點選“短查詢(Shortqueries)”框，“期望閾值(Expectthreshold)”框可以設(shè)置為10，“字大小(WordSize)”框可以設(shè)置為28。對于得分參數(shù)，“匹配/錯配得分(Match/mismatchScores)”可以設(shè)置為I、-2,“空格扣分(GapCosts)”框可以設(shè)置為線性(linear)。對于過濾和掩蔽(masking)參數(shù),可以不點選“低復(fù)雜度區(qū)(Lowcomplexityregions)”框,可以不點選“種屬特異重復(fù)”框，可以點選“僅掩蔽查找表(Maskforlookuptableonly)”框，可以不點選“掩蔽小寫字母(Masklowercaseletters)”框。BLAST蛋白質(zhì)搜索優(yōu)選使用BLASTp程序進行。對于一般參數(shù)，“最大靶序列”框可以設(shè)置為100，可以點選“短查詢”框，“期望閾值”框可以設(shè)置為10，“字大小”框可以設(shè)置為3。對于得分參數(shù)，“矩陣”框可以設(shè)置為“BL0SUM62”，“空格扣分”框可以設(shè)置為“存在11延伸1(Existence:11ExtensionI)”。“組成調(diào)節(jié)(Compositionaladjustments)”框可以設(shè)置為“條件性組成分數(shù)矩陣調(diào)節(jié)(Conditionalcompositionalscorematrixadjustment)”。對于過濾和掩蔽參數(shù)，可以不點選“低復(fù)雜度區(qū)”框，可以不點選“僅掩蔽查找表”框，可以不點選“掩蔽小寫字母”框。通過各參照序列的全長(即根據(jù)各自上下文中所述的SEQIDNO序列的全長)確定同一性百分數(shù)。例如，與根據(jù)SEQIDNO.:1的序列顯示至少80%同一性的氨基酸序列在SEQIDNO.:1全長上與SEQIDNO.:1顯示至少80%的同一性。在另一實例中，與根據(jù)SEQIDNO.:8的序列顯示至少80%同一性的序列在SEQIDNO.:8的全長上與SEQIDNO.:8顯示至少80%的同一性。本文所使用的術(shù)語“對象”是指人或動物，優(yōu)選哺乳動物如非人靈長類、小鼠、大鼠、兔、豚鼠、狗、貓、牛、馬、綿羊、豬、山羊等。優(yōu)選地，在本發(fā)明的上下文，“對象”是人。在本發(fā)明的上下文中提到的術(shù)語“趨化因子受體CCR6”或“CCR6受體”、“趨化因子配體18”或“CCL18”和“趨化因子配體20”或“CCL20”在本領(lǐng)域中是公知的。因此，一般技術(shù)人員可以容易地從任何合適的公共數(shù)據(jù)庫(如NCBI數(shù)據(jù)庫(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/))獲得CCR6受體、CCL18和CCL20及其直系同源物和剪接同工型的多核苷酸序列和氨基酸序列。術(shù)語“CCR6受體”和“CCR6”在本文中互換使用。在本發(fā)明的上下文中提到的“CCR6受體”、“CCL18”和“CCL20”優(yōu)選為哺乳動物CCR6受體、CCL18和CCL20，最優(yōu)選人CCR6受體和人CCL18或人CCL20。人CCR6受體可以例如以登錄號NM_004367.5(轉(zhuǎn)錄變體I;SEQIDNO.:3)或NM_031409.3(轉(zhuǎn)錄變體2;SEQIDNO.4)見于NCBI數(shù)據(jù)庫中。人CCL18可以例如以登錄號NM_002988.2(SEQIDNO.5)見于NCBI數(shù)據(jù)庫中。人CCL20可以例如以登錄號NM_004591.2(轉(zhuǎn)錄變體I;SEQIDNO.6)或NM_001130046.1(轉(zhuǎn)錄變體2;SEQIDNO.7)見于NCBI數(shù)據(jù)庫中。CCR6有時也稱為⑶196。CCL18有時也稱為肺和活化調(diào)節(jié)的趨化因子(PARC)、替代性巨噬細胞活化相關(guān)CC趨化因子I(AMAC-I)、巨噬細胞炎性蛋白-4(MIP-4)和樹突狀細胞衍生趨化因子I(DCCKl)。術(shù)語“IPF”(特發(fā)性肺纖維化)和“UIP”(普通型間質(zhì)性肺炎)在本文中同義地使用。本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)CCL18是CCR6受體(七次跨膜G-蛋白偶聯(lián)趨化因子受體家族的成員)的配體/激動劑。本發(fā)明人還出乎意料地發(fā)現(xiàn)可溶性CCR6受體多肽可見于健康人類志愿者的血清中，但是在來自人類IPF患者的血清中僅可以以減少的量檢測到或者根本檢測不到。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)分離的可溶性CCR6受體多肽可用于治療中，特別是用于治療間質(zhì)性肺病或癌癥。本發(fā)明人還出乎意料地發(fā)現(xiàn)CCR6受體活性的抑制劑可用于治療間質(zhì)性肺病或癌癥。因此，在一方面，本發(fā)明涉及分離的可溶性CCR6受體多肽，其包含選自以下的氨基酸序列或者由其組成的(a)與根據(jù)SEQIDNO.1的序列顯示至少80%同一性的氨基酸序列；和(b)根據(jù)(a)的氨基酸序列的片段；其中，所述分離的可溶性CCR6受體多肽能夠與CCL18和/或CCL20結(jié)合。在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明分離的可溶性CCR6受體多肽還包含與根據(jù)SEQIDNO.:2的序列或其片段顯示至少80%、85%、90%、95%或98%同一性的氨基酸序列。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽還包含與根據(jù)SEQIDNO.:2的序列或其片段顯示至少95%同一性的氨基酸序列。在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽還包含根據(jù)SEQIDNO.:2的氨基酸序列或其片段。在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽包含與根據(jù)SEQIDNO.:1的序列或其片段顯示至少80%同一性的氨基酸序列和與根據(jù)SEQIDNO.:2的序列或其片段顯示至少80%同一性的氨基酸序列，或者由所述氨基酸序列組成。在又一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽包含與根據(jù)SEQIDNO.:I的序列或其片段顯示至少90%同一性的氨基酸序列和與根據(jù)SEQIDNO.:2的序列或其片段顯示至少90%同一性的氨基酸序列，或者由所述氨基酸序列組成。在又一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽包含與根據(jù)SEQIDNO.:I的序列或其片段顯示至少95%同一性的氨基酸序列和與根據(jù)SEQIDNO.:2的序列或其片段顯示至少95%同一性的氨基酸序列，或者由所述氨基酸序列組成。在又一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽包含根據(jù)SEQIDNO.:I或其片段的氨基酸序列和根據(jù)SEQIDNO.:2或其片段的氨基酸序列，或者由所述氨基酸序列組成。優(yōu)選地，CCL18和/或CCL20是人CCL18和/或人CCL20。最優(yōu)選地，所述CCL18是根據(jù)SEQIDNO.:18的多肽，所述CCL20是根據(jù)SEQIDNO.:19的多肽在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“分離的”是指多肽或多核苷酸從其天然環(huán)境中移出和/或以不存在于自然中的形式呈現(xiàn)?！胺蛛x的”多肽或“分離的”多核苷酸還可以是在體外產(chǎn)生的多肽或多核苷酸。本文所使用的術(shù)語“分離的可溶性CCR6受體多肽”意于將本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽與膜結(jié)合的受體多肽(如膜結(jié)合的CCR6受體)區(qū)分開。例如，在本發(fā)明的上下文中，認為在內(nèi)源條件下溶解于對象的體液(如血清、血漿、支氣管肺泡灌洗流體、胸膜腔積液、痰、唾液或尿)中并且不嵌入或結(jié)合到細胞膜的任何天然可溶性CCR6受體多肽是“可溶的”。因此，在一個實例中，本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽可以是分離自來自對象之樣品的天然可溶性CCR6受體多肽。在另一實例中，本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽還可以是在體外產(chǎn)生并且在水性溶液(如生理水性溶液，優(yōu)選在血清、血漿、支氣管肺泡灌洗流體、胸膜腔積液、痰、唾液或尿中)中基本可溶的重組多肽。最優(yōu)選在血清中。在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽的至少50%、優(yōu)選至少60%、更優(yōu)選至少70%、更優(yōu)選至少75%、更優(yōu)選至少80%、更優(yōu)選至少85%或者最優(yōu)選至少90%可溶于水性溶液中，優(yōu)選血清、血漿、支氣管肺泡灌洗流體、胸膜腔積液、痰、唾液或尿中。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽的至少75%可溶于水性溶液中，優(yōu)選血清、血漿、支氣管肺泡灌洗流體、胸膜腔積液、痰、唾液或尿中。為了確定本發(fā)明的分離的可溶性CCR6多肽的溶解百分數(shù)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以例如離心包含所述多肽的樣品，然后測量上清液中多肽的量和樣品中多肽的總量。然后將溶解百分數(shù)計算為上清液中多肽的量占離心前樣品中多肽的總量的百分數(shù)。在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽在前述水性溶液中的溶解無需添加去污劑。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽不包含跨膜結(jié)構(gòu)域。在一個優(yōu)選實施方案中，根據(jù)(a)的氨基酸序列與根據(jù)SEQIDNO.:1的序列顯示至少85%、更優(yōu)選至少91%、甚至更優(yōu)選至少92%、甚至更優(yōu)選至少93%、甚至更優(yōu)選至少94%、甚至更優(yōu)選至少95%、甚至更優(yōu)選至少96%、甚至更優(yōu)選至少97%、甚至更優(yōu)選至少98%或者更優(yōu)選至少99%的同一性。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)(a)的氨基酸序列與根據(jù)SEQIDNO.:1的序列顯示90%、95%或100%的同一性。在另一特別優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)(a)的氨基酸序列是根據(jù)SEQIDNO.:1的序列。如果本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽由根據(jù)SEQIDNO.:I的氨基酸序列組成，則本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽優(yōu)選具有48個氨基酸的長度。在另一優(yōu)選實施方案中，根據(jù)(a)的氨基酸序列中根據(jù)SEQIDNO1的序列的不多于1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個氨基酸被改變(即缺失、插入、修飾和/或被其它氨基酸替換)。本發(fā)明的氨基酸序列中的替換可以是保守替換或非保守替換，優(yōu)選保守替換。在一些實施方案中，替換還包括將天然氨基酸換為非天然氨基酸。保守替換包括將氨基酸替換為與被替換氨基酸具有相似化學(xué)特性的另一氨基酸。優(yōu)選地，保守替換是選自以下的替換(i)用另一不同的堿性氨基酸替換堿性氨基酸；(ii)用另一不同的酸性氨基酸替換酸性氨基酸；(iii)用另一不同的芳族氨基酸替換芳族氨基酸；(iv)用另一不同的非極性脂肪族氨基酸替換非極性脂肪族氨基酸；(V)用另一不同的極性不帶電氨基酸替換極性不帶電氨基酸。堿性氨基酸優(yōu)選地選自精氨酸、組氨酸和賴氨酸。酸性氨基酸優(yōu)選為天冬氨酸或谷氨酸。芳族氨基酸優(yōu)選地選自苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸。非極性脂肪族氨基酸優(yōu)選地選自甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和異亮氨酸。極性不帶電氨基酸優(yōu)選地選自絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺。與保守氨基酸替換不同，非保守氨基酸替換是不落在上述列舉的保守替換(i)至(V)中的氨基酸與任意氨基酸的交換。本發(fā)明的分離的可溶性CCR6多肽的氨基酸還可以被修飾，例如化學(xué)修飾。例如，蛋白質(zhì)氨基酸的側(cè)鏈或游離氨基端或羧基端可以通過例如糖基化、酰胺化、磷酸化、泛素化等被修飾。為了增加胞內(nèi)穩(wěn)定性和/或降低對象對本發(fā)明的分離的可溶性CCR6多肽的免疫應(yīng)答，本發(fā)明的分離的可溶性CCR6多肽可以例如通過乙?；?、PEG化、酰胺化或并入D-氨基酸而被修飾。在一個優(yōu)選實施方案中，根據(jù)(a)的氨基酸序列包含根據(jù)SEQIDNO.:1的序列的至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少25、至少30、至少35、至少40或至少45個連續(xù)氨基酸。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)(a)的氨基酸序列包含根據(jù)SEQIDNO.:1的序列的至少8、至少15、至少20、至少30或至少40個氨基。在另一優(yōu)選實施方案中，根據(jù)(a)的氨基酸序列與根據(jù)SEQIDNO.:1的序列顯示至少80%、優(yōu)選至少85%、更優(yōu)選至少90%、更優(yōu)選至少91%、更優(yōu)選至少92%、更優(yōu)選至少93%、更優(yōu)選至少94%、更優(yōu)選至少95%、更優(yōu)選至少96%、更優(yōu)選至少97%、更優(yōu)選至少98%、甚至更優(yōu)選至少99%或者最優(yōu)選100%的同一性，并且包含根據(jù)SEQIDNO.1的序列的至少8個、更優(yōu)選至少12個、更優(yōu)選至少15個、更優(yōu)選至少20個、更優(yōu)選至少25個、更優(yōu)選至少30個、更優(yōu)選至少35個、更優(yōu)選至少40個和最優(yōu)選45個連續(xù)氨基酸。在又一優(yōu)選實施方案中，根據(jù)(a)的氨基酸序列與根據(jù)SEQIDNO.:1的序列顯示至少95%或至少98%的同一性，并且包含根據(jù)SEQIDNO.:1的序列的至少20、至少25、至少30或至少40個連續(xù)氨基酸。在一個最優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)(a)的氨基酸序列與根據(jù)SEQIDNO.:1的序列顯示至少95%的同一性，并且包含根據(jù)SEQIDNO.:1的序列的至少20個連續(xù)氨基酸，或者與根據(jù)SEQIDNO.:1的序列顯示至少98%的同一性，并且包含根據(jù)SEQIDNO.1的序列的至少25個連續(xù)氨基酸。在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽具有以下長度少于3000個氨基酸，優(yōu)選少于2000個氨基酸，更優(yōu)選少于1000個氨基酸，更優(yōu)選少于500個氨基酸，更優(yōu)選少于300個氨基酸，更優(yōu)選少于200個氨基酸，更優(yōu)選少于100個氨基酸或者最優(yōu)選少于80個氨基酸。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽具有以下長度至少8個至至少3000個氨基酸,優(yōu)選至少8個至至少2000個氨基酸,更優(yōu)選至少8個至至少1000個氨基酸，更優(yōu)選至少8個至500個氨基酸，更優(yōu)選至少8個至300個氨基酸，更優(yōu)選至少8個至200個氨基酸，更優(yōu)選至少8個至100個氨基酸或者至少8個至80個氨基酸。在又一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽具有以下長度至少20個至至少3000個氨基酸，優(yōu)選至少20個至至少2000個氨基酸，更優(yōu)選至少20個至至少1000個氨基酸，更優(yōu)選至少20個至500個氨基酸，更優(yōu)選至少20個至300個氨基酸，更優(yōu)選至少20個至200個氨基酸，甚至更優(yōu)選至少20個至100個氨基酸或者至少20個至80個氨基酸。在又一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽具有以下長度至少30個至至少3000個氨基酸，優(yōu)選至少30個至至少2000個氨基酸，更優(yōu)選至少30·個至至少1000個氨基酸，更優(yōu)選至少30個至500個氨基酸,更優(yōu)選至少30個至300個氨基酸，更優(yōu)選至少30個至200個氨基酸，甚至更優(yōu)選至少30個至100個氨基酸或者至少30個至80個氨基酸。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽具有以下長度至少40個至至少3000個氨基酸,優(yōu)選至少40個至至少2000個氨基酸,更優(yōu)選至少40個至至少1000個氨基酸，更優(yōu)選至少40個至500個氨基酸，更優(yōu)選至少40個至300個氨基酸，更優(yōu)選至少40個至200個氨基酸，甚至更優(yōu)選至少40個至100個氨基酸或者至少40個至80個氨基酸。在又一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽具有以下長度至少50個至至少3000個氨基酸，優(yōu)選至少50個至至少2000個氨基酸，更優(yōu)選至少50個至至少1000個氨基酸，更優(yōu)選至少50個至500個氨基酸,更優(yōu)選至少50個至300個氨基酸，更優(yōu)選至少50個至200個氨基酸，甚至更優(yōu)選至少50個至100個氨基酸或者至少50個至80個氨基酸。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽具有至少20個至至少500個氨基酸的長度。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽具有以下長度至少8個,更優(yōu)選至少10個,更優(yōu)選至少20個,更優(yōu)選至少30個,更優(yōu)選至少40個,更優(yōu)選至少45個，甚至更優(yōu)選至少48個氨基酸。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽具有以下長度至少30個，至少40個或者至少48個氨基酸。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽具有48個氨基酸的長度。片段通常是其所涉及的氨基酸序列的一部分。在一個優(yōu)選實施方案中，根據(jù)(b)的片段的長度為至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23、至少24、至少25、至少26、至少27或者至少28個氨基酸。在一個優(yōu)選實施方案中，根據(jù)(b)的片段具有至少10、至少15或者至少20個氨基酸的長度。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)(b)的片段具有以下長度至少15個氨基酸，更優(yōu)選至少20個、更優(yōu)選至少30個或者最優(yōu)選至少40個氨基酸。在另一特別優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)(b)的片段具有至少40個氨基酸的長度。本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽是否能夠與CCL18和/或CCL20結(jié)合可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意合適的方法來確定。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過使用酵母雙雜交測定或者生物化學(xué)測定如下拉測定(pull-downassay)、免疫共沉淀測定、酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)、定量放射性配體結(jié)合測定、等離子體共振測定(Plasmonresonanceassay)或者本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意其它方法來確定本發(fā)明的可溶性CCR6受體多肽是否能夠與CCL18和/或CCL20結(jié)合。當(dāng)使用下拉測定或等離子體共振測定時，有用的是將至少一種蛋白質(zhì)與親和標簽(如HIS-標簽、GST-標簽或生物化學(xué)領(lǐng)域公知的其它標簽)融入口o在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽能夠抑制CCL18和/或CCL20的活性。本文所使用的術(shù)語“抑制CCL18和/或CCL20的活性”意指CCL18和/或CCL20的活性被本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽或者本文所述的能夠抑制CCL18和/或CCL20活性的任意其它化合物(如對CCL18和/或CCL20特異的抗體)下調(diào)或者消除。例如，在一個實施方案中，本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽或者本文所述的能夠抑制CCL18和/或CCL20活性的任意其它化合物在與CCL18和/或CCL20結(jié)合后可以抑制CCL18和/或CCL20與膜結(jié)合CCR6受體的相互作用，使得CCL18或CCL20不能活化所述受體。因此，CCL18和/或CCL20活性的抑制可以例如是由于CCL18和/或CCL20與膜結(jié)合CCR6受體的相互作用的抑制。在另一實施方案中，本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽或者本文所述的能夠抑制CCL18和/或CCL20活性的任意其它化合物在與CCL18和/或CCL20結(jié)合后可以抑制CCL18和/或CCL20的趨化活性(chemotacticactivity)。在又一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽或者本文所述的能夠抑制CCL18和/或CCL20活性的任意其它化合物在與CCL18和/或CCL20結(jié)合后可以抑制CCL18和/或CCL20與膜結(jié)合CCR6受體的相互作用以及CCL18和/或CCL20的趨化活性。本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽或者本文所述的能夠抑制CCL18和/或CCL20的活性的任意其它化合物可以例如通過螯合所述蛋白質(zhì)從而降低它們的生物可獲得性(bioavailability)來抑制CCL18和/或CCL20的活性?？梢岳缤ㄟ^測量膜結(jié)合CCR6受體的活性來確定本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽或者待測試的任意其它化合物是否能夠抑制CCR6受體配體CCL18和/或CCL20的活性。在一個實例中，技術(shù)人員可以例如通過以下方法來確定本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽或者待測試的任意其它化合物抑制CCL18和/或CCL20活性的能力在存在CCL18或CCL20以及在存在或不存在本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽或者待測試的任意其它化合物的條件下孵育表達膜結(jié)合CCR6受體的細胞，然后裂解細胞，并通過Western印跡分析來分析CCR6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的下游分子ERK的磷酸化。在該實例中，與不存在本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽或者待測試的任意其它化合物時的ERK磷酸化水平相比，在存在本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽或者待測試的任意其它化合物時ERK磷酸化的水平更低表明本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽或者所測試的其它化合物能夠通過CCL18和/或CCL20抑制膜結(jié)合CCR6受體的活化。用于通過Western印跡分析來確定ERK磷酸化的一種方法例如描述于Lin等JProteomeRes.2010Jan；9(I):283-97中。在一個類似的實例中，可以分析其它CCR6受體下游效應(yīng)因子(如Akt、SAPK/JNK激酶、磷脂酰肌醇3-激酶或磷脂酶C)的磷酸化以確定本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽或者待測試的任意其它化合物是否能夠抑制CCL18和/或CCL20的活性。