專利名稱：曲馬多的雙氯芬酸鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請涉及具有I : I比例的雙氯芬酸-曲馬多鹽的化合物。本發(fā)明還涉及所述化合物在治療中度至中重度疼痛，例如手術(shù)后疼痛(例如，剖腹產(chǎn)或其它外科手術(shù)后)、癌癥疼痛及與糜爛性骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
根據(jù)其物理成因，疼痛可分成3類傷害型、神經(jīng)型和混合型。
傷害型疼痛通常由傷害性刺激引起，例如直接導(dǎo)致對身體或組織損害或傷害的熱和切割。根據(jù)疼痛的起始部位，傷害型疼痛可進ー步分成兩類軀體疼痛和內(nèi)臟疼痛。軀體疼痛起于直接與外部傷害性刺激接觸的骨、關(guān)節(jié)、肌肉、皮膚或結(jié)締組織。內(nèi)臟疼痛起于內(nèi)部器官的擠壓、擴張和傷害。大部分人描述這些