還可以例如通過測量CCL18和/或CCL20的趨化活性來確定本發(fā)明的分離的可溶性CCR6多肽或者待測試的任意其它化合物是否能夠抑制CCL18和/或CCL20的活性?？梢岳缤ㄟ^在存在或不存在本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽或待測試的任意其它化合物的條件下進行趨化測定來確定CCL18和/或CCL20的趨化活性。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以例如進行趨化室測定(chemotaxischamberassay)。例如,這樣的測定的實例描述于Christopherson等·JPharmacolExpTher.2002Jul；302(I):290-5中。在存在本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽或者待測試的其它化合物時，CCL18和/或CCL20的的趨化活性降低表明本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽或者所測試的其它化合物能夠抑制CCL18和/或CCL20的趨化活性。此外，還可以例如通過在存在本發(fā)明的分離的可溶性CCR6多肽或待測試的任意其它化合物的條件下測量CCL18刺激的FGF2釋放或CCL18介導(dǎo)之膠原和/或a-SMA的誘導(dǎo)來確定所述分離的可溶性CCR6多肽或其它化合物是否能夠抑制CCL18的活性。在該實例中，與其中未添加分離的可溶性CCR6多肽其它化合物的對照相比，在存在分離的可溶性CCR6多肽或待測試的其它化合物的條件下CCL18誘導(dǎo)的FGF2上調(diào)的抑制和/或CCL18介導(dǎo)之膠原和/或a-SMA表達的誘導(dǎo)被抑制表明分離的可溶性CCR6多肽或其它化合物能夠抑制CCL18的活性。此外，為了確定本發(fā)明的分離的可溶性CCR6多肽或者待測試的任意其它化合物抑制CCL18活性的能力，本領(lǐng)域技術(shù)人員還可以確定由CCL18引起的上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-Mesenchymal-Transition,EMT)的誘導(dǎo)是否下調(diào)或消除。作為替代地或另外地，還可以使用適于確定CCL18和/或CCL20活性且存在于本領(lǐng)域中且為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知的任意其它方法。與對照相比，本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽或者能夠抑制CCL18和/或CCL20活性的任意其它化合物可以將CCL18和/或CCL20的活性抑制至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、更優(yōu)選至少80%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%。在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽或者能夠抑制CCL18和/或CCL20活性的任意其它化合物將CCL18和/或CCL20的活性抑制至少50%、至少60%或至少70%。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽或者本文所述的能夠抑制CCL18和/或CCL20活性的任意其它化合物可以將CCL18和/或CCL20的活性抑制100%。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽不包含跨膜結(jié)構(gòu)域。本文所使用的術(shù)語“路膜結(jié)構(gòu)域”根據(jù)其常規(guī)的且本領(lǐng)域公知的含義?？缒そY(jié)構(gòu)域可以例如是蛋白質(zhì)的這樣的部分，其包含高百分比的非極性疏水氨基酸殘基(如纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸或色氨酸)且使進入脂質(zhì)雙層膜的蛋白質(zhì)分區(qū)。術(shù)語“高百分比的非極性疏水氨基酸殘基”意指跨膜結(jié)構(gòu)域中氨基酸的至少50%、優(yōu)選至少60%、更優(yōu)選至少70%、更優(yōu)選至少80%、更優(yōu)選至少90%、最優(yōu)選至少95%或更多是非極性疏水氨基酸殘基。在另一方面，本發(fā)明涉及編碼本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽的分離的多核苷酸。在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的分離的多核苷酸具有以下長度少于9000個核苷酸、少于8000個核苷酸、少于7000個核苷酸、少于6000個核苷酸、少于5000個核苷酸、少于4000個核苷酸、少于3000個核苷酸、少于2000個核苷酸、少于1000個核苷酸、少于500個核苷酸或少于300個核苷酸。在又一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的分離的多核苷酸具有以下長度至少24個至9000個核苷酸，優(yōu)選至少24個至8000個核苷酸，更優(yōu)選至少24個至7000個核苷酸，更優(yōu)選至少24個至6000個核苷酸，更優(yōu)選至少24個至5000個核苷酸，更優(yōu)選至少24個至4000個核苷酸，更優(yōu)選至少24個至3000個核苷酸，更優(yōu)選至少24個至2000個核苷酸，更優(yōu)選至少24個至1000個核苷酸或者甚至更優(yōu)選至少24個至500個核苷酸或者甚至更優(yōu)選至少24個至300個核苷酸。在另一優(yōu)選實施方案中,本發(fā)明的分離的多核苷酸具有以下長度至少60個至9000個核苷酸，優(yōu)選至少60個至8000個核苷酸，更優(yōu)選至少60個至7000個核苷酸，更優(yōu)選至少60個至6000個核苷酸，更優(yōu)選至少60個至5000個核苷酸，更優(yōu)選至少60個至4000個核苷酸，更優(yōu)選至少60個至3000個核苷酸，更優(yōu)選至少60個至2000個核苷酸，更優(yōu)選至少60個至1000個核苷酸或者甚至更優(yōu)選至少60個至500個核苷酸或者甚至更優(yōu)選至少60個至300個核苷酸。在又一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的分離的多核苷酸具有以下長度至少90個至9000個核苷酸，優(yōu)選至少90個至8000個核苷酸，更優(yōu)選至少90個至7000個核苷酸，更優(yōu)選至少90個至6000個核苷酸，更優(yōu)選至少90個至5000個核苷酸，更優(yōu)選至少90個至4000個核苷酸，更優(yōu)選至少90個至3000個核苷酸，更優(yōu)選至少90個至2000個核苷酸，更優(yōu)選至少90個至1000個核苷酸或者甚至更優(yōu)選至少90個至500個核苷酸或者甚至更優(yōu)選至少90個至300個核苷酸。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的分離的多核苷酸具有以下長度至少120個至9000個核苷酸，優(yōu)選至少120個至8000個核苷酸，更優(yōu)選至少120個至7000個核苷酸，更優(yōu)選至少120個至6000個核苷酸，更優(yōu)選至少120個至5000個核苷酸，更優(yōu)選至少120個至4000個核苷酸，更優(yōu)選至少120個至3000個核苷酸，更優(yōu)選至少120個至2000個核苷酸，更優(yōu)選至少120個至1000個核苷酸或者甚至更優(yōu)選至少120個至500個核苷酸或者甚至更優(yōu)選至少120個至300個核苷酸。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的分離的多核苷酸具有以下長度至少140個至9000個核苷酸，優(yōu)選至少140個至8000個核苷酸，更優(yōu)選至少140個至7000個核苷酸，更優(yōu)選至少140個至6000個核苷酸，更優(yōu)選至少140個至5000個核苷酸，更優(yōu)選至少140個至4000個核苷酸，更優(yōu)選至少140個至3000個核苷酸，更優(yōu)選至少140個至2000個核苷酸，更優(yōu)選至少140個至1000個核苷酸或者甚至更優(yōu)選至少140個至500個核苷酸或者甚至更優(yōu)選至少140個至300個核苷酸。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的分離的多核苷酸具有以下長度至少24個核苷酸、至少50個核苷酸、至少60個核苷酸、至少70個核苷酸、至少80個核苷酸、至少90個核苷酸、至少100個核苷酸、至少200個核苷酸、至少500個核苷酸、至少800個核苷酸、至少1000個核苷酸、至少1500個核苷酸、至少2000個核苷酸、至少2500個核苷酸、至少3000個核苷酸或者至少3500個核苷酸。在一個特別優(yōu)選的實施方案中,本發(fā)明的分離的多核苷酸具有以下長度至少24個核苷酸、至少50個核苷酸、至少60個核苷酸、至少70個核苷酸、至少80個核苷酸、至少90個核苷酸、至少100個核苷酸、至少200個核苷酸。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的分離的多核苷酸具有至少140個核苷酸的長度。在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的分離的多核苷酸具有144個核苷酸的長度。對本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯的是，由于遺傳編碼的簡并性，本發(fā)明的給定多肽可以由不同核苷酸序列編碼。在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的分離的多核苷酸包含與根據(jù)SEQIDNO.:8的序列顯示至少80%同一性的序列或者由所述序列組成。在又一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的分離的多核苷酸包含與根據(jù)SEQIDNO.:8的序列顯示至少85%、優(yōu)選至少90%、更優(yōu)選至少91%、甚至更優(yōu)選至少92%、甚至更優(yōu)選至少93%、甚至更優(yōu)選至少94%、甚至更優(yōu)選至少95%、甚至更優(yōu)選至少96%、甚至更優(yōu)選至少97%、甚至更優(yōu)選至少98%或者甚至更優(yōu)選至少99%同一性的序列或者由所述序列組成。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的多核苷酸包含與根據(jù)SEQIDNO.:8的序列顯示至少85%、優(yōu)選至少90%、更優(yōu)選至少95%或者甚至更優(yōu)選至少98%同一'丨生的序列或者由所述序列組成。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的分離的多核苷酸包含與根據(jù)SEQIDNO.:8的序列顯示100%同一性的序列或者由所述序列組成。在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的分離的多核苷酸包含根據(jù)SEQIDNO.:8的序列或者由所述序列組成。本發(fā)明的分離的多核苷酸可以是單鏈或雙鏈的RNA分子或DNA分子。在一些實施方案中，本發(fā)明的分離的多核苷酸可以被插入表達載體中。所述表達載體可以例如是原核表達載體或真核表達載體，如質(zhì)粒、微小染色體、粘粒、噬菌體、逆轉(zhuǎn)錄病毒載體或者本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意其它載體。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉如何根據(jù)具體需要選擇合適的載體。因此，本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明的多核苷酸的表達載體。在又一方面，本發(fā)明涉及對來自對象的液體樣品中可溶性CCR6受體多肽的濃度進行定量的方法，其中，所述方法包括以下步驟(a)在固體支持物上固定所述可溶性CCR6受體多肽的捕捉分子；(b)添加來自所述對象的液體樣品；(c)任選地添加所述可溶性CCR6受體多肽的配體，其中所述配體是多肽，其包含與根據(jù)SEQIDNO.18,SEQIDNO.:19、SEQIDNO.:20或SEQIDNO.21的序列顯示至少80%同一性的氨基酸序列或者由其組成。(d)添加對根據(jù)(C)的配體特異的檢測劑，其中檢測包含標記；(e)對來自根據(jù)(d)的檢測劑的信號進行定量。在前述方法的一個優(yōu)選實施方案中，步驟(a)、(b)、(C)、(d)、(e)以所述順序進行。該方法優(yōu)選在體外進行。本文所使用的術(shù)語“可溶性CCR6受體多肽”意指未嵌入或結(jié)合到細胞膜的CCR6受體多肽。因此，“可溶性CCR6受體多肽”應(yīng)當(dāng)與“膜結(jié)合CCR6受體”區(qū)分開。例如，在本發(fā)明的上下文中，認為在內(nèi)源條件下溶解于對象的體液(如血清、血漿、支氣管肺泡灌洗流體、胸膜腔積液、痰、唾液或尿)中并且不嵌入或結(jié)合到細胞膜的任何天然可溶性CCR6受體多肽是“可溶的”。因此，在一個實例中，本發(fā)明前述方法的上下文中的“可溶性CCR6受體多肽”可以是天然可溶性CCR6受體多肽。在一個優(yōu)選實施方案中，用針對CCR6N端胞外結(jié)構(gòu)域的抗-CCR6抗體可以檢測所述天然可溶性CCR6受體多肽。在另一優(yōu)選實施方案中，所述天然可溶性CCR6受體多肽包含選自以下的氨基酸序列或者由其組成(a)與根據(jù)SEQIDNO.1的序列顯示至少80%同一性的氨基酸序列；和(b)根據(jù)(a)的氨基酸序列的片段；其中所述分離的可溶性CCR6受體多肽能夠與CCL18和/或CCL20結(jié)合。在一個優(yōu)選實施方案中，根據(jù)(a)的氨基酸序列與根據(jù)SEQIDNO.:1的序列顯示至少85%、更優(yōu)選至少90%、更優(yōu)選至少95%或者甚至更優(yōu)選至少98%的同一丨丨生。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)(a)的氨基酸序列與根據(jù)SEQIDNO.:1的序列顯示至少95%的同一丨I"生。在一個最優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)(a)的氨基酸序列與根據(jù)SEQIDNO.1的序列顯不100%的同一性。在另一特別優(yōu)選的實施方案中，天然可溶性CCR6受體多肽包含根據(jù)根據(jù)SEQIDNO.:1的氨基酸序列或者由其組成。在另一實例中，在本發(fā)明前述方法上下文中的“可溶性CCR6受體多肽”還可以是這樣的重組“可溶性CCR6受體多肽”，其已在體外產(chǎn)生并且在水性溶液(如生理水性溶液，優(yōu)選血清、血漿、支氣管肺泡灌洗流體、胸膜腔積液、痰、唾液或尿)中基本可溶。在一個優(yōu)選實施方案中，可溶性CCR6受體多肽是本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽。優(yōu)選地，本發(fā)明前述方法上下文中的“可溶性CCR6受體多肽”的至少50%、更優(yōu)選至少60%、更優(yōu)選至少70%、更優(yōu)選至少75%、更優(yōu)選至少80%、更優(yōu)選至少85%或者最優(yōu)選至少90%可溶于水性溶液中，優(yōu)選血清、血漿、支氣管肺泡灌洗流體、胸膜腔積液、痰、唾液或尿中。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明前述方法上下文中的“可溶性CCR6受體多肽”的至少75%可溶于水性溶液中，優(yōu)選血清、血漿、支氣管肺泡灌洗流體、胸膜腔積液、痰、唾液或尿中。為了確定“可溶性CCR6受體多肽”的溶解百分數(shù)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以例如對包含可溶性CCR6受體多肽的樣品進行離心，然后測量上清液中所述多肽的量和樣品中所述多肽的總量。然后可以將溶解百分數(shù)計算為上清液中CCR6受體多肽的量占離心前樣品中CCR6受體多肽的總量的百分數(shù)。在本發(fā)明前述方法的一個優(yōu)選實施方案中，來自對象的液體樣品選自血清、血漿、支氣管肺泡灌洗流體、胸膜腔積液、痰、唾液和尿。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，來自對象的液體樣品是血清。優(yōu)選地，所述樣品是從從中獲取樣品之對象的機體分離的。在一個優(yōu)選實施方案中，(a)中的所述捕捉分子和/或(d)中所述的檢測劑是抗體或適配體。“適配體(aptamer)”可以是DNA、RNA或肽適配體。多核苷酸適配體的長度優(yōu)選為約10至約300個核苷酸。優(yōu)選地，適配體的長度為約30至約100個核苷酸。最優(yōu)選地，適配體的長度為約10至60個核苷酸。適配體可以通過本領(lǐng)域已知的任意方法(包括例如合成、重組和純化方法)來制備。優(yōu)選地，所述抗體是單克隆抗體或多克隆抗體。在一些實施方案中，抗體還可以選自抗體變體或片段，如單鏈抗體、雙功能抗體(diabodies)、微小抗體(minibodies)、單鏈FV片段(sc(Fv))、sc(Fv)2抗體、Fab片段或F(ab，)2片段。如果與樣品中的任意其它化合物(B卩，非靶標)相比，捕捉分子或檢測劑以更高的親和力結(jié)合給定化合物(如可溶性CCR6受體多肽或可溶性CCR6受體多肽的配體)，則其對所述化合物特異。優(yōu)選地，如果捕捉分子或檢測劑只結(jié)合給定化合物而根本不結(jié)合非靶標，則其對所述化合物特異。(d)中的檢測劑包含標記?？梢允褂每梢耘c檢測劑結(jié)合的任意合適標記。優(yōu)選地，標記是可檢測的或者催化產(chǎn)物可檢測的酶促反應(yīng)。在一個優(yōu)選實施方案中，標記共價地或非共價地與檢測劑結(jié)合。可以與檢測劑結(jié)合的標記的實例包括例如突光染料如Cyanine染料(例如Cyanine3、Cyanine5或Cyanine7)、AlexaFluor染料(例如Alexa594、Alexa488或Alexa532)、突光素家族染料、R-藻紅蛋白、德克薩斯紅、羅丹明和異硫氰酸熒光素(FITC)。還可以用酶(如辣根過氧化物酶、堿性磷酸酶或β—內(nèi)酰胺酶)、放射性同位素(如3H、14C、32P、33P、35S或125I)、金屬(如金)或用生物素來標記檢測劑。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，標記是熒光標記。在另一實施方案中，標記還可以是包含上文所述標記的第二檢測劑(secondarydetectingagent)。優(yōu)選地,第二檢測劑能夠特異地結(jié)合上述檢測劑。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，第二檢測劑是抗體。在一個優(yōu)選實施方案中，(d)中的檢測劑對這樣的多肽特異，所述多肽包含與根據(jù)SEQIDNO.18,SEQIDNO.:19、SEQIDNO.:20或SEQIDNO.:21的序列顯示至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%同一性的氨基酸序列或者由其組成。在又一優(yōu)選實施方案中，(d)中的檢測劑對這樣的多肽特異，所述多肽包含與根據(jù)SEQIDNO.:18的序列顯示至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%同一性的氨基酸序列或者由其組成。在另一優(yōu)選實施方案中，(d)中的檢測劑對這樣的多肽特異，所述多肽包含與根據(jù)SEQIDNO.:19的序列顯示至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%同一性的氨基酸序列或者由其組成。在另一優(yōu)選實施方案中，(d)中的檢測劑對這樣的多肽特異，所述多肽包含與根據(jù)SEQIDNO.:20的序列顯示至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%同一性的氨基酸序列或者由其組成。在又一優(yōu)選實施方案中，(d)中的檢測劑對這樣的多肽特異，所述多肽包含與根據(jù)SEQIDNO.:21的序列顯示至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%同一性的氨基酸序列或者由其組成。在一個最優(yōu)選的實施方案中，(d)中的檢測劑對這樣的多肽特異，所述多肽包含與根據(jù)SEQIDNO.:18的序列顯示至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%同一性的氨基酸序列或者由其組成。優(yōu)選地，(a)中的所述固體支持物是塑料或玻璃表面。為了允許捕捉分子固定在固體支持物上，在一些實施方案中，固體支持物可以預(yù)包被有選自以下的試劑碳二亞胺(carbodiimines)、亞氨基酯或琥珀酰亞胺酯、乙磺酸、戊二醛和聚賴氨酸。在一個優(yōu)選實施方案中，在微量滴定板上進行本發(fā)明的前述方法。在另一優(yōu)選實施方案中，根據(jù)(C)的配體是多肽，所述多肽包含與根據(jù)SEQIDNO.18,SEQIDNO.:19、SEQIDNO.:20或SEQIDNO.:21的序列顯示至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%同一性的氨基酸序列或者由其組成。在又一優(yōu)選實施方案中，根據(jù)(c)的配體是多肽，所述多肽包含與根據(jù)SEQIDNO.:18的序列顯示至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%同一性的氨基酸序列或者由其組成。在另一優(yōu)選實施方案中，根據(jù)(c)的配體是多肽，所述多肽包含與根據(jù)SEQIDNO.:19的序列顯示至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%同一性的氨基酸序列或者由其組成。在另一優(yōu)選實施方案中，根據(jù)(c)的配體是多肽，所述多肽包含與根據(jù)SEQIDNO.:20的序列顯示至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%同一性的氨基酸序列或者由其組成。在又一優(yōu)選實施方案中，根據(jù)(c)的配體是多肽，所述多肽包含與根據(jù)SEQIDNO.21的序列顯示至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%同一性的氨基酸序列或者由其組成。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)(C)的配體是多肽，所述多肽包含與根據(jù)SEQIDNO.18,SEQIDNO.:19或SEQIDNO.:20或SEQIDNO.:21的序列顯示95%、至少98%或100%同一性的氨基酸序列或者由其組成。在又一特別優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)(c)的配體是多肽，所述多肽包含與根據(jù)SEQIDNO.:18的序列顯示95%、至少98%或100%同一性的氨基酸序列或者由其組成。在另一特別優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)(c)的配體是多肽，所述多肽包含與根據(jù)SEQIDNO.:19的序列顯示95%、至少98%或100%同一性的氨基酸序列或者由其組成。在另一特別優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)(c)的配體是多肽，所述多肽包含與根據(jù)SEQIDNO.:20的序列顯示95%、至少98%或100%同一性的氨基酸序列或者由其組成。在另一特別優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)(c)的配體是多肽，所述多肽包含與根據(jù)SEQIDNO.:21的序列顯示95%、至少98%或100%同一性的氨基酸序列或者由其組成。在又一特別優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)(C)的配體是多肽，所述多肽包含與根據(jù)SEQIDNO.:18、SEQIDNO.:19、SEQIDNO.:20或SEQIDNO.21的序列顯示至少95%同一性的氨基酸序列或者由其組成。在另一特別優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)(C)的配體是多肽，所述多肽包含與根據(jù)SEQIDNO.:18的序列顯示至少95%同一性的氨基酸序列或者由其組成。在一個最優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)(c)的配體是多肽，所述多肽包含根據(jù)SEQIDNO.:18的氨基酸序列或者由其組成。本發(fā)明的前述方法可用于對來自對象的液體樣品中可溶性CCR6受體多肽的總量或來自對象的液體樣品中與CCL18、CCL20和/或β防御素結(jié)合的可溶性CCR6受體多肽的量進行定量。如果要對液體樣品中可溶性CCR6受體多肽的總量進行定量，則優(yōu)選在步驟(C)中添加配體以用配體飽和存在于樣品中的CCR6受體多肽。如果要對來自對象的液體樣品中與CCL18、CCL20和/或β防御素結(jié)合的可溶性CCR6受體多肽的量進行定量，則優(yōu)選在步驟(c)中不添加配體。則(d)中的檢測劑將僅檢測液體樣品中結(jié)合配體的可溶性CCR6受體多肽。對來自步驟(e)檢測劑的信號進行定量的合適方法的選擇將取決于檢測劑標記的性質(zhì)。對來自經(jīng)標記檢測劑的信號進行定量的合適方法在本領(lǐng)域是公知的。例如，如果標記是酶(如堿性磷酸酶)，則可以添加被酶轉(zhuǎn)化為有色產(chǎn)物的無色底物(如，對硝基苯基磷酸酯)。在添加所述底物之后，可以例如通過分光光度法測量通過酶而產(chǎn)生的有色產(chǎn)物的量。在另一實例中，如果標記是熒光染料，則可以例如通過使用激光掃描儀來對熒光信號進行定量。在又一方面，本發(fā)明還涉及在對象中檢測和/或預(yù)測間質(zhì)性肺病或癌癥的方法，其中所述方法包括確定來自所述對象的樣品中可溶性CCR6受體多肽的水平的步驟。·所述方法優(yōu)選在體外進行。本發(fā)明前述方法的上下文中的“可溶性CCR6受體多肽”優(yōu)選為天然可溶性CCR6受體多肽。在一個優(yōu)選實施方案中，所述可溶性CCR6受體多肽包含選自以下的氨基酸序列或由其組成(a)與根據(jù)SEQIDNO.1的序列顯示至少80%同一性的氨基酸序列；和(b)根據(jù)(a)的氨基酸序列的片段；其中，所述分離的可溶性CCR6受體多肽能夠與CCL18和/或CCL20結(jié)合。在一個優(yōu)選實施方案中，根據(jù)(a)的氨基酸序列與根據(jù)SEQIDNO.:1的序列顯示至少85%、更優(yōu)選至少90%、更優(yōu)選至少95%或者甚至更優(yōu)選至少98%的同一丨丨生。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)(a)的氨基酸序列與根據(jù)SEQIDNO.:1的序列顯示至少95%的同一丨I"生。在一個最優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)(a)的氨基酸序列與根據(jù)SEQIDNO.1的序列顯不100%的同一性。在另一特別優(yōu)選的實施方案中，所述可溶性CCR6受體多肽包含根據(jù)SEQIDNO.I的氨基酸序列或者由其組成。在又一優(yōu)選實施方案中，所述可溶性CCR6受體多肽是無配體的可溶性CCR6受體多肽。在這樣的上下文中，術(shù)語“無配體”意指可溶性CCR6受體多肽未與配體(如CCL18或CCL20)結(jié)合。在一個實施方案中，可以通過使來自對象的樣品與對CCR6特異的檢測劑(優(yōu)選地與對可溶性CCR6受體多肽特異的檢測劑)接觸來完成可溶性CCR6受體多肽水平的確定。如果與樣品中的任意其它化合物(即非靶標)相比，檢測劑以更高的親和力與CCR6或可溶性CCR6受體多肽結(jié)合，則其對CCR6或可溶性CCR6受體多肽特異。優(yōu)選地，如果檢測劑只與CCR6或可溶性CCR6受體多肽結(jié)合并且根本不與非靶標結(jié)合，則其對CCR6或可溶性CCR6受體多肽特異。在一個優(yōu)選實施方案中，對可溶性CCR6受體多肽特異的檢測劑與CCR6的胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，對可溶性CCR6受體多肽特異的檢測劑與根據(jù)SEQIDNO.1的序列結(jié)合。用于檢測可溶性CCR6受體多肽的優(yōu)選的檢測劑是抗體或適配體。優(yōu)選地，所述抗體是單克隆抗體或多克隆抗體。在一些實施方案中，所述檢測劑還可以選自抗體變體或片段，如單鏈抗體、雙功能抗體、微小抗體、單鏈Fv片段(sc(Fv))、sc(Fv)2抗體、Fab片段或F(ab’)2片段。在一個優(yōu)選的實施方案中，可以使用對CCR6或可溶性CCR6受體多肽特異的市售抗體。本文所述的抗體可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意合適的方法生產(chǎn)。多克隆抗體可以例如通過用所選抗原免疫動物來生產(chǎn)，而具有確定特異性的單克隆抗體可以例如通過使用由Kd丨丨Icr和Milstein開發(fā)的雜交技術(shù)(KShler和Milstein,1976,Eur.J.Immunol.，6:511-519)來生產(chǎn)。在一個優(yōu)選實施方案中，上文所述的檢測劑可以包含可檢測標記?？梢允褂媚軌蚺c檢測劑結(jié)合的任意合適標記。在一個優(yōu)選實施方案中，可檢測標記與檢測劑共價或非共價結(jié)合?？梢耘c檢測劑相結(jié)合的標記的實例包括例如熒光染料如Cyanine染料(例如Cyanine3、Cyanine5或Cyanine7)、AlexaFluor染料(例如Alexa594、Alexa488或Alexa532)、熒光素家族染料、R-藻紅蛋白、德克薩斯紅、羅丹明和異硫氰酸熒光素(FITC)。還可以用酶(如辣根過氧化物酶、堿性磷酸酶或P-內(nèi)酰胺酶)、放射性同位素(如3H、14C、32P、33P、35S或1251)、金屬(如金)或用生物素來標記檢測劑。在另一優(yōu)選實施方案中，還可以通過包含上述標記的第二檢測劑來檢測所述檢測劑。優(yōu)選地，第二檢測劑能夠特異性地結(jié)合上述檢測劑。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，第二檢測劑是抗體?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域中已知的任意方法來完成來自對象的樣品中可溶性CCR6受體多肽水平的確定。在一些實施方案中，可以例如使用免疫測定(如ELISA、WeStern印跡、免疫沉淀或放射性免疫測定)來檢測來自對象的樣品中可溶性CCR6受體多肽的水平。還可以通過使用對來自對象的液體樣品中可溶性CCR6受體多肽的量進行定量的上述方法來檢測來自對象的樣品中的可溶性CCR6受體多肽的水平。本文所使用的術(shù)語“檢測間質(zhì)性肺病”或“檢測癌癥”意指可以在對象中或來自對象的樣品中鑒定間質(zhì)性肺病或癌性疾病或病癥的存在。優(yōu)選地，之前未知所述對象各自患有間質(zhì)性肺病或癌癥。在一個優(yōu)選實施方案中，懷疑對象患有間質(zhì)性肺病或癌癥。為了在對象中檢測間質(zhì)性肺病和癌癥，在一些實施方案中，可以在確定來自對象的樣品中可溶性CCR6受體多肽的水平的同時測量或確定分別指示間質(zhì)性肺病或癌癥的其它化合物或因子的量。例如，可以在來自對象的同一樣品或不同樣品中檢測間質(zhì)性肺病的已知標志物(如血清標志物表面活性蛋白(SP)A和D)或已知的癌癥標志物。其它合適的標志物對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的。在一個優(yōu)選實施方案中，上述方法還包括將來自對象的樣品中確定的可溶性CCR6受體多肽的水平與對照中可溶性CCR6受體多肽的水平進行比較的步驟，其中與對照相比，來自對象的樣品中確定的可溶性CCR6受體多肽的水平更低表明所述對象中存在間質(zhì)性肺病或癌癥。在另一優(yōu)選實施方案中，上述方法還包括將來自對象的樣品中確定的無配體可溶性CCR6受體多肽的水平與對照中無配體可溶性CCR6受體多肽的水平進行比較的步驟，其中與對照相比，來自對象的樣品中確定的無配體可溶性CCR6受體多肽的水平更低表明在對象中存在間質(zhì)性肺病或癌癥。在這種上下文中，術(shù)語“無配體”意指可溶性CCR6受體多肽未與配體(如CCL18或CCL20)結(jié)合。為了確定來自對象的樣品中總可溶性CCR6受體多肽的量或結(jié)合配體/無配體的可溶性CCR6受體多肽的量，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以例如使用對來自對象的液體樣品中可溶性CCR6受體多肽的量進行定量的上述方法。在一個優(yōu)選實施方案中，對照是來自健康對象的樣品。在一個優(yōu)選實施方案中，與對照相比，來自對象的樣品中確定的可溶性CCR6受體多肽的水平更低表明對象中存在間質(zhì)性肺病或癌癥。優(yōu)選地，與對照相比，來自對象的樣品中確定的可溶性CCR6受體多肽的水平低至少2倍、優(yōu)選至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少40倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍、至少100倍、至少500倍、至少1000倍或至少10000倍。最優(yōu)選地，與對照相比，來自對象的樣品中確定的可溶性CCR6受體的水平低至少2倍、至少3倍、至少10倍、至少50倍、至少100倍或至少1000倍。在一個優(yōu)選實施方案中，可溶性CCR6受體多肽是無配體的可溶性受體多肽。在另一優(yōu)選實施方案中，所述對照還可以是得自已知患間質(zhì)性肺病或癌癥的對象(對照對象)(即，獨立地診斷為患間質(zhì)性肺病或癌癥的對象)的樣品，其中所述癌癥優(yōu)選為腺癌，最優(yōu)選為肺的腺癌。在這種情況下，與對照相比，來自對象的樣品中確定的可溶性CCR6受體多肽的水平更低表明與對照對象相比，從中獲取樣品之對象的間質(zhì)性肺病或癌癥進展程度更高。在一個優(yōu)選實施方案中，可溶性CCR6受體多肽是無配體的可溶性CCR6受體多肽。在本發(fā)明的上下文中，對照優(yōu)選地分離自從中獲取所述對照的對象的機體。本文所使用的術(shù)語“預(yù)測間質(zhì)性肺病或癌癥”是指在例如某時間段(如治療期間或治療后)預(yù)測所診斷的或所檢測的間質(zhì)性肺病或癌癥的時期(course)或結(jié)果。該術(shù)語還可以指確定從間質(zhì)性肺病或癌癥中存活或恢復(fù)的機會以及預(yù)測對象的預(yù)期存活時間。例如，可以在給定時間點確定來自對象的樣品中可溶性CCR6受體多肽的水平，并與在之后的時間點來自同一對象的樣品中確定的可溶性CCR6受體多肽的相應(yīng)水平進行比較，其中可溶性CCR6受體多肽水平的增加或降低表示疾病情況的改善或惡化。可以例如在有間質(zhì)性肺病或癌癥患者的醫(yī)療期間使用這樣的方法。因此，在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的前述方法還可以用于在體外監(jiān)測間質(zhì)性肺病或癌癥的治療效力。可以例如通過以下方法來監(jiān)測間質(zhì)性肺病或癌癥的治療效力在從中獲取樣品的對象接受間質(zhì)性肺病或癌癥治療期間檢測在給定時間內(nèi)獲得的來自對象的不同樣品中可溶性CCR6多肽的水平。從而在給定的時間內(nèi)獲得自對象的樣品中可溶性CCR6多肽的水平的增加或降低可以指示治療效力。在一個優(yōu)選實施方案中，可溶性CCR6受體多肽是無配體的可溶性CCR6受體多肽。在一個優(yōu)選實施方案中，可以平行地確定對照中可溶性CCR6受體多肽的水平和來自對象的樣品中可溶性CCR6受體多肽的水平。在另一優(yōu)選實施方案中，對照可以是預(yù)定值。這樣的值可以例如基于之前的實驗結(jié)果，所述實驗確定來自健康對象或已知患間質(zhì)性肺病或癌癥之對象的一個或更多個樣品中可溶性CCR6受體多肽的水平。在一些實施方案中，預(yù)定值可以得自數(shù)據(jù)庫。在一個優(yōu)選實施方案中，可以將可溶性CCR6受體多肽的水平與多于一個對照進行比較，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100或多于100個對照。優(yōu)選地，用于本發(fā)明方法的來自對象的樣品從對象的機體分離。所述樣品優(yōu)選為液體樣品。在一個優(yōu)選實施方案中，所述液體樣品選自血液、血清、血漿、支氣管肺泡灌洗流體、胸膜腔積液、痰、唾液或尿。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述樣品是血清。優(yōu)選地，所述樣品無細胞且無膜。為了從樣品中去除細胞和細胞膜，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以例如在確定可溶性CCR6受體多肽的水平之前進行離心。在又一方面，本發(fā)明還涉及用于檢測間質(zhì)性肺病或癌癥的診斷試劑盒，其包含對CCR6或可溶性CCR6受體多肽特異的檢測劑。在一個優(yōu)選實施方案中，對可溶性CCR6受體多肽特異的檢測劑特異性地結(jié)合CCR6的胞外結(jié)構(gòu)域。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，對可溶性CCR6受體多肽特異的檢測劑特異性結(jié)合根據(jù)SEQIDNO.1的序列。在一個優(yōu)選實施方案中，所述檢測劑是抗體或適配體。優(yōu)選地，所述抗體是單克隆抗體或多克隆抗體。在一些實施方案中，所述檢測劑還可以選自抗體變體或片段，如單鏈抗體、雙功能抗體、微小抗體、單鏈Fv片段(sc(Fv))、Sc(Fv)2抗體、Fab片段或F(ab’)2片段。在一個優(yōu)選實施方案中，可以使用對CCR6或可溶性CCR6受體多肽特異的市售抗體。對CCR6或可溶性CCR6受體多肽特異的“適配體”可以是例如DNA、RNA或肽適配體。多核苷酸適配體的長度優(yōu)選為約10至約300個核苷酸。優(yōu)選地，適配體的長度為約30至約100個核苷酸。最優(yōu)選地，適配體的長度為約10至60個核苷酸。適配體可以通過任意已知方法(包括合成、重組和純化方法)來制備，并且可單獨使用或者與對CCR6或可溶性CCR6受體多肽特異的其它適配體組合使用。在一個優(yōu)選實施方案中，在本發(fā)明上述方法的上下文中，可溶性CCR6受體多肽是無配體的可溶性CCR6受體多肽。在上述方法的一個優(yōu)選實施方案中，間質(zhì)性肺病選自原因已知的彌漫性實質(zhì)性肺病(diffuseparenchymallungdisease)(優(yōu)選膠原血管病或者環(huán)境或藥物相關(guān)的彌漫性實質(zhì)性肺病)、肉芽腫性彌漫性實質(zhì)性肺病(優(yōu)選結(jié)節(jié)病)和其它形式的彌漫性實質(zhì)性肺病(優(yōu)選淋巴管平滑肌瘤病(LAM)、肺部朗格漢斯氏細胞組織細胞增生/組織細胞增生X(HX)或嗜酸細胞性肺炎)。在上述方法的另一優(yōu)選實施方案中，所述間質(zhì)性肺病是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎。在上述方法的一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述間質(zhì)性肺病選自特發(fā)性肺纖維化、非特異性間質(zhì)性肺炎、隱源性機化性肺炎、呼吸性細支氣管炎相關(guān)間質(zhì)性肺病(respiratorybronchiolitis-associatedinterstitiallungdisease)、脫屑性間質(zhì)性肺炎(desquamativeinterstitialpneumonia)、急性間質(zhì)性肺炎和淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎。最優(yōu)選地，所述間質(zhì)性肺病是特發(fā)性肺纖維化。在上述方法的又一優(yōu)選實施方案中，所述癌癥選自肺癌、乳腺癌(breastcancer)、胰腺癌、前列腺癌、成神經(jīng)細胞瘤、黑色素瘤、腦癌、腎癌、膀胱癌、卵巢癌、血液癌癥和結(jié)腸癌。在上述方法的一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述癌癥選自腺癌(優(yōu)選肺的腺癌)、胸膜間皮瘤(pleuramesothelioma)、結(jié)直腸癌、前列腺癌、乳癌(mammacarcinoma)、腎細胞癌、肝細胞癌、非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。最優(yōu)選地，所述癌癥是腺癌，優(yōu)選為肺的腺癌。在又一方面，本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含能抑制CCL18或CCL20的活性和/或表達的化合物。本發(fā)明的藥物組合物可以經(jīng)口施用，例如以丸劑、片劑、涂層片劑(lacqueredtablet)、糖包衣片劑、顆粒劑、硬和軟明膠膠囊、含水、含醇或含油溶液劑、糖漿、乳劑或混懸劑的形式；或者經(jīng)直腸，例如以栓劑的形式。施用還可以經(jīng)腸胃外進行，例如以用于注射或輸注的溶液的形式皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)進行。另一些合適的施用形式是，例如經(jīng)皮施用或局部施用(例如以油膏、酊劑、噴霧劑或透皮治療系統(tǒng)的形式)或者以鼻噴霧劑或氣霧劑混合物的形式吸入施用。在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物腸胃外(例如，以用于注射或輸注的溶液的形式)、經(jīng)口(例如，以片劑、丸劑、錠劑或膠囊的形式)或者通過吸入來施用。對于丸劑、片劑、糖包衣片劑和硬明膠膠囊的生產(chǎn)，例如可以使用乳糖、淀粉(例如，玉米淀粉或淀粉衍生物)、滑石、硬脂酸或其鹽等。軟明膠膠囊和栓劑的載體是，例如脂肪、蠟、半固體和液體多元醇、天然或硬化油等。用于制備溶液劑(例如注射液)或乳劑或糖漿的合適的載體是，例如水、生理氯化鈉溶液、醇(如乙醇)、甘油、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖、甘露醇、植物油等。在一些實施方案中，所述藥物組合物還包含添加劑，如填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、潤濕劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、分散劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、調(diào)味劑、芳香劑(aromatizer)、增稠劑、稀釋劑、緩沖物質(zhì)、溶劑、增溶劑、用于實現(xiàn)儲庫(depot)作用的試齊IJ、用于改變滲透壓的鹽、包衣劑或抗氧化劑。用于本文所述的多種不同藥物組合物形式的合適的賦形劑的實例可例如見于AWade和PJWeller編的"HandbookofPharmaceuticalExcipients”,第2版,(1994)。在一個優(yōu)選實施方案中，能夠抑制CCL18或CCL20的活性和/或表達的化合物選自本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽、能夠與CCL18或CCL20結(jié)合的小分子、對CCL18或CCL20特異的適配體、對CCL18或CCL20特異的抗體、適于降低或抑制CCL18或CCL20表達的反義分子和適于降低或抑制CCL18或CCL20表達的siRNA分子。本文所使用的術(shù)語“小分子”是指具有低分子量的小有機化合物。小分子可以是在自然中未發(fā)現(xiàn)的合成化合物或者從自然資源(如細胞、植物、真菌、動物等)中分離的或者已知存在于自然資源(如細胞、植物、真菌、動物等)中的天然化合物。在本發(fā)明的上下文中，小分子優(yōu)選具有以下分子量小于5000道爾頓、更優(yōu)選小于4000道爾頓、更優(yōu)選小于3000道爾頓、更優(yōu)選小于2000道爾頓或者甚至更優(yōu)選小于1000道爾頓。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，在本發(fā)明的上下文中，小分子具有小于800道爾頓的分子量。在另一優(yōu)選實施方案中，在本發(fā)明的上下文中，小分子具有以下分子量50至3000道爾頓、優(yōu)選100至2000道爾頓、更優(yōu)選100至1500道爾頓以及甚至更優(yōu)選100至1000道爾頓。最優(yōu)選地，在本發(fā)明的上下文中，小分子具有100至800道爾頓的分子量?？梢岳缤ㄟ^篩選小化合物文庫來鑒定能夠與CCL18或CCL20結(jié)合的小分子。“適配體”可以是對CCL18或CCL20特異的DNA、RNA或肽適配體。多核苷酸適配體的長度優(yōu)選為約10至約300個核苷酸。優(yōu)選地，適配體的長度為約30至約100個核苷酸。最優(yōu)選地，適配體的長度為約10至60個核苷酸。適配體可以通過任意已知方法(包括合成、重組和純化方法)來制備，并且可以單獨使用或者與對CCL18或CCL20特異的其它適配體組合使用。對CCL18或CCL20特異的抗體可以是單克隆抗體或多克隆抗體。在一些實施方案中，所述抗體還可以選自抗體變體或片段，如單鏈抗體、雙功能抗體、微小抗體、單鏈Fv片段(sc(Fv))、sc(Fv)2抗體、Fab片段或F(ab’)2片段，前提是所述抗體變體或片段對CCL18或CCL20特異。術(shù)語“適于降低或抑制CCL18或CCL20表達的反義分子”是指分別與CCLlSmRNA或CCL20mRNA互補的多核苷酸。優(yōu)選所述反義分子適用于反義方法中以在細胞中抑制CCL18mRNA或CCL20mRNA的翻譯。所述反義分子可以是DNA或RNA分子，并且可以是單鏈的或雙鏈的。在一個優(yōu)選實施方案中，反義分子是單鏈DNA分子或者雙鏈或單鏈RNA分子。反義分子優(yōu)選地具有以下長度約10至約500個核苷酸、約11至約200個核苷酸、約12至約100個核苷酸、約13至約75個核苷酸或者約14至約50個核苷酸、約15至約40個核苷酸、約16至約30個核苷酸或者約17至約25個核苷酸。適于降低或抑制CCL18或CCL20表達的siRNA分子可以是單鏈或雙鏈siRNA分子，其能夠與CCL18mRNA或CCL20mRNA雜交從而誘導(dǎo)RNA干擾或者導(dǎo)致CCL18蛋白或CCL20蛋白表達下降或抑制的任意其它細胞內(nèi)反義機制。所述siRNA分子可以具有使siRNA分子誘導(dǎo)導(dǎo)致CCL18蛋白或CCL20蛋白表達降低或抑制之RNA干擾的任意序列。優(yōu)選地，siRNA分子具有以下長度:10至100、12至80、14至60、16至50、17至40，更優(yōu)選18至30個核苷酸，最優(yōu)選18至26個核苷酸。與對照相比，能夠或適于降低或抑制CCL18或CCL20表達的化合物可以將CCL18或CCL20的表達降低或抑制至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、更優(yōu)選至少80%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%。在一些優(yōu)選實施方案中，能夠或適于降低或抑制CCL18或CCL20表達的化合物可以將CCL18或CCL20的表達降低或抑制100%。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含適于治療或預(yù)防間質(zhì)性肺病和/或癌癥的其它活性化合物。適于治療間質(zhì)性肺病的其它活性化合物的實例是，例如抗炎性藥物如強的松或其它皮質(zhì)類固醇、硫唑嘌呤，氨甲蝶呤，mycophenolate或環(huán)磷酰胺，抗氧化劑，如乙酰半胱氨酸抗纖維化劑如波生坦(bosentan)或批非尼酮(pirfenidone),米諾環(huán)素(minocycline)，西地那非(sildenafil)，酞咪哌唳酮(thalidomide)，抗TNF抗體，如英夫利西(Infliximab),依那西普(etanercept),干擾素Y,抗IL-13抗體，內(nèi)皮素抑制齊U，齊留通(Zileuton)，抗凝血劑，大環(huán)內(nèi)酯類，磷酸二酯酶(PDE)4抑制劑，如羅氟司特(rofIumilast)，阿肽地爾(Aviptadil)，a-黑素細胞刺激激素(a-MSH)，酪氨酸激酶抑制劑，如伊馬替尼(imatinib),達沙替尼(dasatinib)和尼羅替尼(nilotinib)。適于治療癌癥的其它活性化合物優(yōu)選為化學(xué)治療劑。適于治療癌癥的化學(xué)治療劑對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是公知的。化學(xué)治療劑的實例是，例如替莫唑胺(temozolomide)、阿霉素(adriamycin)、亞德里亞霉素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、5_氟尿卩密唳、胞卩密唳阿拉伯糖苷(“Ara-C”)、環(huán)磷酰胺、噻替派(thiotepa)、白消安(busulfan)、細胞毒素(cytoxin)、紫杉燒類如紫杉醇、多西紫杉醇(toxotere)、氨甲蝶呤(methotrexate)、順鉬、美法侖、長春堿、博來霉素(bleomycin)、依托泊苷(etoposide)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、絲裂霉素C、米托蒽醌(mitoxantrone)、長春新堿(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、卡鉬、替尼泊苷(teniposide)、道諾霉素(daunomycin)、洋紅霉素(carminomycin)、氨基喋呤、更生霉素(dactinomycin)、絲裂霉素、美法侖及其它相關(guān)氮芥和作用為調(diào)節(jié)或抑制對腫瘤的激素行為的激素劑，如它莫西芬(tamoxifen)和奧那司酮(onapristone)。本發(fā)明的藥物組合物可以包含一種或多于一種適于治療或預(yù)防間質(zhì)性肺病的其它活性化合物和/或一種或多于一種適于治療或預(yù)防癌癥的其它活性化合物。在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或多于10種適于治療或預(yù)防間質(zhì)性肺病的其它活性化合物和/或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或多于10種適于治療癌癥的其它活性化合物。在另一優(yōu)選實施方案中，可以對對象(優(yōu)選人類對象)施用與包含能夠抑制CCL18或CCL20的活性和/或表達之化合物的本發(fā)明藥物組合物聯(lián)合的一種或更多種分離組合物，其包含用于治療或預(yù)防間質(zhì)性肺病的活性化合物和/或適于治療或預(yù)防癌癥的活性化合物。在一個優(yōu)選實施方案中，所述間質(zhì)性肺病選自原因已知的彌漫性實質(zhì)性肺病(優(yōu)選膠原血管病或者環(huán)境或藥物相關(guān)的彌漫性實質(zhì)性肺病)、肉芽腫性彌漫性實質(zhì)性肺病(優(yōu)選結(jié)節(jié)病)和其它形式的彌漫性實質(zhì)性肺病(優(yōu)選淋巴管平滑肌瘤病(LAM)、肺部朗格漢斯氏細胞組織細胞增生/組織細胞增生X(HX)或嗜酸細胞性肺炎)。在另一優(yōu)選實施方案中，所述間質(zhì)性肺病是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述間質(zhì)性肺病選自特發(fā)性肺纖維化、非特異性間質(zhì)性肺炎、隱源性機化性肺炎、呼吸性細支氣管炎相關(guān)間質(zhì)性肺病、脫屑性間質(zhì)性肺炎、急性間質(zhì)性肺炎和淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎。最優(yōu)選地，間質(zhì)性肺病是特發(fā)性肺纖維化。在另一優(yōu)選實施方案中，所述癌癥選自肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、成神經(jīng)細胞瘤、黑色素瘤、腦癌、腎癌、膀胱癌、卵巢癌、血液癌癥和結(jié)腸癌。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述癌癥選自腺癌(優(yōu)選肺的腺癌)、胸膜間皮瘤、結(jié)直腸癌、前列腺癌、乳癌、腎細胞癌、肝細胞癌、非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。最優(yōu)選地，所述癌癥是腺癌，優(yōu)選為肺的腺癌。本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽適用于治療用途。因此，在又一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽用于治療中。已發(fā)現(xiàn)數(shù)種疾病的特征在于CCL18或CCL20的血清水平升高，意指與健康對照的血清中CCL18或CCL20的水平相比，所述疾病患者的血清中CCL18或CCL20的水平升高。因此，本發(fā)明還涉及本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽或本發(fā)明的藥物組合物用于治療或預(yù)防特征為CCL18和/或CCL20血清水平升高的疾病。術(shù)語“CCL18和/或CCL20血清水平升高”意指與健康對照的血清中的CCL18和/或CCL20水平相比，所述疾病患者的血清中CCL18和/或CCL20的水平升高。在另一方面，本發(fā)明還涉及本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽或本發(fā)明的藥物組合物用于治療或預(yù)防選自以下的疾病間質(zhì)性肺病、癌癥、戈謝病(Gaucherdisease)、地中海貧血(優(yōu)選P-地中海貧血)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腹膜后纖維化(奧蒙德病(Ormond/sdisease))和/或慢性炎性皮膚病，優(yōu)選為特應(yīng)性皮炎或大皰性類皰瘡。在一個優(yōu)選實施方案中，所述間質(zhì)性肺病選自原因已知的彌漫性實質(zhì)性肺病(優(yōu)選膠原血管病或者環(huán)境或藥物相關(guān)的彌漫性實質(zhì)性肺病)、肉芽腫性彌漫性實質(zhì)性肺病(優(yōu)選結(jié)節(jié)病)和其它形式的彌漫性實質(zhì)性肺病(優(yōu)選淋巴管平滑肌瘤病(LAM)、肺部朗格漢斯氏細胞組織細胞增生/組織細胞增生X(HX)或嗜酸細胞性肺炎)。在另一優(yōu)選實施方案中，所述間質(zhì)性肺病是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述間質(zhì)性肺病選自特發(fā)性肺纖維化、非特異性間質(zhì)性肺炎、隱源性機化性肺炎、呼吸性細支氣管炎相關(guān)間質(zhì)性肺病、脫屑性間質(zhì)性肺炎、急性間質(zhì)性肺炎和淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎。最優(yōu)選地，所述間質(zhì)性肺病是特發(fā)性肺纖維化。在又一優(yōu)選實施方案中，所述癌癥選自肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、成神經(jīng)細胞瘤、黑色素瘤、腦癌、腎癌、膀胱癌、卵巢癌、血液癌癥和結(jié)腸癌。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述癌癥選自腺癌(優(yōu)選為肺的腺癌)、胸膜間皮瘤、結(jié)直腸癌、前列腺癌、乳癌、腎細胞癌、肝細胞癌、非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。最優(yōu)選地，所述癌癥是腺癌，優(yōu)選為肺的腺癌。在又一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽或本發(fā)明的藥物組合物用于治療或預(yù)防間質(zhì)性肺病和/或癌癥。本文所使用的術(shù)語“預(yù)防”是指對象對發(fā)生間質(zhì)性肺病和/或癌癥的傾向或風(fēng)險的任何降低。在另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽或本發(fā)明的藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防間質(zhì)性肺病和/或癌癥的藥物中的用途。在另一方面，本發(fā)明還涉及對本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽特異的檢測劑。在一個優(yōu)選實施方案中，所述檢測劑是抗體或適配體?！斑m配體”可以是DNA、RNA或肽適配體。多核苷酸適配體的長度優(yōu)選為約10至約300個核苷酸。優(yōu)選地，適配體的長度為約30至約100個核苷酸。最優(yōu)選地，適配體的長度為約10至60個核苷酸。適配體可以通過本領(lǐng)域中已知的任意方法(包括例如合成、重組和純化方法)來制備。優(yōu)選地，所述抗體是單克隆抗體或多克隆抗體。在一些實施方案中，所述檢測劑還可以選自抗體變體或片段，如單鏈抗體、雙功能抗體、微小抗體、單鏈Fv片段(sc(Fv))、Sc(Fv)2抗體、Fab片段或F(ab’)2片段。所述檢測劑優(yōu)選地包含可檢測標記。在上文中已描述了合適的標記。如果與樣品中的任意其它化合物(S卩，非靶標)相比，檢測劑以更高的親和力與本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽結(jié)合，則其對本發(fā)明的可溶性CCR6受體多肽特異。優(yōu)選地，如果檢測劑只結(jié)合本發(fā)明的分離可溶性CCR6受體多肽而根本不結(jié)合非靶標，則其對本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽特異。在一個優(yōu)選實施方案中，所述間質(zhì)性肺病選自原因已知的彌漫性實質(zhì)性肺病(優(yōu)選膠原血管病或者環(huán)境或藥物相關(guān)的彌漫性實質(zhì)性肺病)、肉芽腫性彌漫性實質(zhì)性肺病(優(yōu)選結(jié)節(jié)病)和其它形式的彌漫性實質(zhì)性肺病(優(yōu)選淋巴管平滑肌瘤病(LAM)、肺部朗格漢斯氏細胞組織細胞增生/組織細胞增生X(HX)或嗜酸細胞性肺炎)。在另一優(yōu)選實施方案中，所述間質(zhì)性肺病是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述間質(zhì)性肺病選自特發(fā)性肺纖維化、非特異性間質(zhì)性肺炎、隱源性機化性肺炎、呼吸性細支氣管炎相關(guān)間質(zhì)性肺病、脫屑性間質(zhì)性肺炎、急性間質(zhì)性肺炎和淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎。最優(yōu)選地，所述間質(zhì)性肺病是特發(fā)性肺纖維化。在又一優(yōu)選實施方案中，所述癌癥選自肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、成神經(jīng)細胞瘤、黑色素瘤、腦癌、腎癌、膀胱癌、卵巢癌、血液癌癥和結(jié)腸癌。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述癌癥選自腺癌(優(yōu)選肺的腺癌)、胸膜間皮瘤、結(jié)直腸癌、前列腺癌、乳癌、腎細胞癌、肝細胞癌、非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。最優(yōu)選地，所述癌癥是腺癌，優(yōu)選為肺的腺癌。在又一方面，本發(fā)明還涉及對本發(fā)明的CCR6受體或分離的可溶性CCR6受體多肽特異的檢測劑，其用于在來自對象的樣品中檢測間質(zhì)性肺病或癌癥。在一個優(yōu)選實施方案中，所述間質(zhì)性肺病選自原因已知的彌漫性實質(zhì)性肺病(優(yōu)選膠原血管病或者環(huán)境或藥物相關(guān)的彌漫性實質(zhì)性肺病)、肉芽腫性彌漫性實質(zhì)性肺病(優(yōu)選結(jié)節(jié)病)和其它形式的彌漫性實質(zhì)性肺病(優(yōu)選淋巴管平滑肌瘤病(LAM)、肺部朗格漢斯氏細胞組織細胞增生/組織細胞增生X(HX)或嗜酸細胞性肺炎)。在另一優(yōu)選實施方案中，所述間質(zhì)性肺病是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述間質(zhì)性肺病選自特發(fā)性肺纖維化、非特異性間質(zhì)性肺炎、隱源性機化性肺炎、呼吸性細支氣管炎相關(guān)間質(zhì)性肺病、脫屑性間質(zhì)性肺炎、急性間質(zhì)性肺炎和淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎。最優(yōu)選地，所述間質(zhì)性肺病是特發(fā)性肺纖維化。在又一優(yōu)選實施方案中，所述癌癥選自肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、成神經(jīng)細胞瘤、黑色素瘤、腦癌、腎癌、膀胱癌、卵巢癌、血液癌癥和結(jié)腸癌。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述癌癥選自腺癌(優(yōu)選肺的腺癌)、胸膜間皮瘤、結(jié)直腸癌、前列腺癌、乳癌、腎細胞癌、肝細胞癌、非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。最優(yōu)選地，所述癌癥是腺癌，優(yōu)選為肺的腺癌。在另一優(yōu)選實施方案中，所述檢測劑是抗體或適配體?！斑m配體”可以是DNA、RNA或肽適配體。多核苷酸適配體的長度優(yōu)選為約10至約300個核苷酸。優(yōu)選地，適配體的長度為約30至約100個核苷酸。最優(yōu)選地，適配體的長度為約10至60個核苷酸。適配體可以通過本領(lǐng)域已知的任意方法(包括例如合成、重組和純化方法)來制備。優(yōu)選地，所述抗體是單克隆抗體或多克隆抗體。在一些實施方案中，所述檢測劑還可以選自抗體變體或片段，如單鏈抗體、雙功能抗體、微小抗體、單鏈Fv片段(sc(Fv))、Sc(Fv)2抗體、Fab片段或F(ab’)2片段。所述檢測劑優(yōu)選包含可檢測標記。在上文中已描述了合適的標記。如果與樣品中的任意其它化合物(即，非靶標)相比，檢測劑以更高的親和力結(jié)合本發(fā)明的CCR6受體或分離的可溶性CCR6受體多肽，則其對本發(fā)明的CCR6受體或分離的可溶性CCR6受體多肽特異。優(yōu)選地，如果檢測劑只結(jié)合本發(fā)明的CCR6受體或分離的可溶性CCR6受體多肽而根本不結(jié)合非靶標，則其對本發(fā)明的CCR6受體或分離的可溶性CCR6受體多肽特異。在這種上下文中，來自對象的樣品可以是液體樣品或固體樣品。在一個優(yōu)選實施方案中，來自對象的樣品選自血清、血漿、支氣管肺泡灌洗流體、胸膜腔積液、痰、唾液和尿。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，來自對象的液體樣品是血清。在另一優(yōu)選實施方案中，來自對象的樣品是組織樣品，優(yōu)選為肺組織樣品。組織樣品可以是，例如新鮮的或冷凍的組織樣品或固定的石蠟包埋樣品。在一個優(yōu)選實施方案中，樣品可以是活檢樣品或切除術(shù)樣品(resectionsample)。在又一優(yōu)選實施方案中，樣品是支氣管刷拭樣品(bronchialbrushingsample)。在本發(fā)明的方法、本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽、本發(fā)明的診斷試劑盒、本發(fā)明的藥物組合物、本發(fā)明的用途和/或本發(fā)明的檢測劑的一個優(yōu)選實施方案中，所述間質(zhì)性肺病選自原因已知的彌漫性實質(zhì)性肺病(優(yōu)選膠原血管病或者環(huán)境或藥物相關(guān)的·彌漫性實質(zhì)性肺病)、肉芽腫性彌漫性實質(zhì)性肺病(優(yōu)選結(jié)節(jié)病)和其它形式的彌漫性實質(zhì)性肺病(優(yōu)選淋巴管平滑肌瘤病(LAM)、肺部朗格漢斯氏細胞組織細胞增生/組織細胞增生X(HX)或嗜酸細胞性肺炎)。在本發(fā)明的方法、本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽、本發(fā)明的診斷試劑盒、本發(fā)明的藥物組合物、本發(fā)明的用途和/或本發(fā)明的檢測劑的一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述間質(zhì)性肺病是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎。在本發(fā)明的方法、本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽、本發(fā)明的診斷試劑盒、本發(fā)明的藥物組合物、本發(fā)明的用途和/或本發(fā)明的檢測劑的又一優(yōu)選的實施方案中，所述間質(zhì)性肺病選自特發(fā)性肺纖維化、非特異性間質(zhì)性肺炎、隱源性機化性肺炎、呼吸性細支氣管炎相關(guān)間質(zhì)性肺病、脫屑性間質(zhì)性肺炎、急性間質(zhì)性肺炎和淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎。在本發(fā)明的方法、本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽、本發(fā)明的診斷試劑盒、本發(fā)明的藥物組合物、本發(fā)明的用途和/或本發(fā)明的檢測劑的一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述間質(zhì)性肺病是特發(fā)性肺纖維化。對于間質(zhì)性肺病分類的概述，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以例如參考AmericanThoracicSociety/EuropeanRespiratorySocietyInternationalMultidisciplinaryConsensusClassificationoftheIdiopathicInterstitialPneumonias,AmericanThoracicSociety；EuropeanRespiratorySociety,AmJRespirCritCareMed.2002年I月15日；165(2):277_304。在一些實施方案中，所述間質(zhì)性肺病可以是由選自以下的病癥引起的硬皮性肺病、結(jié)節(jié)病、過敏性肺炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和石棉沉著病。在本發(fā)明的方法、本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽、本發(fā)明的診斷試劑盒、本發(fā)明的藥物組合物、本發(fā)明的用途和/或本發(fā)明的檢測劑的另一優(yōu)選實施方案中，所述癌癥選自肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、成神經(jīng)細胞瘤、黑色素瘤、腦癌、腎癌、膀胱癌、卵巢癌、血液癌癥和結(jié)腸癌。在本發(fā)明的方法、本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽、本發(fā)明的診斷試劑盒、本發(fā)明的藥物組合物、本發(fā)明的用途和/或本發(fā)明的檢測劑的又一優(yōu)選實施方案中，所述癌癥選自腺癌(優(yōu)選為肺的腺癌)、胸膜間皮瘤、結(jié)直腸癌、前列腺癌、乳癌、腎細胞癌、肝細胞癌、非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。在本發(fā)明的方法、本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽、本發(fā)明的診斷試劑盒、本發(fā)明的藥物組合物、本發(fā)明的用途和/或本發(fā)明的檢測劑的一個特別優(yōu)選實施方案中，所述癌癥是肺癌，最優(yōu)選為肺的腺癌或胸膜間皮瘤。在一個最優(yōu)選的實施方案中，所述癌癥是肺的腺癌。本發(fā)明人還出乎意料地發(fā)現(xiàn)CCR6受體活性的抑制劑可用于治療間質(zhì)性肺病或癌癥。因此，在又一方面，本發(fā)明涉及分離的多肽，其包含選自以下的氨基酸序列或由其組成(a)與根據(jù)SEQIDNO.:9、22或23的序列顯示至少80%、優(yōu)選至少85%、更優(yōu)選至少90%、甚至更優(yōu)選至少95%以及最優(yōu)選100%同一性的氨基酸序列；和(b)根據(jù)(a)的氨基酸序列的片段。其中，所述分離的多肽能夠與CCR6受體結(jié)合并抑制其活性。優(yōu)選地，所述CCR6受體是人CCR6受體。在一個優(yōu)選實施方案中，所述CCR6受體是由根據(jù)SEQIDNO.:3或SEQIDNO.:4的序列編碼的多肽。在另一優(yōu)選實施方案中，所述CCR6受體是根據(jù)SEQIDNO.:27的多肽。在一個優(yōu)選實施方案中，根據(jù)(a)的氨基酸序列與根據(jù)SEQIDNO.:9、SEQIDNO.:22或SEQIDNO.:23的序列顯示至少91%、甚至更優(yōu)選至少92%、甚至更優(yōu)選至少93%、甚至更優(yōu)選至少94%、甚至更優(yōu)選至少95%、甚至更優(yōu)選至少96%、甚至更優(yōu)選至少97%、甚至更優(yōu)選至少98%或者甚至更優(yōu)選至少99%的同一性。在一個最優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)(a)的氨基酸序列與根據(jù)SEQIDNO.:9、SEQIDNO.:22或SEQIDNO.:23的序列顯示的序列顯示100%的同一性。在另一優(yōu)選實施方案中，根據(jù)(a)的氨基酸序列與根據(jù)SEQIDNO.:9的序列顯示至少91%、甚至更優(yōu)選至少92%、甚至更優(yōu)選至少93%、甚至更優(yōu)選至少94%、甚至更優(yōu)選至少95%、甚至更優(yōu)選至少96%、甚至更優(yōu)選至少97%、甚至更優(yōu)選至少98%或者甚至更優(yōu)選至少99%的同一性。在又一優(yōu)選實施方案中，根據(jù)(a)的氨基酸序列是根據(jù)SEQIDNO.:9的氨基酸序列。在又一優(yōu)選實施方案中，根據(jù)(a)的氨基酸序列與根據(jù)SEQIDNO.:22的序列顯示至少91%、甚至更優(yōu)選至少92%、甚至更優(yōu)選至少93%、甚至更優(yōu)選至少94%、甚至更優(yōu)選至少95%、甚至更優(yōu)選至少96%、甚至更優(yōu)選至少97%、甚至更優(yōu)選至少98%或者甚至更優(yōu)選至少99%的同一性。在又一優(yōu)選實施方案中，根據(jù)(a)的氨基酸序列是根據(jù)SEQIDNO.:22的氨基酸序列。在另一優(yōu)選實施方案中，根據(jù)(a)的氨基酸序列與根據(jù)SEQIDNO.:23的序列顯示至少91%、甚至更優(yōu)選至少92%、甚至更優(yōu)選至少93%、甚至更優(yōu)選至少94%、甚至更優(yōu)選至少95%、甚至更優(yōu)選至少96%、甚至更優(yōu)選至少97%、甚至更優(yōu)選至少98%或者甚至更優(yōu)選至少99%的同一性。在又一優(yōu)選實施方案中，根據(jù)(a)的氨基酸序列是根據(jù)SEQIDNO.:23的氨基酸序列。在一些優(yōu)選實施方案中，根據(jù)(a)的氨基酸序列可以與根據(jù)SEQIDNO.:9和SEQIDNO.:22的序列顯示至少80%、優(yōu)選至少85%、更優(yōu)選至少90%、更優(yōu)選至少91%、更優(yōu)選至少92%、更優(yōu)選至少93%、更優(yōu)選至少94%、更優(yōu)選至少95%、更優(yōu)選至少96%、更優(yōu)選至少97%、更優(yōu)選至少98%或者甚至更優(yōu)選至少99%的同一丨丨生。在另一優(yōu)選實施方案中，在根據(jù)(a)的氨基酸序列中，根據(jù)SEQIDNO:9、SEQIDNO.:22或SEQIDNO.:23的序列的不多于1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個氨基酸被改變(即，缺失、插入、修飾和/或被其它氨基酸替換)。在又一優(yōu)選實施方案中，在根據(jù)(a)的氨基酸序列中，根據(jù)SEQIDNO:9的序列的不多于1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個氨基酸被改變(即，缺失、插入、修飾和/或被其它氨基酸替換)。在另一優(yōu)選實施方案中，在根據(jù)(a)的氨基酸序列中，根據(jù)SEQIDNO.:22的序列的不多于1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個氨基酸被改變(即，缺失、插入、修飾和/或被其它氨基酸替換)。在另一優(yōu)選實施方案中，在根據(jù)(a)的氨基酸序列中，根據(jù)SEQIDNO.23的序列的不多于1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個氨基酸被改變(即，缺失、插入、修飾和/或替換)。本發(fā)明前述分離的多肽的氨基酸也可以被修飾，例如化學(xué)修飾。例如，蛋白質(zhì)氨基酸的側(cè)鏈或游離的氨基端或羧基端可以通過例如糖基化、酰胺化、磷酸化、泛素化等被修飾。在一個優(yōu)選實施方案中，根據(jù)(a)的氨基酸序列包含根據(jù)SEQIDNO.:9、22或23的序列的至少8個連續(xù)氨基酸。因此，在一個優(yōu)選實施方案中，根據(jù)(a)的氨基酸序列與根據(jù)SEQIDNO.:9、22或23的序列顯示至少80%、優(yōu)選至少85%、更優(yōu)選至少90%、更優(yōu)選至少91%、更優(yōu)選至少92%、更優(yōu)選至少93%、更優(yōu)選至少94%、更優(yōu)選至少95%、更優(yōu)選至少96%、更優(yōu)選至少97%、更優(yōu)選至少98%、甚至更優(yōu)選至少99%或最優(yōu)選100%的同一性，并且包含根據(jù)SEQIDNO.:9、22或23的序列的至少8個連續(xù)氨基酸。在另一優(yōu)選實施方案中，根據(jù)(a)的氨基酸序列與根據(jù)SEQIDNO.:9的序列顯示至少80%、優(yōu)選至少85%、更優(yōu)選至少90%、更優(yōu)選至少91%、更優(yōu)選至少92%、更優(yōu)選至少93%、更優(yōu)選至少94%、更優(yōu)選至少95%、更優(yōu)選至少96%、更優(yōu)選至少97%、更優(yōu)選至少98%、甚至更優(yōu)選至少99%或最優(yōu)選100%的同一性，并且包含根據(jù)SEQIDNO.:9的序列的至少8個或至少15個連續(xù)氨基酸。在又一優(yōu)選實施方案中，根據(jù)(a)的氨基酸序列與根據(jù)SEQIDNO.22的序列顯示至少80%、優(yōu)選至少85%、更優(yōu)選至少90%、更優(yōu)選至少91%、更優(yōu)選至少92%、更優(yōu)選至少93%、更優(yōu)選至少94%、更優(yōu)選至少95%、更優(yōu)選至少96%、更優(yōu)選至少97%、更優(yōu)選至少98%、甚至更優(yōu)選至少99%或最優(yōu)選100%的同一性，并且包含根據(jù)SEQIDNO.22的序列的至少8個或至少15個連續(xù)氨基酸。在另一優(yōu)選實施方案中，根據(jù)(a)的氨基酸序列與根據(jù)SEQIDNO.:23的序列顯示至少80%、優(yōu)選至少85%、更優(yōu)選至少90%、更優(yōu)選至少91%、更優(yōu)選至少92%、更優(yōu)選至少93%、更優(yōu)選至少94%、更優(yōu)選至少95%、更優(yōu)選至少96%、更優(yōu)選至少97%、更優(yōu)選至少98%、甚至更優(yōu)選至少99%或最優(yōu)選100%的同一性，并且包含根據(jù)SEQIDNO.23的序列的至少8個或至少15個連續(xù)氨基酸。在另一優(yōu)選實施方案中，根據(jù)(a)的氨基酸序列與根據(jù)SEQIDNO.:9、22或23的序列顯示至少95%、98%或100%的同一性，并且包含根據(jù)SEQIDNO.:9、22或23的序列的至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20個連續(xù)氨基酸。在一個更優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)(a)的氨基酸序列與根據(jù)SEQIDNO.9，22或23的序列顯示至少95%、98%或100%的同一性，并且包含根據(jù)SEQIDNO.:9，22或23的序列的至少8個或至少15個連續(xù)氨基酸。在又一優(yōu)選實施方案中，根據(jù)(a)的氨基酸序列與根據(jù)SEQIDNO.:9的序列顯示至少95%、98%或100%的同一性，并且包含根據(jù)SEQIDNO.:9的序列的至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20個連續(xù)氨基酸。在另一優(yōu)選實施方案中，根據(jù)(a)的氨基酸序列與根據(jù)SEQIDNO.:22的序列顯示至少95%、98%或100%同一性，并且包含根據(jù)SEQIDNO.:22的序列的至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20個連續(xù)氨基酸。在又一優(yōu)選實施方案中，根據(jù)(a)的氨基酸序列與根據(jù)SEQIDNO.:23的序列顯示至少95%、98%或100%的同一性，并且包含根據(jù)SEQIDNO.:23的序列的至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20個連續(xù)氨基酸。在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的分離的多肽具有以下長度少于3000個氨基酸，優(yōu)選少于2000個氨基酸，更優(yōu)選少于1000個氨基酸，更優(yōu)選少于500個氨基酸，更優(yōu)選少于300個氨基酸，更優(yōu)選少于200個氨基酸，更優(yōu)選少于100個氨基酸或者最優(yōu)選少于50個氨基酸。在又一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的分離的多肽具有以下長度至少8個至至少3000個氨基酸，優(yōu)選至少8個至至少2000個氨基酸，更優(yōu)選至少8個至至少1000個氨基酸，更優(yōu)選至少8個至500個氨基酸,更優(yōu)選至少8個至300個氨基酸,更優(yōu)選至少8個至200個氨基酸，甚至更優(yōu)選至少8個至100個氨基酸或者至少8個至50個氨基酸。最優(yōu)選地，本發(fā)明的分離的多肽具有至少8個、至少29個或至少31個氨基酸的長度。在另一優(yōu)選實施方案中，根據(jù)(a)的分離的多肽具有以下長度至少29個至3000個氨基酸，優(yōu)選至少29個至2000個氨基酸，更優(yōu)選至少29個至1000個氨基酸，至少29個至500個氨基酸，至少29個至300個氨基酸，至少29個至200個氨基酸，至少29個至100個氨基酸或者至少29個至50個氨基酸。在又一優(yōu)選實施方案中，根據(jù)(a)的分離的多肽具有以下長度至少31個至3000個氨基酸，優(yōu)選至少31個至2000個氨基酸，更優(yōu)選至少31個至1000個氨基酸，至少31個至500個氨基酸，至少31個至300個氨基酸，至少31個至200個氨基酸，至少31個至100個氨基酸或者至少31個至50個氨基酸。片段通常是其涉及的氨基酸序列的一部分。在一個優(yōu)選實施方案中，根據(jù)(b)的片段的長度為至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23、至少24、至少25、至少26、至少27或者至少28個氨基酸。在一個優(yōu)選實施方案中，根據(jù)(b)的片段具有至少10、至少15或至少或者至少20個氨基酸的長度。在一個最優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)(b)的片段具有15個氨基酸的長度。在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的分離的多肽包含根據(jù)SEQIDNO.:9、SEQIDNO.:22或SEQIDNO.:23的氨基酸序列或者由所述氨基酸序列組成，其中所述多肽能夠與CCR6受體相結(jié)合并抑制其活性。最優(yōu)選地，本發(fā)明上述分離的多肽包含根據(jù)SEQIDNO.9的氨基酸序列或者由所述氨基酸序列組成，其中所述多肽能夠與CCR6受體相結(jié)合并抑制其活性。本發(fā)明的多肽是否能夠與CCR6受體相結(jié)合可以通過技術(shù)人員已知的任意合適的方法來確定。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過使用酵母雙雜交測定或者生物化學(xué)測定如下拉測定、免疫共沉淀測定、酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)、定量放射性配體結(jié)合測定、基于熒光活化細胞分選(FACS)的測定、等離子體共振測定或者本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意其它方法來確定多肽是否能夠與CCR6受體相結(jié)合。當(dāng)使用下拉測定或等離子體共振測定時，有用的是將至少一種蛋白質(zhì)與親和標簽(如HIS-標簽、GST-標簽或生物化學(xué)領(lǐng)域公知的其它標簽)相融合。本文所使用的術(shù)語“抑制CCR6受體的活性”意指CCR6受體的活性被下調(diào)或者消除和/或CCR6受體的活化被抑制。例如，在一個實施方案中，本發(fā)明的分離的多肽或者本文所述的能夠抑制CCR6受體的活性和/或表達的任意其它化合物可以在空間上阻止CCR6受體，使得CCR6受體激動劑(例如CCL18或CCL20)不能活化該受體。因此，CCR6受體活性的抑制可以是例如由于與CCR6受體結(jié)合但其本身不介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)事件的多肽或任意其它化合物抑制CCR6受體與其配體之一(即，CCL18或CCL20)之間的相互作用。在另一實施方案中，本發(fā)明的分離的多肽或者能夠抑制CCR6受體的活性和/或表達的任意其它化合物可以下調(diào)或消除現(xiàn)有的CCR6受體活性。可以例如通過測量CCR6的細胞表面表達(如下文的實施例6和圖13及14中所述的)來確定本發(fā)明的分離的多肽或待測試的任意其它化合物是否能夠抑制CCR6受體的活性，其中與對照(例如，只存在CCR6受體激動劑)相比，在存在CCR6受體激動劑(如CCL18)和分離的多肽或待測試的其它化合物的條件下，CCR6受體內(nèi)化的抑制表明分離的多肽或其它化合物能夠抑制CCR6受體的活性。在另一實例中，本領(lǐng)域技術(shù)人員還可以通過以下方法來確定本發(fā)明的分離的多肽或待測試的任意其它化合物抑制CCR6受體活性的能力在存在CCR6受體激動劑(如CCL18或CCL20)以及存在或不存在分離的多肽或待測試的其它化合物的條件下孵育表達CCR6的細胞，然后裂解細胞并通過Western印跡分析來分析CCR6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的下游分子ERK的磷酸化。在該實例中，與不存在分離的多肽或待測試的其它化合物的條件下ERK磷酸化的水平相比，存在多肽或待測試的其它化合物的條件下ERK磷酸化水平更低表明多肽或其它化合物能夠抑制CCR6受體的活性。用于通過Western印跡分析確定ERK磷酸化的一種方法例如描述于Lin等.JProteomeRes.2010Jan；9(1):283-97中。在一個類似實例中，可以分析其它CCR6受體下游效應(yīng)因子(如Akt、SAPK/JNK激酶、磷脂酰肌醇3-激酶或磷脂酶C)以確定本發(fā)明的分離的多肽或者待測試的任意其它化合物是否能抑制CCR6受體的活性。還可以例如通過在存在本發(fā)明的分離的多肽或待測試的任意其它化合物(例如下文的實施例4和圖4及圖5中所述)的條件下測量CCL18刺激的FGF2釋放或CCL18介導(dǎo)的膠原和/或a-SMA的誘導(dǎo)來確定所述多肽或其它化合物是否能夠抑制CCR6受體的活性。在該實例中，與其中未添加多肽或其它化合物的對照相比，在存在多肽或待測試的其它化合物的條件下，CCL18誘導(dǎo)的FGF2上調(diào)的抑制和/或CCL18介導(dǎo)的膠原和/或a-SMA表達誘導(dǎo)的抑制表明分離的多肽或其它化合物能夠抑制CCR6受體的活性。此外，為了確定本發(fā)明的分離的多肽或者待測試的任意其它化合物抑制CCR6受體活性的能力，本領(lǐng)域技術(shù)人員還可以確定由CCL18引起的上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的誘導(dǎo)是否被下調(diào)或消除。作為替代地或另外地，還可以使用適于確定CCR6受體活性并且于本領(lǐng)域中存在且為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任意其它方法。與對照相比，本發(fā)明的分離的多肽或者能夠抑制CCR6受體活性的任意其它化合物可以將CCR6受體的活性抑制至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、更優(yōu)選至少80%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%。在一些優(yōu)選實施方案中，能夠抑制CCR6受體活性的本發(fā)明多肽或本文所述的任意其它化合物可以將CCR6受體的活性抑制100%。在另一方面，本發(fā)明涉及編碼本發(fā)明的分離的多肽的分離的多核苷酸。在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的分離的多核苷酸具有以下長度少于6000個核苷酸、少于5000個核苷酸、少于4000個核苷酸、少于3000個核苷酸、少于2000個核苷酸、少于1000個核苷酸或少于500個核苷酸。在又一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的分離的多核苷酸具有以下長度至少24個至9000個核苷酸，優(yōu)選至少24個至8000個核苷酸，更優(yōu)選至少24個至7000個核苷酸，更優(yōu)選至少24個至6000個核苷酸，更優(yōu)選至少24個至5000個核苷酸，更優(yōu)選至少24個至4000個核苷酸，更優(yōu)選至少24個至3000個核苷酸，更優(yōu)選至少24個至2000個核苷酸，更優(yōu)選至少24個至1000個核苷酸或者甚至更優(yōu)選至少24個至500個核苷酸。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的分離的多核苷酸具有至少24個、至少87個或至少93個核苷酸的長度。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的分離的多核苷酸具有以下長度至少87個至9000個核苷酸，優(yōu)選至少87個至8000個核苷酸，更優(yōu)選至少87個至7000個核苷酸，更優(yōu)選至少87個至6000個核苷酸，更優(yōu)選至少87個至5000個核苷酸，更優(yōu)選至少87個至4000個核苷酸，更優(yōu)選至少87個至3000個核苷酸，更優(yōu)選至少87個至2000個核苷酸，更優(yōu)選至少87個至1000個核苷酸或者甚至更優(yōu)選至少87個至500個核苷酸。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的分離的多核苷酸具有以下長度至少87個核苷酸、至少100個核苷酸、至少200個核苷酸、至少500個核苷酸、至少800個核苷酸、至少1000個核苷酸、至少1500個核苷酸、至少2000個核苷酸、至少2500個核苷酸、至少3000個核苷酸或者至少3500個核苷酸。在一個特別優(yōu)選的實施方案中,本發(fā)明的分離的多核苷酸具有至少87個核苷酸或者至少100個核苷酸的長度。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的分離的多核苷酸具有以下長度至少93個至9000個核苷酸，優(yōu)選至少93個至8000個核苷酸，更優(yōu)選至少93個至7000個核苷酸，更優(yōu)選至少93個至6000個核苷酸，更優(yōu)選至少93個至5000個核苷酸，更優(yōu)選至少93個至4000個核苷酸，更優(yōu)選至少93個至3000個核苷酸，更優(yōu)選至少93個至2000個核苷酸，更優(yōu)選至少93個至1000個核苷酸或者甚至更優(yōu)選至少93個至500個核苷酸。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的分離的多核苷酸具有以下長度至少24個核苷酸、至少50個核苷酸、至少87個核苷酸、至少93個核苷酸、至少100個核苷酸、至少200個核苷酸、至少500個核苷酸、至少800個核苷酸、至少1000個核苷酸、至少1500個核苷酸、至少2000個核苷酸、至少2500個核苷酸、至少3000個核苷酸或者至少3500個核苷酸。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的分離的多核苷酸具有至少24個、至少87或者至少93個核苷酸的長度。對本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯的是，由于遺傳編碼的簡并性，本發(fā)明的給定多肽可以由不同核苷酸序列編碼。在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的分離的多核苷酸包含與根據(jù)SEQIDNO.:24、SEQIDNO.:25或SEQIDNO.:26的序列顯示至少80%同一1丨生的序列或者由所述序列組成。在又一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的多核苷酸包含與根據(jù)SEQIDNO.:24、SEQIDNO.:25或SEQIDNO.:26的序列顯示至少85%、優(yōu)選至少90%、更優(yōu)選至少91%、甚至更優(yōu)選至少92%、甚至更優(yōu)選至少93%、甚至更優(yōu)選至少94%、甚至更優(yōu)選至少95%、甚至更優(yōu)選至少96%、甚至更優(yōu)選至少97%、甚至更優(yōu)選至少98%或者甚至更優(yōu)選至少99%同一性的序列或者由所述序列組成。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的多核苷酸包含與根據(jù)SEQIDNO.:24、SEQIDNO.:25或SEQIDNO.:26的序列顯示至少85%、優(yōu)選至少90%、更優(yōu)選至少95%或者甚至更優(yōu)選至少98%的同一性的序列或者由所述序列組成。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的多核苷酸包含與根據(jù)SEQIDNO.:24的序列顯示至少80%、至少85%、優(yōu)選至少90%、更優(yōu)選至少91%、甚至更優(yōu)選至少92%、甚至更優(yōu)選至少93%、甚至更優(yōu)選至少94%、甚至更優(yōu)選至少95%、甚至更優(yōu)選至少96%、甚至更優(yōu)選至少97%、甚至更優(yōu)選至少98%或者甚至更優(yōu)選至少99%同一性的序列或者由所述序列組成。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的多核苷酸包含與根據(jù)SEQIDNO.:25的序列顯示至少80%、至少85%、優(yōu)選至少90%、更優(yōu)選至少91%、甚至更優(yōu)選至少92%、甚至更優(yōu)選至少93%、甚至更優(yōu)選至少94%、甚至更優(yōu)選至少95%、甚至更優(yōu)選至少96%、甚至更優(yōu)選至少97%、甚至更優(yōu)選至少98%或者甚至更優(yōu)選至少99%同一性的序列或者由所述序列組成。在又一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的多核苷酸包含與根據(jù)SEQIDNO.:26的序列顯示至少80%、至少85%、優(yōu)選至少90%、更優(yōu)選至少91%、甚至更優(yōu)選至少92%、甚至更優(yōu)選至少93%、甚至更優(yōu)選至少94%、甚至更優(yōu)選至少95%、甚至更優(yōu)選至少96%、甚至更優(yōu)選至少97%、甚至更優(yōu)選至少98%或者甚至更優(yōu)選至少99%同一性的序列或者由所述序列組成。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的分離的多核苷酸包含與根據(jù)SEQIDNO.:24、SEQIDNO.:25或SEQIDNO.:26的序列顯示100%同一性的序列或者由所述序列組成。在另一特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的分離的多核苷酸包含與根據(jù)SEQIDNO.24、SEQIDNO.:25或SEQIDNO.:26的序列或者由所述序列組成。本發(fā)明的分離的多核苷酸可以是單鏈的或雙鏈的RNA或DNA分子。在一些實施方案中，本發(fā)明的分離的多核苷酸可以被插入表達載體中。表達載體可以是原核表達載體或真核表達載體，如質(zhì)粒、微小染色體、粘粒、噬菌體、逆轉(zhuǎn)錄病毒載體或者本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意其它載體。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉如何根據(jù)具體需要選擇合適的載體。因此，本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明的多核苷酸的表達載體。在又一方面，本發(fā)明還涉及用于鑒定能夠抑制CCR6受體之活性的化合物的方法，其中所述方法包括以下步驟(a)使CCR6受體與測試化合物相接觸；(b)添加CCR6受體激動劑，其中所述激動劑是多肽，所述多肽包含與根據(jù)SEQIDNO.:5或SEQIDNO.:18的序列顯示至少80%同一性的氨基酸序列或者由其組成；(c)確定所述CCR6受體的活性；以及(d)如果(C)中確定的CCR6受體活性低于對照中確定的CCR6受體的活性，則選擇所述測試化合物作為能夠抑制CCR6受體活性的化合物。在前述方法的一個優(yōu)選實施方案中，步驟(a)、(b)、(c)、(d)以如上順序進行。在一個優(yōu)選實施方案中，(a)中的CCR6受體由細胞表達，優(yōu)選在細胞的表面上表達。在另一優(yōu)選實施方案中，(a)中的CCR6受體是重組CCR6受體，優(yōu)選為純化的重組CCR6受體。如果(a)中的CCR6受體由細胞表達,優(yōu)選地在細胞的表面上表達,則所述細胞可以例如包含于基于細胞的反應(yīng)系統(tǒng)中。在一個優(yōu)選實施方案中，所述細胞選自成纖維細胞、肺泡上皮細胞、淋巴細胞和肺細胞。在又一優(yōu)選實施方案中，所述細胞選自成纖維細胞、肺泡上皮細胞、淋巴細胞和肺細胞，其中所述細胞來自間質(zhì)性肺病或癌癥患者。在一個優(yōu)選實施方案中，所述間質(zhì)性肺病是特發(fā)性肺纖維化，所述癌癥是腺癌，優(yōu)選為肺的腺癌。如果(a)中的CCR6受體是重組CCR6受體，優(yōu)選為純化的重組CCR6受體，則CCR6受體可以包含于無細胞的反應(yīng)系統(tǒng)中。然后可以將(b)中的CCR6受體激動劑添加到基于細胞的反應(yīng)系統(tǒng)或者無細胞的反應(yīng)系統(tǒng)中。在這種上下文中，術(shù)語“反應(yīng)系統(tǒng)”意指這樣的實驗裝備(setup)，其中將表達CCR6受體或重組CCR6受體的細胞置于含有必要緩沖劑和/或適于進行前述方法的其它試劑的細胞培養(yǎng)管、組織培養(yǎng)管、Eppendorf管、反應(yīng)室或其它容器裝置中，而且其中所述方法在所述細胞培養(yǎng)管、組織培養(yǎng)管、Eppendorf管、反應(yīng)室或其它容器裝置中進行。因此，在一些實施方案中，前述方法還可以包括提供包含CCR6受體之基于細胞的反應(yīng)系統(tǒng)或無細胞的反應(yīng)系統(tǒng)的步驟。如果所述方法包括所述步驟，則優(yōu)選所述步驟是步驟(a)，即所述方法的第一步驟。優(yōu)選地，CCR6受體是人CCR6受體。在一個優(yōu)選實施方案中，所述CCR6受體是由根據(jù)SEQIDNO.:3或SEQIDNO.:4的序列編碼的多肽。在另一優(yōu)選實施方案中，所述CCR6受體是根據(jù)SEQIDNO.27的多肽。在一個優(yōu)選實施方案中，所述測試化合物是抗體、小分子或肽。優(yōu)選地，所述抗體是單克隆抗體或多克隆抗體。在一些實施方案中，所述抗體還可以選自抗體變體或片段，如單鏈抗體、雙功能抗體、微小抗體、單鏈Fv片段(sc(Fv))、sc(Fv)2抗體、Fab片段或F(ab’)2片段。在另一優(yōu)選實施方案中，根據(jù)(b)的多肽包含與根據(jù)SEQIDNO.:5的序列顯示至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%同一性的氨基酸序列或者由其組成。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)(b)的多肽包含與根據(jù)SEQIDNO.:5的序列顯示至少95%、至少98%或100%同一性的氨基酸序列或者由所述氨基酸序列組成。在又一優(yōu)選實施方案中，根據(jù)(b)的多肽包含與根據(jù)SEQIDNO.:18的序列顯示至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%同一性的氨基酸序列或者由所述氨基酸序列組成。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)(b)的多肽包含與根據(jù)SEQIDNO.:18的序列顯示至少95%、至少98%或100%同一性的氨基酸序列或者由所述氨基酸序列組成。在又一優(yōu)選實施方案中，根據(jù)(b)的多肽包含以下氨基酸序列或者由以下氨基酸序列組成，所述氨基酸序列包含根據(jù)SEQIDNO.:5的序列的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、20、30、50或60個連續(xù)氨基酸。在又一優(yōu)選實施方案中，根據(jù)(b)的多肽包含以下氨基酸序列或者由以下氨基酸序列組成，所述氨基酸序列包含根據(jù)SEQIDNO.:18的序列的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、20、30、50或60個連續(xù)氨基酸。在另一優(yōu)選實施方案中，根據(jù)(b)的多肽包含以下氨基酸序列或者由以下氨基酸序列組成，所述氨基酸序列與根據(jù)SEQIDNO.:5的序列顯示至少85%、至少90%、至少·91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%的同一性且包含根據(jù)SEQIDNO.5的序列的至少30個或者至少50個連續(xù)氨基酸。在另一優(yōu)選實施方案中，根據(jù)(b)的多肽包含以下氨基酸序列或者由以下氨基酸序列組成，所述氨基酸序列與根據(jù)SEQIDNO.:18的序列顯示至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%的同一性且包含根據(jù)SEQIDNO.18的序列的至少30個或者至少50個連續(xù)氨基酸。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)(b)的多肽是根據(jù)SEQIDN0:18的多肽。CCR6受體的活性可以例如通過本文上述用于確定CCR6受體活性的任意方法來確定。合適對照的選擇取決于用于確定CCR6受體活性的方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道如何選擇合適的對照。在下文中的實施例部分描述了用于確定CCR6受體活性的一些合適的實施例和合適的對照。對照可以例如是其中僅在存在CCR6受體激動劑且不存在測試化合物的條件下確定了CCR6受體活性的樣品。在一個優(yōu)選實施方案中，(C)中確定的CCR6受體活性比對照中的CCR6受體活性低至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，(C)中確定的CCR6受體活性比對照中的CCR6受體活性低至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%或者至少98%。在另一優(yōu)選實施方案中，(C)中確定的CCR6受體活性比對照中的CCR6受體活性低100%。在又一優(yōu)選實施方案中，(C)中確定的CCR6受體活性比對照中的CCR6受體活性低至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少40倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍、至少100倍、至少500倍、至少1000倍或者至少10000倍。本發(fā)明還提供了在對象中檢測間質(zhì)性肺病或癌癥的方法，其包括在來自所述對象的樣品中確定CCR6基因表達的水平的步驟。所述方法優(yōu)選地在體外進行。優(yōu)選地，CCR6受體是人CCR6受體。在一個優(yōu)選實施方案中，所述CCR6受體是由根據(jù)SEQIDNO.:3或SEQIDNO.:4的序列編碼的多肽。在另一優(yōu)選實施方案中，所述CCR6受體是根據(jù)SEQIDNO.27的多肽。在一個實施方案中，可以通過使來自對象的樣品與對CCR6特異的檢測劑接觸來進行CCR6表達水平的確定。如果與樣品中任意其它化合物(即，非靶標)相比，檢測劑以更高的親和力結(jié)合CCR6，則檢測劑對CCR6特異。優(yōu)選地，如果檢測劑只與結(jié)合CCR6而根本不結(jié)合非靶標，則檢測劑對CCR6特異。本發(fā)明還提供了在對象中檢測癌癥或者對癌癥進行分級的方法，其包括確定來自所述對象的樣品中CCL18基因表達水平的步驟。本文所使用的術(shù)語“對癌癥進行分級(gradingcancer)”是指通過確定癌癥的某些特征(如，其侵襲性(aggressiveness)及其預(yù)后)來對癌癥進行分級。在一個優(yōu)選實施方案中，可以通過將來自對象的樣品中確定的CCL18的量與癌癥級別(優(yōu)選為腺癌的級別，最優(yōu)選為肺的腺癌的級別)相關(guān)聯(lián)來“對癌癥進行分級”，優(yōu)選腺癌。在一個實施方案中，可以通過使來自對象的樣品與對CCL18特異的檢測劑相接觸來進行CCL18表達的水平的確定。如果與樣品中任意其它化合物(即，非靶標)相比，檢測劑以更高的親和力結(jié)合CCL18，則檢測劑對CCL18特異。優(yōu)選地，如果檢測劑只結(jié)合CCL18而根本不結(jié)合非靶標，則檢測劑對CCL18特異?！按_定CCR6基因表達的水平”意指可以確定CCR6mRNA和/或蛋白質(zhì)的水平或量。在一些實施方案中，可以確定CCR6受體的細胞表面表達?！按_定CCL18基因表達的水平”意指可以確定CCL18mRNA和/或蛋白質(zhì)的水平或量。在一個優(yōu)選實施方案中，所述CCL18是根據(jù)SEQIDNO.18的多肽?？梢岳缤ㄟ^原位雜交、northern印跡、RNA酶保護測定或基于PCR的方法(如反轉(zhuǎn)錄PCR或?qū)崟r定量PCR)來確定CCR6mRNA表達或CCL18mRNA表達。本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道如何進行這些方法。在一些實施方案中，在確定mRNA的量之前，可以從來自對象的樣品中分離總RNA。可以用于確定CCR6mRNA表達水平的合適檢測劑是例如對CCR6mRNA特異的反義寡核苷酸探針?？梢杂糜诖_定CCL18mRNA表達水平的合適檢測劑是例如對CCL18mRNA特異的反義寡核苷酸探針。所述反義寡核苷酸探針可以是RNA或DNA寡核苷酸探針。在一個優(yōu)選實施方案中，所述寡核苷酸探針是單鏈RNA分子。如果寡核苷酸探針能夠在高嚴格條件(highlystringentconditions)下與CCR6mRNA雜交，則其對CCR6mRNA特異。如果寡核苷酸探針能夠在高嚴格條件下與CCL18mRNA雜交，則其對CCL18mRNA特異。本文所使用的術(shù)語“雜交”意指第一多核苷酸與第二多核苷酸的雜交。為了確定兩條多核苷酸是否彼此雜交，本領(lǐng)域技術(shù)人員優(yōu)選地在中度或嚴格雜交條件下在體外進行雜交實驗。雜交測定和條件對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的并且可見于例如CurrentProtocolsinMolecularBiology,Johnffiley&Sons,N.Y.,6.3.1-6.3.6,1991中。嚴格條件可以例如是這樣的條件，其中雜交在45°C下于6X氯化鈉/檸檬酸鈉(SSC)中發(fā)生，然后在65°C下于0.2XSSC、0.1%SDS中洗滌。用于檢測CCR6蛋白或CCL18蛋白的優(yōu)選檢測劑是抗體或適配體。優(yōu)選地，所述抗體是單克隆抗體或多克隆抗體。在一些實施方案中，所述檢測劑還可以選自抗體變體或片段，如單鏈抗體、雙功能抗體、微小抗體、單鏈Fv片段(sc(Fv))、Sc(Fv)2抗體、Fab片段或F(ab’)2片段。在一個優(yōu)選實施方案中，可以使用對CCR6或CCL18特異的市售抗體。市售抗體的一個實例是在下文實施例I中所述的抗人CCR6mAb。在一個優(yōu)選實施方案中，上文所述的檢測劑可以包含可檢測標記?？梢允褂每梢耘c檢測劑相結(jié)合的任意合適標記。在一個優(yōu)選實施方案中，所述可檢測標記共價地或非共價地與檢測劑相結(jié)合?？梢耘c檢測劑相結(jié)合的標記的實例包括，例如熒光染料如Cyanine染料(例如Cyanine3、Cyanine5或Cyanine7)、AlexaFluor染料(例如Alexa594、Alexa488或Alexa532)、熒光素家族染料、R-藻紅蛋白、德克薩斯紅、羅丹明和異硫氰酸熒光素(FITC)。還可以用酶(如辣根過氧化物酶、堿性磷酸酶或￠-內(nèi)酰胺酶)、放射性同位素(如3H、14C、32P、33P、35S或1251)、金屬(如金)或用生物素來標記檢測劑。在另一優(yōu)選實施方案中，所述檢測劑還可以通過包含上述標記的第二檢測劑來檢測。優(yōu)選地，第二檢測劑能夠特異性地與上述檢測劑相結(jié)合。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，第二檢測劑是抗體。在一些實施方案中，可以例如通過涉及組織學(xué)或細胞生物學(xué)手段的方法來檢測CCR6表達或CCL18表達的水平。在一些實施方案中，可以使用可視化技術(shù)，如光學(xué)顯微鏡、免疫熒光顯微鏡或電子顯微鏡，或者流式細胞術(shù)或發(fā)光法(Iuminometry)。在一個優(yōu)選實施方案中，通過免疫組織化學(xué)來檢測CCR6表達或CCL18表達的水平。本文所使用的術(shù)語“檢測間質(zhì)性肺病”或“檢測癌癥”意指可以在對象中或來自對象的樣品中鑒定間質(zhì)性肺病或癌性疾病或病癥的存在。優(yōu)選地，之前未知所述對象各自患有間質(zhì)性肺病或癌癥。在一個優(yōu)選實施方案中，懷疑所述對象患有間質(zhì)性肺病或癌癥。為了在對象中檢測間質(zhì)性肺病或癌癥，在一些實施方案中，可以在確定來自對象的樣品中CCR6基因表達水平的同時測量或確定分別指示間質(zhì)性肺病或癌癥的其它化合物或因子的量。例如，可以在來自對象的同一樣品或不同樣品中檢測間質(zhì)性肺病的已知標志物(如血清標志物表面活性蛋白(SP)A和D)或者已知的癌癥標志物。其它合適的標志物對于技術(shù)人員而言是已知的。在一些實施方案中，除確定來自對象的樣品中的CCR6基因表達的水平以外，本領(lǐng)域技術(shù)人員還可以檢查樣品的組織學(xué)模式以進一步檢查對象是否患有間質(zhì)性肺病或癌癥。為了在對象中檢測癌癥，在一些實施方案中，可以在確定來自對象的樣品中CCL18基因表達水平的同時測量或確定指示癌癥的其它化合物或因子的量。例如，可以在來自對象的同一樣品或不同樣品中檢測已知的癌癥標志物。其它合適的標志物對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的。在一些實施方案中，除確定來自對象的樣品中CCL18基因表達水平以外，本領(lǐng)域技術(shù)人員還可以檢查樣品的組織學(xué)模式以進一步檢查對象是否患有癌癥。在一個優(yōu)選實施方案中，前述方法還包括將來自對象的樣品中確定的CCR6基因表達水平與對照中的CCR6基因表達水平進行比較的步驟，其中與對照相比，來自對象的樣品中確定的CCR6基因表達水平較高表明對象中存在間質(zhì)性肺病或癌癥。在另一優(yōu)選實施方案中，前述方法還包括將來自對象的樣品中確定的CCL18基因表達水平與對照中的CCL18基因表達水平進行比較的步驟，其中與對照相比，來自對象的樣品中確定的CCL18基因表達水平較高表明對象中存在癌癥。在一個優(yōu)選實施方案中，對照是來自健康對象的樣品。在一個優(yōu)選實施方案中，與對照相比，來自對象的樣品中確定的CCR6表達水平較高表明對象中存在間質(zhì)性肺病或癌癥。在另一優(yōu)選實施方案中，與對照相比，來自對象的樣品中確定的CCL18表達水平較高表明對象中存在癌癥。術(shù)語“水平較高”意指與對照相比，來自對象的樣品中確定的CCR6表達或CCL18表達水平為至少2倍、優(yōu)選至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少40倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍、至少100倍、至少500倍、至少1000倍或者至少10000倍。最優(yōu)選地，與對照相比，來自對象的樣品中確定的CCR6表達或CCL18表達的水平為至少2倍、至少3倍、至少10倍、至少50倍、至少100倍或者至少1000倍。在另一優(yōu)選實施方案中，對照還可以是來自已知患有間質(zhì)性肺病或癌癥的對象(對照對象，即獨立地診斷為具有間質(zhì)性肺病或癌癥的對象)的樣品，其中所述癌癥優(yōu)選為腺癌，最優(yōu)選為肺的腺癌。在這種情況下，與對照相比，來自對象的樣品中確定的CCR6基因表達或CCL18基因表達的水平較高表明與對照對象相比，從中獲取樣品的對象中間質(zhì)性肺病或癌癥的進展程度更高。在又一優(yōu)選實施方案中，對照還可以是來自已知或懷疑患間質(zhì)性肺病或癌癥的對象的受感染器官的健康組織，其中所述癌癥優(yōu)選為腺癌，最優(yōu)選為肺的腺癌。在這種情況下，優(yōu)選待測試樣品(即，來自對象的樣品)來自所述器官的受感染(即患病)部分或者懷疑受感染的所述器官的一部分，所述對照來自同一器官的健康部分。在這種上下文中術(shù)語“受感染器官”意指感染疾病(即，間質(zhì)性肺病或癌癥)的器官。在本發(fā)明的上下文中，所述對照優(yōu)選從從中獲取對照的對象的機體分離。在一些優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的前述方法還可用于在體外監(jiān)測間質(zhì)性肺病或癌癥的治療效力。可以例如通過以下方法來監(jiān)測間質(zhì)性肺病或癌癥的治療效力在從中獲取樣品的對象接受間質(zhì)性肺病或癌癥的治療期間，檢測在給定的時間段中獲得的來自對象的不同樣品中CCR6表達的水平。從而在給定的時間段中得自對象的樣品中CCR6表達水平的升高或降低可以指示治療效力。還可以例如通過以下方法來監(jiān)測癌癥的治療效力在從中獲取樣品的對象接受癌癥的治療期間，檢測在給定的時間段中獲得的來自對象的不同樣品中CCL18的表達水平。從而在給定的時間段中得自對象的樣品中CCL18表達水平的升高或降低可以指示治療效力。在一個優(yōu)選實施方案中，可以平行地確定對照中CCR6表達的水平和來自對象的樣品中CCR6表達的水平。在又一優(yōu)選實施方案中，可以平行地確定對照中CCL18表達的水平和來自對象的樣品中CCL18表達的水平。在另一優(yōu)選實施方案中，對照可以是預(yù)定值。這樣的值可以例如基于之前的實驗結(jié)果，所述實驗確定來自健康對象或已知患有間質(zhì)性肺病或癌癥的對象的一個或更多個樣品中CCR6表達水平或CCL18表達水平的量。在一些實施方案中，預(yù)定值可以得自數(shù)據(jù)庫。在一個優(yōu)選實施方案中，可以將CCR6表達的水平與多于一個對照進行比較，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100或多于100個對照。在另一優(yōu)選實施方案中，可以將CCL18表達的水平與多于一個對照進行比較，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100或多于100個對照。優(yōu)選地，本發(fā)明方法中使用的來自對象的樣品從所述對象的機體分離。樣品優(yōu)選地為固體樣品。在一個優(yōu)選實施方案中，來自對象的樣品是組織樣品，優(yōu)選為肺組織樣品。組織樣品可以例如是新鮮的或冷凍的組織樣品或者固定的石蠟包埋樣品。在一個優(yōu)選實施方案中，樣品可以是活檢樣品或切除術(shù)樣品。在另一優(yōu)選實施方案中，樣品是用外科材料或得自纖維化肺的材料建成的成纖維細胞系(如下文中的實施例I中所述)。在又一優(yōu)選實施方案中，樣品是支氣管刷拭樣品。在一些實施方案中，來自對象的樣品是液體，優(yōu)選為體液。在一個優(yōu)選實施方案中，體液選自血液、血漿、支氣管肺泡灌洗流體、胸膜腔積液、痰、唾液、血清或尿。在一些實施方案中，如果樣品用于檢查對象是否患有間質(zhì)性肺病或癌癥，如果樣品用于檢查對象是否患有癌癥，則可以使液體樣品富集目的細胞，例如循環(huán)纖維細胞或T細胞。富集可以通過技術(shù)人員已知的任意方法進行。富集可以例如通過使用包被有特異性抗體(如待富集的是T細胞的話則為對T細胞特異的抗體，或者如果待富集的是肺癌細胞的話則為對肺癌抗原特異的抗體)的固體支持物(例如柱)來完成。作為替代地，富集還可以例如通過使用過濾方法來完成如經(jīng)網(wǎng)紗(meshgauze)過濾，或者通過在微流體通道上固定特異性適配體并使液體樣品泵經(jīng)裝置。在又一方面，本發(fā)明還涉及用于檢測間質(zhì)性肺病或癌癥的診斷試劑盒，其包含對CCR6多核苷酸或CCR6多肽特異的檢測劑。優(yōu)選地，所述CCR6多核苷酸是CCR6mRNA。在一個優(yōu)選實施方案中，所述檢測劑是抗體、適配體或寡核苷酸探針。已在上文中描述了適于檢測CCR6多核苷酸(特別是CCR6mRNA)和CCR6多肽的抗體和寡核苷酸探針。在又一方面，本發(fā)明還涉及用于檢測癌癥的診斷試劑盒，其包含對CCL18多核苷酸或CCL18多肽特異的檢測劑。優(yōu)選地，所述CCL18多核苷酸是CCL18mRNA。在一個優(yōu)選實施方案中，所述檢測劑是抗體、適配體或寡核苷酸探針。已在上文中描述了適于檢測CCL18多核苷酸(特別是CCL18mRNA)和CCRL18多肽的抗體和寡核苷酸探針。在一個優(yōu)選實施方案中，所述診斷試劑盒還包含適于進行本發(fā)明方法的其它組分或試劑，如緩沖劑或?qū)φ?。在另一?yōu)選實施方案中，包含于診斷試劑盒的組分包含于一個或更多個容器中。本發(fā)明的診斷試劑盒還包含說明書頁，其指示如何使用診斷試劑盒及其組分。在又一方面，本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含能夠抑制CCR6受體的活性和/或表達的化合物。本發(fā)明的藥物組合物可以經(jīng)口施用，例如以丸劑、片劑、涂層片劑、糖包衣片劑、顆粒劑、硬和軟明膠膠囊、含水、含醇或含油溶液、糖漿、乳劑或混懸劑的形式；或者經(jīng)直腸施用，例如以栓劑的形式。施用還可以經(jīng)腸胃外進行，例如以用于注射或輸注的溶液的形式皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)進行。其它合適的施用形式是，例如經(jīng)皮施用或局部施用(例如以油膏、酊劑、噴霧劑或透皮治療系統(tǒng)的形式)或者以鼻噴霧劑或氣霧劑混合物的形式吸入施用。在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的組合物腸胃外(例如，以用于注射或輸注的溶液的形式)、經(jīng)口(例如，以片劑、丸劑、錠劑或膠囊的形式)或者通過吸入來施用。對于丸劑、片劑、糖包衣片劑和硬明膠膠囊的生產(chǎn)，可以使用例如乳糖、淀粉(例如，玉米淀粉或淀粉衍生物)、滑石、硬脂酸或其鹽等。軟明膠膠囊和栓劑的載體是，例如脂肪、蠟、半固體和液體多元醇、天然油或硬化油等。用于制備溶液(例如注射用溶液或乳劑或糖漿)的合適載體是，例如水、生理氯化鈉溶液、醇(如乙醇)、甘油、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖、甘露醇、植物油等。在一些實施方案中，所述藥物組合物還包含添加劑，如填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、潤濕劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、分散劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、調(diào)味劑、芳香劑、增稠劑、稀釋劑、緩沖物質(zhì)、溶劑、增溶劑、用于實現(xiàn)儲庫作用的試劑、用于改變滲透壓的鹽、包衣劑或抗氧化劑。用于本文所述的多種不同形式的藥物組合物的合適賦形劑的實例可以例如見于AWade和PJWeller編輯的"HandbookofPharmaceuticalExcipients”,第2版,(1994)中。在一個優(yōu)選實施方案中，能夠抑制CCR6受體的活性和/或表達的化合物選自本發(fā)明的多肽、能夠與CCR6受體結(jié)合的小分子、本發(fā)明的分離的多核苷酸、對CCR6受體特異的適配體、對CCR6受體特異的抗體、適于降低或抑制CCR6受體的表達的反義分子和適于降低或抑制CCR6受體的表達的siRNA分子。可以例如通過篩選小化合物文庫來鑒定能夠與CCR6受體結(jié)合的小分子。可以例如通過上文中所述的方法來確定小分子是否能夠與CCR6受體結(jié)合。還可以例如使用類似方法以確定小分子是否能夠與CCL18或CCL20結(jié)合。本文所使用的術(shù)語“適配體”是指分別對CCR6受體、CCL18或CCL20特異的DNA、RNA或肽適配體。多核苷酸適配體的長度優(yōu)選為約10至約300個核苷酸。優(yōu)選地，適配體的長度為約30至約100個核苷酸。最優(yōu)選地，適配體的長度為約10至60個核苷酸。適配體可以通過任意已知方法(包括合成、重組和純化方法)來制備，并且可以單獨使用或者與對CCR6、CCL18或CCL20特異的其他適配體組合使用。對CCR6受體特異的抗體可以是單克隆抗體或多克隆抗體。在一些實施方案中，所述抗體還可以選自抗體變體或片段，如單鏈抗體、雙功能抗體、微小抗體、單鏈Fv片段(sc(Fv))、sc(Fv)2抗體、Fab片段或F(ab’)2片段，前提是所述抗體變體或片段對CCR6受體特異。術(shù)語“適于降低或抑制CCR6受體表達的反義分子”是指與CCR6mRNA互補的多核苷酸。優(yōu)選所述反義分子適用于抑制細胞中CCR6mRNA之翻譯的反義方法。所述反義分子可以是DNA分子或RNA分子，并且可以是單鏈的或雙鏈的。在一個優(yōu)選實施方案中，反義分子是單鏈DNA分子或者雙鏈或單鏈RNA分子。反義分子優(yōu)選地具有以下長度約10至約500個核苷酸、約11至約200個核苷酸、約12至約100個核苷酸、約13至約75個核苷酸或者約14至約50個核苷酸、約15至約40個核苷酸、約16至約30個核苷酸或者約17至約25個核苷酸。適于降低或抑制CCR6受體表達的siRNA分子可以是能夠與CCR6mRNA雜交從而誘導(dǎo)RNA干擾或?qū)е翪CR6蛋白表達被降低或抑制的任意其它細胞內(nèi)反義機制的單鏈或雙鏈siRNA分子。所述siRNA分子可以是使得siRNA分子誘導(dǎo)導(dǎo)致CCR6蛋白表達被降低或抑制之RNA干擾的任意序列。優(yōu)選地，所述siRNA分子具有以下長度10至100、12至80、14至60、16至50、17至40、更優(yōu)選18至30個核苷酸，最優(yōu)選18至26個核苷酸。在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含適于治療或預(yù)防間質(zhì)性肺病和/或癌癥的其它活性化合物。適于治療間質(zhì)性疾病的其它活性化合物的實例是例如抗炎性藥物如強的松或其它皮質(zhì)類固醇，硫唑嘌呤，氨甲蝶呤，mycophenolate或環(huán)磷酰胺,抗氧化劑,如乙酰半胱氨酸抗纖維化劑如波生坦或吡非尼酮，米諾環(huán)素，西地那非，酞咪哌啶酮，抗TNF抗體，如英夫利西，依那西普，干擾素Y，抗IL-13抗體，內(nèi)皮素抑制劑，齊留通，抗凝血劑，大環(huán)內(nèi)酯類，磷酸二酯酶(PDE)4抑制劑，如羅氟司特，阿肽地爾，a-黑素細胞刺激激素(a-MSH)，酪氨酸激酶抑制劑，如伊馬替尼，達沙替尼和尼羅替尼。適于治療癌癥的其它活性化合物優(yōu)選為化學(xué)治療劑。適于治療癌癥的化學(xué)治療劑對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是公知的。化學(xué)治療劑的實例是，例如替莫唑胺、阿霉素、亞德里亞霉素、表柔比星、5-氟尿嘧啶、胞嘧啶阿拉伯糖苷(“Ara-C”)、環(huán)磷酰胺、噻替派、白消安、細胞毒素、紫杉烷類如紫杉醇、多西紫杉醇、氨甲蝶呤、順鉬、美法侖、長春堿、博來霉素、依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、絲裂霉素C、米托蒽醌、長春新堿、長春瑞濱、卡鉬、替尼泊苷、道諾霉素、洋紅霉素、氨基喋呤、更生霉素、絲裂霉素、美法侖及其它相關(guān)氮芥和作用為調(diào)節(jié)或抑制對腫瘤的激素行為的激素劑，如它莫西芬和奧那司酮。本發(fā)明的藥物組合物可以包含一種或多于一種適于治療或預(yù)防間質(zhì)性肺病的其它活性化合物和/或一種或多于一種適于治療或預(yù)防癌癥的其它活性化合物。在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或多于10種適于治療預(yù)防間質(zhì)性肺病的其它活性化合物和/或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或多于10種適于治療癌癥的其它活性化合物。在另一些優(yōu)選實施方案中，可以對對象(優(yōu)選人類對象)施用一種或更多種分離的組合物，其包含用于治療或預(yù)防間質(zhì)性肺病的活性化合物和/或適于治療或預(yù)防癌癥的活性化合物，其與包含能夠抑制CCR6受體活性和/或表達之化合物的本發(fā)明藥物組合物聯(lián)合施用。在又一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的藥物組合用于治療或預(yù)防間質(zhì)性肺病和/或癌癥。在另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的能夠抑制CCR6受體活性和/或表達的化合物或藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防間質(zhì)性肺病和/或癌癥的藥物中的用途。在本發(fā)明的用途的一個優(yōu)選實施方案中，能夠抑制CCR6受體活性和/或表達的化合物選自本發(fā)明的分離的多肽、能夠與CCR6受體結(jié)合的小分子、編碼本發(fā)明的分離的多肽的分離的多核苷酸、對CCR6受體特異的適配體、對CCR6受體特異的抗體、適于降低或抑制CCR6受體表達的反義分子以及適于降低或抑制CCR6受體表達的siRNA分子。在上文中已描述了能夠抑制CCR6受體的活性和/或表達的這樣的化合物。在本發(fā)明用途的一個特別優(yōu)選的實施方案中，能夠抑制CCR6受體的活性和/或表達的化合物選自本發(fā)明的分離的多肽、編碼本發(fā)明分尚的多肽的分尚的多核苷酸。本發(fā)明還涉及能夠抑制CCL18或CCL20的活性和/或表達的化合物在制備用于治療或預(yù)防間質(zhì)性肺病和/或癌癥的藥物中的用途。在本發(fā)明前述用途的一個優(yōu)選實施方案中，能夠抑制CCL18或CCL20的活性和/或表達的化合物選自能夠與CCL18或CCL20結(jié)合的小分子、對CCL18或CCL20特異的適配體、對CCL18或CCL20特異的抗體、適于降低或抑制CCL18或CCL20表達的反義分子以及適于降低或抑制CCL18或CCL20表達的siRNA分子。本發(fā)明還涉及選自以下的檢測劑在來自對象的樣品中檢測間質(zhì)性肺病或癌癥的用途(a)對編碼CCR6受體的多核苷酸特異的檢測劑；(b)對CCR6受體特異的檢測劑；(c)對編碼CCL18的多核苷酸特異的檢測劑；(d)對CCL18蛋白特異的檢測劑；(e)對編碼CCL20的多核苷酸特異的檢測劑；以及(f)對CCL20蛋白特異的檢測劑。優(yōu)選地，(a)、(c)和/或(e)中所述的多核苷酸是mRNA。用于檢測CCR6mRNA、CCRL18mRNA或CCL20mRNA的合適檢測劑是例如對CCR6mRNA、CCRL18mRNA或CCL20mRNA特異的反義寡核苷酸探針。用于檢測CCR6受體、CCL18蛋白或CCL20蛋白的優(yōu)選檢測劑是抗體或適配體。優(yōu)選地，所述抗體是單克隆抗體或多克隆抗體。在一些實施方案中，檢測劑還可以選自抗體變體或片段，如單鏈抗體、雙功能抗體、微小抗體、單鏈Fv片段(sc(Fv))、Sc(Fv)2抗體、Fab片段或F(ab’)2片段。對CCR6特異的市售抗體的一個實例是下文中實施例I中所述的抗人CCR6mAb。檢測劑優(yōu)選地包含可檢測標記。在本發(fā)明的方法、本發(fā)明的診斷試劑盒、本發(fā)明的藥物組合物和/或本發(fā)明的用途的一個優(yōu)選實施方案中，所述間質(zhì)性肺病選自原因已知的彌漫性實質(zhì)性肺病(優(yōu)選為膠原血管病或者環(huán)境或藥物相關(guān)的彌漫性實質(zhì)性肺病)、肉芽腫性彌漫性實質(zhì)性肺病(優(yōu)選為結(jié)節(jié)病)和其它形式的彌漫性實質(zhì)性肺病(優(yōu)選為淋巴管平滑肌瘤病(LAM)、肺部朗格漢斯氏細胞組織細胞增生/組織細胞增生X(HX)或嗜酸細胞性肺炎)。在本發(fā)明的方法、本發(fā)明的診斷試劑盒、本發(fā)明的藥物組合物和/或本發(fā)明的用途的一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述間質(zhì)性肺病是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎。在本發(fā)明的方法、本發(fā)明的診斷試劑盒、本發(fā)明的藥物組合物和/或本發(fā)明的用途的又一優(yōu)選的實施方案中，所述間質(zhì)性肺病選自特發(fā)性肺纖維化、非特異性間質(zhì)性肺炎、隱源性機化性肺炎、呼吸性細支氣管炎相關(guān)間質(zhì)性肺病、脫屑性間質(zhì)性肺炎、急性間質(zhì)性肺炎和淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎。在本發(fā)明的方法、本發(fā)明的診斷試劑盒、本發(fā)明的藥物組合物和/或本發(fā)明的用途的一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述間質(zhì)性肺病是特發(fā)性肺纖維化。對于間質(zhì)性肺病的分類的概述，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以例如參考AmericanThoracicSociety/EuropeanRespiratorySocietyInternationalMultidisciplinaryConsensusClassificationoftheIdiopathicInterstitialPneumonias,AmericanThoracicSociety；EuropeanRespiratorySociety,AmJRespirCritCareMed.2002年I月15日；165⑵277-304。在一些實施方案中，所述間質(zhì)性肺病可以由選自以下的病癥引起硬皮性肺病、結(jié)節(jié)病、過敏性肺炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和石棉沉著病。在本發(fā)明的方法、本發(fā)明的診斷試劑盒、本發(fā)明的藥物組合物和/或本發(fā)明的用途的另一優(yōu)選實施方案中，所述癌癥選自肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、成神經(jīng)細胞瘤、黑色素瘤、腦癌、腎癌、膀胱癌、卵巢癌、血液癌癥和結(jié)腸癌。在本發(fā)明的方法、本發(fā)明的診斷試劑盒、本發(fā)明的藥物組合物和/或本發(fā)明的用途的又一優(yōu)選實施方案中，所述癌癥選自腺癌(優(yōu)選肺的腺癌)、胸膜間皮瘤、結(jié)直腸癌、前列腺癌、乳癌、腎細胞癌、肝細胞癌、非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。在本發(fā)明的方法、本發(fā)明的診斷試劑盒、本發(fā)明的藥物組合物和/或本發(fā)明的用·途的一個特別優(yōu)選實施方案中，所述癌癥是肺癌(最優(yōu)選肺的腺癌)或胸膜間皮瘤。在一個最優(yōu)選的實施方案中，所述癌癥是肺的腺癌。本發(fā)明還涉及(I)用于鑒定能夠抑制CCR6受體之活性的化合物的方法，其中所述方法包括以下步驟(a)使CCR6受體與測試化合物接觸；(b)添加CCR6受體激動劑，其中所述激動劑是多肽，所述多肽包含與根據(jù)SEQIDNO.:5或SEQIDNO.:18的序列顯示至少80%同一性的氨基酸序列或者由其組成；(c)確定所述CCR6受體的活性；和(d)如果在(C)中確定的CCR6受體活性低于對照中確定的CCR6受體活性，則選擇所述測試化合物作為能夠抑制CCR6受體活性的化合物。(2)根據(jù)⑴的方法，其中所述測試化合物是抗體、小分子或肽。(3)用于在對象中檢測間質(zhì)性肺病或癌癥的方法，其包括在來自所述對象的樣品中確定CCR6基因表達水平的步驟。(4)根據(jù)(3)的方法，其中所述方法還包括以下步驟將來自對象的樣品中確定的CCR6基因表達水平與對照中的CCR6基因表達水平進行比較，其中與對照相比，來自對象的樣品中確定的CCR6基因表達水平更高表明所述對象中存在間質(zhì)性肺病或癌癥。(5)根據(jù)(3)或(4)的方法，其中所述間質(zhì)性肺病選自特發(fā)性肺纖維化、非特異性間質(zhì)性肺炎、隱源性機化性肺炎、呼吸性細支氣管炎相關(guān)間質(zhì)性肺病、脫屑性間質(zhì)性肺炎、急性間質(zhì)性肺炎和淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎。(6)根據(jù)(3)或⑷的方法，其中所述癌癥選自腺癌，優(yōu)選肺的腺癌，胸膜間皮瘤，結(jié)直腸癌，前列腺癌，乳癌，腎細胞癌，肝細胞癌，非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。(7)用于在來自對象的液體樣品中對可溶性CCR6受體多肽的濃度進行定量的方法，其中所述方法包括以下步驟(a)在固體支持物上固定對所述可溶性CCR6受體多肽特異的捕捉分子；(b)添加來自所述對象的液體樣品；(c)任選地添加所述可溶性CCR6受體多肽的配體，其中所述配體是多肽，所述多肽包含與根據(jù)SEQIDNO.18,SEQIDNO.19,SEQIDNO.:20或SEQIDNO.21的序列顯示至少80%同一性的氨基酸序列或者由其組成；(d)添加對根據(jù)(C)的配體特異的檢測劑，其中所述檢測劑包含標記；(e)對來自根據(jù)(d)的檢測劑的信號進行定量。(8)根據(jù)(7)的方法，其中所述可溶性CCR6受體多肽是本發(fā)明的分離的可溶性CCR6受體多肽。(9)用于在對象中檢測和/或預(yù)測間質(zhì)性肺病或癌癥的方法，其中所述方法包括確定來自所述對象的樣品中可溶性CCR6受體多肽的水平的步驟。(10)根據(jù)(9)的方法，其中所述方法還包括以下步驟將來自對象的樣品中確定的可溶性CCR6受體多肽水平與對照中的可溶性CCR6受體多肽水平進行比較，其中與對照相比，來自對象的樣品中確定的可溶性CCR6受體多肽水平更低表明所述對象中存在間質(zhì)性肺病或癌癥。(11)根據(jù)(9)或(10)的方法，其中所述間質(zhì)性肺病選自特發(fā)性肺纖維化、非特異性間質(zhì)性肺炎、隱源性機化性肺炎、呼吸性細支氣管炎相關(guān)間質(zhì)性肺病、脫屑性間質(zhì)性肺炎、急性間質(zhì)性肺炎和淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎。(12)根據(jù)(9)或(10)的方法，其中所述癌癥選自腺癌，優(yōu)選肺的腺癌，胸膜間皮瘤，結(jié)直腸癌，前列腺癌，乳癌，腎細胞癌，肝細胞癌，非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤?，F(xiàn)在將參照一些具體實施例來對本發(fā)明進行描述。但是，不應(yīng)將這些實施例理解為限制。實施例實施例I-材料和方法噬菌體展示文庫對于CCL18-結(jié)合基序的鑒定，使用已建立的噬菌體展示文庫(I)。細胞和細胞系成纖維細胞系是由以下建立的來自多種腫瘤患者的肺切除術(shù)或葉切除術(shù)(lobe-ectomies)的外科材料，或者來自通過電視輔助胸腔鏡(video-assistedthoracoscopies,VATS)從纖維化肺獲得的剩余材料。所述患者患有肺的腺癌、非小細胞癌或鱗癌。纖維化是由特發(fā)性肺纖維化(UIP)、非特異性間質(zhì)性肺炎、結(jié)節(jié)病、過敏性肺炎、肺塵癥(pneumoconiosis)或系統(tǒng)性硬皮癥引起的。將組織切為小塊(邊長為約0.5cm)并置于含ImlQuantum333(PAA,Pasching,Austria)(具有I%的青霉素/鏈霉素)的6孔板中。當(dāng)成纖維細胞的匯合度達到約80%時，通過胰蛋白酶消化收獲過度生長的成纖維細胞，在Quantum333中培養(yǎng)于75cm2細胞培養(yǎng)瓶(NUNCThermoFisher,Roskilde,Denmark)中，然后進行傳代(split)(I3至I:5)。所建成的系的第3至8代用于研究中。除非另有指明，否則用10ng/ml人重組CCL18、有或沒有另外的lng/mlTNFα的2.5ng/mlTGFβ來刺激所述細胞。如之前(2)所述分離AECII。簡言之，首先，通過顯微鏡將無腫瘤的肺組織切片，然后將切片在4°C下于磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中洗滌3次，然后在37°C下于無菌的分散酶溶液(2，5mg分散酶II(InvitrogenGmbH,Karlsruhe,Germany)ml和50μg/mlDNaseI(RocheDiagnostics,Mannheim,Germany))中消化60分鐘。分散酶消化之后，使用具有寬口的IOml吸管將切片整個吸取幾分鐘。經(jīng)具有50ym和20ym篩目的尼龍紗布過濾粗組織和細胞懸液。然后，將細胞懸液在密度梯度溶液(PANBiotechGmbH,Aidenbach,Germany)上成層，以800Xg離心20分鐘。洗滌來自間期的細胞，并在37°C下于加濕孵箱(5%C02，37°C)中，在IOOmmPetri皿(最大6X107細胞/皿)中的具有10%胎牛血清(FCS)(PAALaboratoriesGmbH,C0ll)fGermany)和1%青霉素/鏈霉素(BiochromAG,Berlin,Germany)的RPMI(Invitrogen,Karlsruhe,Germany)中孵育15分鐘、20分鐘以及如果可能的話30分鐘，以從非貼附細胞去除貼附細胞(主要是肺泡巨噬細胞、單核細胞和成纖維細胞)。人肺腺癌細胞和胸膜間皮瘤細胞是來自HHFiebig教授(Oncotest,Freiburg)的慷慨捐贈。細胞培養(yǎng)于含有10%FCS和100U/ml鏈霉素和青霉素的RPMI1640中。當(dāng)培養(yǎng)物匯合度達到90%時，將培養(yǎng)物以I:3傳代。流式細胞術(shù)使用FITC標記的抗人CCR6抗體(R&DSystems,Minneapolis,MN)來評估成纖維和腫瘤細胞系以及RLE-6TN的CCR6表面表達,使用FACScalibur(BD,Heidelberg,Germany)計數(shù)。需要將胰蛋白酶消化的細胞在37°C下于培養(yǎng)基中孵育3小時，以使表面分子再表達。為了抑制細胞的貼附，在聚丙烯管中進行該孵育。還使用多克隆山羊抗CCR6抗體(CKR6/C20,SantaCruzBiotechnology,SantaCruz,CA)和FITC標記的小鼠抗山羊抗體(DAK0，Glostrup，Denmark)分析RLE-6TN的CCR6表達。還使用PE標記的抗人CCR6抗體(R&DSystems,Minneapolis,MN)評估了腫瘤細胞系的CCR6表面表達，用FACSCalibur(BecktonDickinson,Heidelberg,FRG)進行了測量。人肺癌中CCR6表達的分析將從肺的腺癌新鮮分離的腫瘤組織切成邊長不大于IXIXO.5cm的片。在4°C下使用HOPE穩(wěn)定化溶液(DCS，Hamburg，F(xiàn)RG)穩(wěn)定組織，用石蠟包埋。使組織切片脫石蠟，使用市售抗體(R&DSystems,Wiesbaden,FRG)通過過氧化物技術(shù)(5)對CCR6表達進行染色。免疫組化如(3,4)所述，使用抗人CCR6mAb(克隆53103，同型小鼠IgG2b；R&DSystemsEurope,UK)和過氧化物酶標記的鏈霉親和素-生物素技術(shù)(DAK0LSAB2System；DakoCytomation,Germany)進行免疫組化。用美爾氏蘇木素(Mayer’shemalum)進行復(fù)染。對于包含于每個染色系列的陰性對照，不用第一抗體對切片進行染色。FGF2ELISA為了評估CCL18誘導(dǎo)的FGF2釋放，收獲成纖維細胞，計數(shù)并在Quantum333中于6孔細胞培養(yǎng)板中每孔接種300000個細胞。使細胞貼附過夜，將培養(yǎng)基更換為Iml的DMEM加10%FCS0不刺激細胞或者用10ng/ml的人重組體CCL18刺激細胞。為了阻斷CCR6/CCL18相互作用，在平行培養(yǎng)物中添加針對CCR6的阻斷抗體(R&Dsystems,Wiesbaden,FRG)或不相關(guān)抗體(小鼠抗人IgG，R&DSystems)至終濃度為20ug/ml。培養(yǎng)24小時之后，收獲上清液，并在-80°C下儲存直至FGF2進行測定。用ELISA顯色試劑盒(R&D)測量FGF2濃度，如供應(yīng)商所建議的來進行。實時PCR在所述的培養(yǎng)時期之后，使用TRIzol試劑，根據(jù)制造商的方案(Invitrogen,Karlsruhe,Germany)提取總RNA。使用oligo(dT)12-18引物，根據(jù)制造商的方案用StrataScriptRT(Stratagene,SantaClara,CA)反轉(zhuǎn)錄總RNA以生成cDNA。使用LocusLink和GenBank數(shù)據(jù)庫(NationalCenterforBiotechnologyInformation；http://www.ncbi.nlm.nih.gov/LocusLink/index,html)，米用Primer3軟件(WhiteheadInstituteforBiomedicalResearch,Cambridge,USA；http://frodo.wi.mit.edu/cgi_bin/primer3/primer3_www·cgi)、Amplifyl.2軟件(UniversityofWisconsin,USA；http://engels.genetics,wise,edu/amplify)設(shè)計人CCR6、I型膠原、α-平滑肌肌動蛋白和GAPDH的特異性引物。用于產(chǎn)生各引物的核苷酸序列的登記號和引物序列描述于圖17中。所有引物都是跨內(nèi)含子的并且通過MWG-Biotech(MWG-BiotechAG,Germany)合成。使用iQSYBRGreenSuperMix,iCycler熱循環(huán)儀和iCycleriQ3.O軟件(Bio-RadLaboratoriesGmbH,Germany),根據(jù)制造商的方案來進行實時PCR。為了控制擴增產(chǎn)物的特異性，進行熔解曲線分析。在任何這些反應(yīng)中均未觀察到非特異產(chǎn)物的擴增。計算循環(huán)閾值(Ct)并用于通過下式計算特異mRNA的相對水平對每個cDNA樣品“相對表達=2(CtGAPDH-CtCCL18)χ10000^Western印跡在孵育期之后，在PBS中洗滌細胞一次，在冰冷的裂解緩沖液中裂解。將全細胞裂解液在等體積的上樣緩沖液(0，5MTris-HClpH6.8,2%SDS,O,05%溴酚藍，20%2-巰基乙醇，10%甘油)中于93°C下煮5分鐘。使所有樣品經(jīng)歷12%十二烷基硫酸鈉-PAGE，通過電泳分離并轉(zhuǎn)移聚偏二氟乙烯膜(PVDF)。在含有5%脫脂奶粉的Tris緩沖鹽水(TBS)中封閉2小時之后，在4°C下，用以I:700用TBS稀釋的第一抗體(兔抗膠原I(Rockland,GilbertsvillePA)、抗aSMA(兔抗aSMA(Abeam,Cambridge,MA))、抗波形蛋白(SantaCruz)、抗CCR6CKR6/C20(SantaCruz))將膜孵育過夜。使用以I10000至I20000稀釋的標記有IRDye800CW或IRDye700CW的合適第二抗體(Li-CORBioscience,BadHomburg,Germany)進行可視化2小時，根據(jù)制造商的說明書使用Odyssey系統(tǒng)(Li_C0RBiosience)進行掃描。對存在或不存在PHA的條件下PBMNC的CCR6表達進行分析通過密度離心從靜脈穿刺血分離人外周血單核細胞，洗滌并計數(shù)。在完全培養(yǎng)基(具有10%胎牛血清和IOOU青霉素/鏈霉素的RPMI1640)中將細胞調(diào)整為IXIO6個細胞/ml，在存在或不存在10μg/ml植物凝集素(PHA)的條件下培養(yǎng)24小時。使用FITC標記的抗CCR6抗體(R&DSystems，WiesbadenFRG)測量CCR6陽性細胞的百分比，并在FACSCalibur(BectonDickinson,Heidelberg,FRG)中計數(shù)。CCR6下調(diào)的抑制將新鮮分離的單核細胞用10ng/ml的CCL18、100ng/ml的抑制劑肽PS-AU-105(根據(jù)SEQIDNO.:9的多肽)、二者的組合孵育20分鐘，或者不進行處理。孵育在37°C下于具有10%胎牛血清和100U/ml鏈霉素/青霉素的RPMI1640中進行。孵育之后，將細胞離心并棄去上清液。在冰上用4%多聚甲醛將細胞固定5分鐘，并在含1%FCS的PBS中洗滌兩次。固定之后，使用針對CCR6的熒光素綴合抗體(R&Dsystems，Wiesbaden，F(xiàn)RG)對細胞進行染色，通過流式細胞術(shù)(FACScalibur和Quantiquest;均為BectonDickinsonFranklinLakes,USA)進行分析。統(tǒng)計(圖I至16)使用非參數(shù)統(tǒng)計進行所有統(tǒng)計。使用Wilcoxon符號秩分析進行增加或抑制的成對分析；使用Mann-WhitneyU測試分析未配對組。認為p<0.05的值具有顯著性。使用框圖顯示數(shù)據(jù)。在這種情況下，中值給出為表示25至75的百分比的矩形中的線。5至95百分比表示為矩形下方或上方的線，高于5至95的百分比或其之外的值表示為點?；颊咄ㄟ^靜脈穿刺從健康志愿者(n=6)、NSIP(n=6)和UIP(n=13)患者收集血清。凝結(jié)一小時之后，將血液離心15分鐘，將血清樣品等分，在ELISA之前在-80°C下保存。血清的Western印跡分析(實施例8)用Western印跡緩沖液將血清I:10稀釋，在93°C下于等體積的上樣緩沖液(0,5MTris-HClpH6.8、2%SDS、0，05%溴芬藍、20%2-巰基乙醇、10%甘油)中煮5分鐘。使樣品經(jīng)歷12%十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS-PAGE)，通過電泳分離并轉(zhuǎn)移至聚偏二氟乙烯膜(PVDF)。在含有5%脫脂奶粉的Tris緩沖鹽水(TBS)中封閉2小時之后，在4°C下，用以I:700用TBS稀釋的第一抗CCR6抗體(CKR6/20，SantaCruz)將膜孵育過夜。使用以I:10000至I:20000稀釋的標記有IRDye800CW的第二抗體(Li-CORBioscience,BadHomburg,Germany)進行可視化2小時。然后，根據(jù)制造商的說明書，使用Odyssey系統(tǒng)和軟件(Li_C0RBiosience)對印跡進行掃描和評價。CCR6ELISA按照供應(yīng)商(UscnLifeScienceInc.Wuhan,China)所建議的進行Elisa。游離可溶性CCR6的阻斷用不含任何添加劑或包含CCL18或CCL20(均為PeproTech,Hamburg,Germany;各100ng/ml)的等體積的PBS/BSA(1*%牛血清白蛋白，Sigma,Deisenhofen,Germany)稀釋血清。然后在37°C下將稀釋的血清孵育I小時，隨后通過ELISA測量。支氣管肺泡灌洗使用如之前所述的標準技術(shù)(8，9)進行支氣管鏡檢、支氣管肺泡灌洗和BAL細胞培養(yǎng)。在培養(yǎng)期結(jié)束時，收獲上清液，并在_70°C下儲存直至CCL18濃度測定。細胞活力通過臺盼藍排除法來確定，并且全部超過95%。BAL細胞分化計數(shù)通過用Mary-Grunwald染色進行染色的細胞涂片上對至少200個細胞進行計數(shù)來確定細胞分化。就免疫過氧化物酶染色而言,將細胞固定在聚L-賴氨酸涂覆的載片(Bio-Rad，Munich,Germany)上，使用針對CD4、CD8、IL-2R(OrthoDiagnosticSystems；Neckargemiind,Germany)和人白細胞抗原-DR(HLA-DR)(BectonDickinson,Heidelberg,Germany)的單克隆抗體,采用過氧化物酶-抗過氧化物酶(PAP)技術(shù)顯影。對至少200個細胞進行計數(shù)，陽性細胞表示為占所有淋巴細胞的百分數(shù)。統(tǒng)計(圖18至22)數(shù)據(jù)描述為平均值土SD。使用卡方檢驗對標稱數(shù)據(jù)進行比較。使用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗對連續(xù)數(shù)據(jù)進行分析。使用StatView進行所有統(tǒng)計。與實施例11至17和圖23至32相關(guān)的材料和方法NSCLC患者和健康對照的特征本研究中包括170名診斷患有NSCLS(ΠCC階段I至階段IV，第6版)的患者和31名健康志愿者的對照組。患者的平均年齡為64±10歲，有125名男性和45名女性。70名患者診斷患有腺癌，54名患者顯示鱗癌，進行檢查的病理學(xué)家將46例描述為具有混合的組織學(xué)特征。根據(jù)nCC階段分類(第6版)，我們發(fā)現(xiàn)22名患者處于階段IA，19名處于階段IB，5名處于階段IIB，29名處于IIIA，25名處于IIIB，69名處于階段IV。在一例中，由于數(shù)據(jù)記錄不充分(其只描述了結(jié)節(jié)狀態(tài))，所以未確定ncc階段。對照組由平均年齡為32±11歲的10名女性對象和22名男性對象組成。知情同意書、數(shù)據(jù)收集和隱私保護的所有程序均UniversityMedicalCenterFreiburg的道德委員會批準。臨床數(shù)據(jù)是從UniversityMedicalCenterFreiburg的醫(yī)學(xué)記錄數(shù)據(jù)庫提取的。在開始任何治療之前，在個體的臨床收錄期間的診斷時從各個體獲取血清樣品。將血清儲存于_80°C直至進行分析。通過組織學(xué)或細胞學(xué)驗證NSCLC的診斷。根據(jù)世界衛(wèi)生組織分類確定組織學(xué)類型。根據(jù)ncc第六版對所有腫瘤就行分類。血清CCL18的免疫檢測采用常規(guī)方法對靜脈血進行采樣。離心前將血液樣品靜置20分鐘。離心之后，在-80°C下冷凍血清樣品并儲存。使用DuoSetELISA顯色系統(tǒng)試劑盒(R&DSystemsEurope,Wiesbaden,Germany)對CCL18進行定量。CCL18ELISA的檢測限度為7pg/ml。所有樣品一式兩份測量。對于一式兩份的樣品，接受10%的測定內(nèi)變異系數(shù)和20%的測定間變異系數(shù)。由CCL18引起的EMT誘導(dǎo)將腺癌細胞系A(chǔ)549的細胞接種于6孔板中，并使其貼附過夜。貼附之后，用所示量的CCL18刺激細胞。TGFii用作陽性對照。72小時后收獲細胞，并通過PCR或通過Western印跡進行分析。成纖維細胞系的分離從多種腫瘤患者用肺切除術(shù)或葉切除術(shù)的手術(shù)材料建立成纖維細胞系。將組織切為小片(邊長為約O.5cm),并置于含ImlQuantum333(PAA,Pasching,Austria)(具有I%的青霉素/鏈霉素)的6孔板中。當(dāng)成纖維細胞的匯合度達到約80%時，通過胰蛋白酶消化收獲過度生長的成纖維細胞，在Quantum333中培養(yǎng)于75cm2細胞培養(yǎng)瓶(NUNCThermoFisher,Roskilde,Denmark)中，然后傳代(I:3至I:5)。流式細胞術(shù)使用FITC標記的抗人CCR6抗體(R&DSystems,Minneapolis,MN)評估成纖維細胞系的CCR6表面表達，并通過流式細胞術(shù)(FACScalibur,BectonDickinson,FranklinLakes,USA)進行測量。統(tǒng)計濃度以中值(范圍)給出。使用StatView5.0軟件(SASInstitute,NC)進行數(shù)據(jù)分析。數(shù)據(jù)呈現(xiàn)為平均值和標準差并表示為框圖。使用ANOVA和用于多重比較的Bonferroni-Dunn檢驗進行患者組的比較。通過Wilcoxon標記秩檢驗比較相關(guān)變量如不同刺激之后的相同細胞培養(yǎng)物的細胞因子生產(chǎn)。使用MedCalc(MedCalcSoftwarebvba,Mariakerke,Belgium)進行ROC分析和“點相比于標準值(plotsversuscriterionvalue)”。在單重比較中，如果概率值小于0.05，則認為其具有顯著性。在多重比較中，根據(jù)比較(Bonferroni)數(shù)調(diào)整p水平。實施例2-使用噬菌體展示鑒定CCL18結(jié)合肽在噬菌體文庫(如實施例I所述)的噬菌體與板結(jié)合的人CCL18結(jié)合3個循環(huán)之后，將噬菌體感染的大腸桿菌在瓊脂上涂板，挑取20個菌落，擴增，分離DNA用于測序。一些序列無信息或者編碼非人基因靶標，但是鑒定出了與CC-趨化因子受體6(CCR6)明顯相關(guān)的一個序列。實施例3-原代人成纖維細胞系上CCR6表達的分析PCR使用CCR6的引物進行的表達研究揭示CCR6mRNA表達的高度可變性。最高的表達見于源自普通型間質(zhì)性肺炎(np)患者的肺的成纖維細胞系中。源自非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)或鱗癌患者的細胞系僅表達低水平的CCR6mRNA(圖I)。FACS建成的成纖維細胞系的流式細胞術(shù)分析表明，僅在源自UIP患者的成纖維細胞系中有可檢測的CCR6表達。從鱗癌或NSIP患者的肺產(chǎn)生的細胞系在其表面不表達可檢測的CCR6(圖2)。來自纖維化肺的成纖維細胞的增加的CCR6表達在所有代中保持增加(數(shù)據(jù)未顯不)。免疫組織化學(xué)對取自IPF/nP患者肺的組織切片的免疫組織化學(xué)研究未顯示正常肺組織中CCR6的表達(圖3A)。在纖維化肺中，在肺泡上皮細胞(圖3B)和成纖維細胞(圖3C)的頂部表面上檢測到了CCR6的表達。實施例4CCR6的功能性分析FGF2表汰來自非纖維化肺的成纖維細胞僅釋放了低水平的FGF2。CCL18在這些細胞中僅刺激了少量的FGF2釋放。相反，來自纖維化肺的未受刺激的成纖維細胞釋放了增加水平的FGF2(p<0.005，與對照相比)，其由CCL18進一步上調(diào)(p<0.05，圖4)。通過阻斷抗體對CCR6進行阻斷對非纖維化成纖維細胞系中CCL18刺激的FGF2釋放沒有作用。在來自纖維化肺的成纖維細胞中，CCR6的阻斷顯著地降低了CCL18誘導(dǎo)的FGF2上調(diào)(p<0.05)。膠原表汰已報道CCL18誘導(dǎo)膠原和aSMA的表達(7，18)。因此，確定這些分子的誘導(dǎo)是否也是CCR6依賴性的。如圖5(上圖)所示，CCL18在所分析的四個細胞系的3個中上調(diào)膠原I的表達。在所有三種CCL18反應(yīng)性細胞系中，該誘導(dǎo)被使用阻斷抗體進行的CCR6阻斷而抑制。對于CCL18誘導(dǎo)的aSMA上調(diào)獲得了相同的結(jié)果。不能通過CCL18刺激增加膠原I表達的細胞系在aSMA的情況下也不反應(yīng)(圖5，下圖)。實施例5-由CCL18引起的肌成纖維細胞的上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的誘導(dǎo)是CCR6依賴性的大鼠肺泡h.皮細朐系RLE-6TN的EMT大鼠肺泡上皮細胞系RLE-6TN顯示上皮細胞的典型立方形細胞形態(tài)(圖6，上)。在CCL18的存在下培養(yǎng)這些細胞6天在一些區(qū)域中誘導(dǎo)分化為紡錘狀的成纖維細胞樣細胞(圖6，中，見箭頭)。該分化在TGFii的存在下更顯著(圖6，下，見箭頭)，因為幾乎所有細胞顯示紡錘狀的成纖維細胞樣表型。這表明CCL18在RLE-6TN細胞中至少部分地誘導(dǎo)EMT。由CCL18或TGFP誘導(dǎo)EMT之后，RLE-6TN的Western印跡分析顯示在CCL18的存在下進行培養(yǎng)后波形蛋白的表達，其由TGFa增強(圖7)。在兩種條件下，僅可見微量的·aSMA。TGFii誘導(dǎo)了aSMA的強表達，但未能誘導(dǎo)波形蛋白的表達。熒光顯微鏡觀察的結(jié)果證實用TGFβ刺激確實誘導(dǎo)了RLE-6TN細胞中aSMA的表達(圖8B)，而CCL18或CCL18/TGFα未能如此(圖SC和D)。相反，所有刺激均誘導(dǎo)CD90的表達(圖9B和C)，但使用CCL18的話⑶90的表達更強。RLE-6TN的定量實時PCR表明大鼠CCR6的微量表達。但是，使用Western印跡或流式細胞術(shù)的CCR6蛋白質(zhì)分析不能證實RLE-6TN的CCR6表達(數(shù)據(jù)未顯示)。因此，對細胞瞬時地轉(zhuǎn)染含編碼人CCR6的DNA序列的市售質(zhì)粒。轉(zhuǎn)染之后，用CCL18刺激在轉(zhuǎn)染有CCR6的細胞中誘導(dǎo)了aSMA，而在模擬轉(zhuǎn)染的細胞中并非如此。相反，TGFP在兩種細胞類型中都誘導(dǎo)aSMA表達(圖10)。人原代肺泡上皮細胞的EMT如由波形蛋白和aSMA表達的誘導(dǎo)和細胞角蛋白的表達降低所證實的，用TGFβ+TNFα或CCL18(有或沒有TNFa)刺激的分離的人原代肺泡上皮細胞類型II的刺激也誘導(dǎo)EMT(圖11)。實施例6-PBMNC中CCL18誘導(dǎo)的CCR6表達下調(diào)的抑制按照分離的人外周血單核細胞(PBMNC)的CCR6+細胞的基礎(chǔ)百分比將其分組。培養(yǎng)PBMNC而無任何活化不改變CCR6+細胞的百分比。相反，用PHA活化在具有低起始CCR6+比例的制備物中增加CCR6+百分比(圖12，陰影柱)，但在具有高CCR6+比例的制備物中降低CCR6+的百分比(圖12，白色柱)。用CCL18孵育分離的富含CCR6+的PBMNC20分鐘導(dǎo)致CCR6+細胞的百分比降低(圖13)，這可能是由CCR6受體的內(nèi)化引起的。CCL18誘導(dǎo)的CCR6表達的下降在抑制劑肽PS-AU-105(根據(jù)SEQIDNo.:9的多肽)的存在下降低。圖14證明在未刺激的(陽性對照)培養(yǎng)物中有清楚的CCR6+細胞亞群。如第二峰(僅CCL18)的降低所證實的，用CCL18刺激減少了該亞群。在抑制劑肽PS-AU-105(根據(jù)SEQIDNo.:9的多肽)的存在下，CCL18刺激未能下調(diào)CCR6+亞群。單獨的抑制劑未顯示作用(僅抑制劑)。實施例7-人肺癌中CCR6表達的分析免疫組織化學(xué)對對照肺的分析未顯示CCR6染色(圖15A)。相反，腫瘤細胞清楚地顯示CCR6表達(圖15B和C，箭頭)。此外，一些成纖維細胞還顯示微量的CCR6表達(圖15C，箭頭)。FACSFACS分析在三種腺癌細胞系的兩種(圖16，上圖)和所有胸膜間皮瘤細胞系(圖16，下圖)中顯示出清楚的CCR6表達。肺腺癌細胞系LxFA526L顯示了微量的CCR6表達。實施例8-來自肺纖維化患者血清和健康對照血清的可溶性CCR6(sCCR6)的檢測Western印跡分析Western印跡分析顯示sCCR6存在于來自健康志愿者和UIP患者的血清中(圖18A)oWestern印跡的定量分析表明與對照相比,纖維化患者中有輕微但仍顯著降低的峰密度(圖18B)。ELISA為了更精確地評價Western印跡分析中觀察到的差異，使用市售的CCR6ELISA測量sCCR6的濃度。在來自纖維化患者的19個(NSIPn=6,UIPn=13)樣品的15個中，未檢測到SCCR6，但來自健康志愿者的9個血清樣品中只發(fā)現(xiàn)2個是陰性的(p<0.005)。即使在通過Western印跡顯示陽性的兩個樣品中(圖18A的泳道4和6)，通過ELISA也未檢測到sCCR6。與對照相比，來自肺纖維化患者血清中sCCR6的濃度顯著較低(18±11相比于216±95pg/ml；p<0.001;圖19)。對纖維化疾病的進一步分析未顯示來自UIP患者或NSIP患者的血清中sCCR6濃度有差異。實施例9-來自纖維化患者的血清中的SCCR6分子是結(jié)合配體的。實施例8所述的SCCR6ELISA使用單克隆抗CCR6抗體作為結(jié)合在板上的捕捉抗體，使用綴合生物素的多克隆抗CCR6抗體作為檢測抗體。大多數(shù)單克隆抗CCR6抗體針對具有配體結(jié)合位點的受體N端部分。為了測試來自纖維化患者血清中的sCCR6分子的抗體識別位點是否可因這些血清中的高豐度CCL18而被配體覆蓋[6，7]，分別用100ng/ml的CCL18或CCL20孵育來自健康志愿者的血清，通過ELISA測量封閉血清和未封閉血清中的sCCR6。添加這些CCR6配體導(dǎo)致sCCR6信號顯著降低(圖20)。添加IOOngCCL18或CCL20幾乎消除了具有低和中sCCR6濃度的血清中的CCR6檢測。在具有高濃度sCCR6的血清中，在CCL18的情況下僅見到36%的降低，在CCL20的情況下為14%。因此，通過ELISA不再檢測到與其配體CCL18和CCL20結(jié)合的sCCR6。這些結(jié)果表明，來自纖維化患者血清中的sCCR6分子是與配體結(jié)合的，從而通過ELISA在來自所述患者的血清中檢測到較低濃度的sCCR6(實施例8)。數(shù)據(jù)還表明在血清中無配體sCCR6為陰性的患者中，CCL18封閉能力耗盡。實施例10-與SCCR6陰性患者相比，血清中SCCR6呈陽性的纖維化患者在支氣管肺泡灌洗流體(BAL)中顯示較高的淋巴細胞百分比CCL18被本發(fā)明人鑒定為CCR6受體的配體，其已被報道誘導(dǎo)T細胞趨化作用。因此，測試了SCCR6對支氣管肺泡灌洗流體(BAL)中細胞群的可能的影響。事實上，與血清中無配體SCCR6呈陰性的患者相比，血清中無配體SCCR6呈陽性的纖維化患者(NSIPn=6，UIPn=13)在BAL中顯示顯著更高的淋巴細胞百分比(35.5%相比于17.8%，p<0.05)。在對照中未見該差異(圖21)。這些數(shù)據(jù)表明，SCCR6降低了血清中CCL18的生物可獲得性，從而增加肺與外周之間的CCL18濃度梯度以及促使免疫細胞趨化進肺泡。該功能在無配體sCCR6呈陰性的那些患者中耗盡，導(dǎo)致CCL18的積累和功能性CCL18的濃度梯度減小。一般地，與在BAL中具有低百分比的淋巴細胞的患者相比，具有增加的淋巴細胞的百分比的患者中肺纖維化嚴重程度較低。分析淋巴細胞亞群表明血清中SCCR6呈陽性的患者中⑶3+T細胞有輕微但仍顯著的增加(91.0±1.4%相比于95.7±1.2%;p<O.05)。相反，與sCCR6陰性患者相比，sCCR6陽性患者中HLA-DR陽性淋巴細胞的百分比較低(32.3±14·4%相比于7.0±7·8%；p<O.05)。sCCR6陽性患者還顯示NK細胞(CD57.)和⑶Ia陽性細胞的百分比增加(分別為33.O±9.6%相比于14.5±5.6%和I.0±I.0%相比于O.1±0.3%;在兩種情況下均為P<O.05)(圖22)。實施例Il-NSCLC患者中CCL18的血清水平及其與臨床病理學(xué)參數(shù)的相關(guān)性所有患者組與對照相比具有顯著性差異(P<O.0001;圖23)。鱗狀細胞癌患者中CCL18血清水平與來自腺癌患者血清中的相比較高(分別為172±95ng/ml，207土139ng/ml;p<0.02)。CCL18血清水平隨T階段的進展而逐步且顯著地增加(圖24)。與對照相比，階段1(134±74ng/ml，η=39，p=O.0002)的CCL18血清水平顯著較高，階段II(176±99ng/ml，n=61p<0.0001)、III(215±106ng/ml，η=26p<0.0001)和IV(219±177ng/ml,n=28p<0.0001)患者中更是如此。腫瘤患者之間的比較表明階段I中的水平與階段III(215±106ng/ml，n=26，p<O.005)和階段IV(219±177ng/ml，η=28，ρ=0.002)相比顯著較低。階段III和IV中的CCL18水平與對照相比也具有顯著差異(P<O.0001)。實施例12-CCL18血清水平截斷點的確定受試者工作曲線(ROC)分析顯示83ng/ml(曲線下面積(AUC)0.968；p<O.0001，圖25左)的截斷點以區(qū)分健康對照和NSCLC患者。用于區(qū)分癌癥相關(guān)死亡或非癌癥相關(guān)死亡的ROC分析未產(chǎn)生有效AUC。為了將腫瘤患者分層，使用觀察期中的標準死亡進行標準值作圖。該分析顯示162ng/ml的等敏感度和特異性(54%)點(圖25，右)。實施例13-NSCLC患者中CCL18血清水平和存活患有NSCLC且CCL18血清水平高于160ng/ml的患者具有623天的平均存活時間，而患有NSCLC且血清水平為160ng/ml至80ng/ml的患者具有984天的平均存活時間。在CCL18水平低于80ng/ml的患者中，平均存活時間為841天(p<O.004，圖26)。實施例14-組織學(xué)亞組的CCL18血清水平和存活在肺腺癌患者中，在具有最高CCL18水平的組中發(fā)現(xiàn)了388天的平均存活時間。在CCL18水平為160ng/ml至80ng/ml的組中，平均存活時間為788天，在具有正常CCL18水平的組中，平均存活時間為1152天(P<0，002)。實施例15-組織學(xué)亞組中的CCL18血清水平和腫瘤階段對于腺癌患者的亞組，與具有正常血清CCL18水平的亞組相比，血清CCL18濃度大于160ng/ml的組中平均N-階段顯著較高(1·7±1·I)(0·5±1;ρ<O.005，圖28)。對于腺癌患者，還有這樣的趨勢在血清CCL18高于160ng(58%)的亞組中轉(zhuǎn)移率較高，其在其它組中較低(<160ng/ml42%;正常25%)。實施例16-CCL18在腺癌細胞中誘導(dǎo)EMT用CCL18刺激腺癌細胞72小時誘導(dǎo)顯著及劑量依賴性的成纖維細胞標志物FSPl的mRNA表達上調(diào)。與由TGFβ誘導(dǎo)的上調(diào)相比，由CCL18誘導(dǎo)的上調(diào)較高(圖29)。此外，CCL18還劑量依賴性地誘導(dǎo)成纖維細胞相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子snail的表達。同樣，與TGF^相t匕，用CCL18刺激更有效(圖30)。與上述標志物相反，上皮標志物E-鈣粘蛋白在用CCL18刺激24小時之后大幅下調(diào)(圖31)。實施例17-來自組織學(xué)亞組的成纖維細胞系中的CCR6表達與來自鱗癌或肺的具有混合組織學(xué)的成纖維細胞系(分別為2±1%，η=8和2+2%,η=6)相比，從腺癌患者的肺分離的成纖維細胞顯示較高的CCR6陽性細胞百分比(30±22%，η=4;圖32)。實施例11至17中所述的結(jié)果呈現(xiàn)出研究肺癌患者中的CCL18血清水平的第一研究。觀察到與健康對照相比，肺癌患者中CCL18的平均血清水平增加為多于4倍。所獲得的數(shù)據(jù)表明CCL18血清水平升高對應(yīng)于T階段。相反，N-和M-階段與CCL18血清水平無關(guān)。此外，根據(jù)肺癌的不同組織學(xué)，CCL18血清水平不同。腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAM)類似于以另外方式活化的巨噬細胞，包括CCL18的釋放。用于區(qū)分健康對象和NSCLC患者的截斷點是83ng/ml,其與本發(fā)明人確定的用于區(qū)分纖維化和健康對照的截斷點在相同范圍內(nèi)。使用ROC分析不能根據(jù)CCL18血清水平預(yù)測癌癥相關(guān)的死亡。因此，為了定義截斷值以將患者分層，進行了針對存活的標準值作圖。該CCL18標準值作圖表明160ng/ml的濃度為截斷點。160ng/ml的截斷點強烈地預(yù)測NSCLC患者的平均存活時間。CCL18血清濃度為160ng/ml或更高的患者具有比CCL18濃度小于160ng/ml的患者短三分之一的平均存活時間。該作用在腺癌患者的亞組中最為顯著。CCL18是以另外方式活化巨噬細胞的典型產(chǎn)物，并且是TAM的可能標志物。由于TAM位于腫瘤中，其數(shù)目應(yīng)隨腫瘤量而增加。從而分析了CCL18血清水平與T階段的相關(guān)性以將其作為腫瘤大小的替代標志物。這特別適用于較低的T階段，并且事實上，CCL18血清水平隨從Tl到T3的增加的T階段而增加。T3階段與T4階段之間的主要的區(qū)別是重要縱隔結(jié)構(gòu)的滲透，但不一定反映為大小的增加。在T3和T4階段的患者中未發(fā)現(xiàn)CCL18血清水平的顯著差異。N和M階段是血源性和淋巴性轉(zhuǎn)移的替代標志物。具有高水平血清CCL18的患者中N-階段的增加和轉(zhuǎn)移頻率較高的趨勢表明CCL18是更嚴重的腺癌疾病的標志物。與上皮細胞獲得的結(jié)果平行，CCL18在腺癌細胞中也誘導(dǎo)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化。認為EMT是轉(zhuǎn)移過程中的重要事件。癌癥細胞確實只有有限的遷移能力。在EMT過程中，癌癥細胞失去了它們與周圍組織的接觸，并且獲得使細胞遷移的功能。間充質(zhì)標志物FSPl和snail的上調(diào)和E-鈣粘蛋白的下調(diào)表明CCL18在腺癌細胞中誘導(dǎo)EMT。因此，粘附分子E-鈣粘蛋白的損失使得細胞逃離腫瘤組織。認為FSPl與轉(zhuǎn)移和腫瘤侵襲相關(guān)。轉(zhuǎn)錄因子snail調(diào)節(jié)膠原、一些基質(zhì)金屬蛋白酶和α-平滑肌肌動蛋白的表達，這對細胞的運動而言是重要的因此，CCL18是對高風(fēng)險腺癌患者分層的生物標志物。數(shù)據(jù)還表明，CCL18通過EMT的誘導(dǎo)促進腫瘤轉(zhuǎn)移。文獻I.Trepel,Μ.，Arap,W.，andPasqualini,R.2002.Invivophagedisplayandvascularheterogeneity!implicationsfortargetedmedicine.CurrOpinChemBiol6:399-404.2.Pechkovsky,D.V.，Zissel，G.，Ziegenhagen，M.W.，Einhaus，M.，Taube，C.，Rabe，K.F.，Magnussen，H.，Papadopoulos，T.，Schlaak，M.，andMuller—Quernheim，J.2000.Effectofproinflammatorycytokinesoninterleukin_8mRNAexpressionandproteinproductionbyisolatedhumanalveolarepithelialcellstypeIIinprimaryculture.EurCytokineNetw11:618-625.3.Goldmann，T.，Wiedorn，K.H.，Kuhl，H.，Olert，J.，Branscheid，D.，Pechkovsky，D.，Zissel，G.，Galle，J.，Muller—Quernheim，J.，andVollmer,E.2002.AssessmentoftranscriptionalgeneactivityinsitubyapplicationofH0PE-fixed,paraffin-embeddedtissues.PatholResPract198:91-95.4.Pechkovsky,D.V.，Zissel,G.，Goldmann，T.，Einhaus，M.，Taube，C.，Magnussen，H.，Schlaak，M.，andMuller-Quernheim，J.2002.PatternofN0S2andN0S3mRNAexpressioninhumanA549cellsandprimaryculturedAECII.AmJPhysiolLungCellMolPhysiol282:L684_692.5.Droemann,D.，D.Albrecht，J.Gerdes，A.J.Ulmer,D.Branscheid，E.Vollmer,K.Dalhoff，P.Zabel，andT.Goldmann,HumanlungcancercellsexpressfunctionallyactiveToll-likereceptor9.RespirRes,2005.6(I)p.I.6.Prasse,A.，D.V.Pechkovsky,G.B.Toews，M.Schafer,S.Eggeling，C.Ludwig,M.Germann,F.Kollert,G.Zissel,andJ.Muller-Quernheim,CCL18asanindicatorofpulmonaryfibroticactivityinidiopathicinterstitialpneumoniasandsystemicsclerosis.ArthritisRheum,2007.56(5)p.1685-93.7.Prasse,A.，C.Probst,E.Bargagli,G.Zissel,G.B.Toews,K.R.Flaherty,M.Olschewski,P.Rottoli,andJ.Muller-Quernheim,SerumCC-ChemokineLigand18ConcentrationPredictsOutcomeinIdiopathicPulmonaryFibrosis.AmJRespirCritCareMed,2009.179(8):p.717-723.8.ZiegenhagenMW，ZabelP，ZisselG，SchlaakM,Miiller-QuernheimJ.Serumlevelofinterleukin8iselevatedinidiopathicpulmonaryfibrosisandindicatesdiseaseactivity.AmJRespirCritCareMed1998；157:762-768.9.PrasseA,GeorgesCG,BillerH,HammH，MatthysH，LuttmannW,VirchowJCJr.ThlcytokinepatterninsarcoidosisisexpressedbybronchoalveolarCD4+andCD8+Tcells.ClinExpImmunol2000;122:241-8.權(quán)利要求1.分離的可溶性CCR6受體多肽，其包含選自以下的氨基酸序列或者由其組成(a)與根據(jù)SEQIDNO.1的序列顯示至少80%同一性的氨基酸序列；和(b)根據(jù)(a)的所述氨基酸序列的片段；其中，所述分離的可溶性CCR6受體多肽能夠與CCL18和/或CCL20結(jié)合。2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的分離的可溶性CCR6受體多肽，其中根據(jù)(a)的所述氨基酸序列包含所述根據(jù)SEQIDNO.1的序列的至少8個連續(xù)氨基酸。3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的分離的可溶性CCR6受體多肽，其中所述分離的可溶性CCR6受體多肽不包含跨膜結(jié)構(gòu)域。4.藥物組合物，其包含能夠抑制CCL18或CCL20的活性和/或表達的化合物。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述能夠抑制CCL18或CCL20的活性和/或表達的化合物選自根據(jù)權(quán)利要求I至3中任一項所述的分離的可溶性CCR6受體多肽、能夠與CCL18或CCL20結(jié)合的小分子、對CCL18或CCL20特異的適配體、對CCL18或CCL20特異的抗體、適于降低或抑制CCL18或CCL20的表達的反義分子和適于降低或抑制CCL18或CCL20的表達的siRNA分子。6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的藥物組合物，其中所述組合物包含適于治療或預(yù)防間質(zhì)性肺病和/或癌癥的其它活性化合物。7.根據(jù)權(quán)利要求I至3中任一項所述的分離的可溶性CCR6受體多肽，其用于治療中。8.根據(jù)權(quán)利要求I至3中任一項所述的分離的可溶性CCR6受體多肽或根據(jù)權(quán)利要求4至6中任一項所述的藥物組合物，其用于治療或預(yù)防間質(zhì)性肺病和/或癌癥。9.對根據(jù)權(quán)利要求I至3中任一項所述的分離的可溶性CCR6受體多肽特異的檢測劑，其用于在來自對象的樣品中檢測間質(zhì)性肺病或癌癥。10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的分離的可溶性CCR6受體多肽、根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物和/或根據(jù)權(quán)利要求9所述的檢測劑，其中所述間質(zhì)性肺病選自特發(fā)性肺纖維化、非特異性間質(zhì)性肺炎、隱源性機化性肺炎、呼吸性細支氣管炎相關(guān)間質(zhì)性肺病、脫屑性間質(zhì)性肺炎、急性間質(zhì)性肺炎和淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎。11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的分離的可溶性CCR6受體多肽、根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物和/或根據(jù)權(quán)利要求9所述的檢測劑，其中所述癌癥選自腺癌，優(yōu)選為肺的腺癌；胸膜間皮瘤；結(jié)直腸癌；前列腺癌；乳癌；腎細胞癌；肝細胞癌；非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。12.分離的多肽，其包含選自以下的氨基酸序列或者由其組成(a)與根據(jù)SEQIDNO.:9、22或23的序列顯示至少80%同一性的氨基酸序列；和(b)根據(jù)(a)的所述氨基酸序列的片段；其中所述分離的多肽能夠與CCR6受體結(jié)合并且抑制其活性。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的分離的多肽，其中根據(jù)(a)的所述氨基酸序列包含所述根據(jù)SEQIDNO.:9、22或23的序列的至少8個連續(xù)氨基酸。14.分離的多核苷酸，其編碼根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的多肽。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的分離的多核苷酸，其中所述多核苷酸包含與根據(jù)SEQIDNO.24,SEQIDNO.:25或SEQIDNO.:26的序列顯示至少80%同一性的序列或者由其組成。16.藥物組合物，其包含能夠抑制CCR6受體的活性和/或表達的化合物。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中所述能夠抑制CCR6受體的活性和/或表達的化合物選自根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的分離的多肽、能夠與所述CCR6受體結(jié)合的小分子、根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的分離的多核苷酸、對CCR6受體特異的適配體、對CCR6受體特異的抗體、適于降低或抑制所述CCR6受體的表達的反義分子和適于降低或抑制所述CCR6受體的表達的siRNA分子。18.根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的藥物組合物，其中所述組合物包含適于治療或預(yù)防間質(zhì)性肺病和/或癌癥的其它活性化合物。19.根據(jù)權(quán)利要求16至18中任一項所述的藥物組合物，其用于治療或預(yù)防間質(zhì)性肺病和/或癌癥。20.能夠抑制CCR6受體的活性和/或表達的化合物或根據(jù)權(quán)利要求16至18中任ー項所述的藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防間質(zhì)性肺病和/或癌癥的藥物中的用途。21.根據(jù)權(quán)利要求18或19所述的藥物組合物和/或根據(jù)權(quán)利要求20所述的用途，其中所述間質(zhì)性肺病選自特發(fā)性肺纖維化、非特異性間質(zhì)性肺炎、隱源性機化性肺炎、呼吸性細支氣管炎相關(guān)間質(zhì)性肺病、脫屑性間質(zhì)性肺炎、急性間質(zhì)性肺炎和淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎。22.根據(jù)權(quán)利要求18或19所述的藥物組合物和/或根據(jù)權(quán)利要求20所述的用途，其中所述癌癥選自腺癌、優(yōu)選為肺的腺癌；胸膜間皮瘤；結(jié)直腸癌；前列腺癌；乳癌；腎細胞癌；肝細胞癌；非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。全文摘要本發(fā)明涉及能夠與CCL18和/或CCL20結(jié)合的分離的可溶性CCR6受體多肽，以及對來自對象的液體樣品中可溶性CCR6受體多肽的濃度進行定量的方法。本發(fā)明還涉及通過確定來自對象的樣品中可溶性CCR6受體多肽的水平來在所述對象中檢測和/或預(yù)測間質(zhì)性肺病或癌癥的方法，還提供了用于治療所述疾病的藥物組合物，其包含能夠抑制CCL18或CCL20的活性和/或表達的化合物。本發(fā)明還涉及能夠結(jié)合趨化因子受體CCR6并抑制其活性的分離的多肽，以及鑒定其它的CCR6受體活性抑制劑的方法。本發(fā)明還涉及通過確定來自對象的樣品中CCR6基因表達的水平來在所述對象中檢測間質(zhì)性肺病或癌癥的方法，還提供了用于治療所述疾病的藥物組合物，其包含CCR6受體活性和/或表達的抑制劑。文檔編號A61P35/00GK102958530SQ201180031794公開日2013年3月6日申請日期2011年6月24日優(yōu)先權(quán)日2010年6月28日發(fā)明者赫爾諾特·西塞爾,約阿希姆·米勒-奎恩海姆,安特耶·普拉瑟申請人:弗賴堡大學(xué)醫(yī)院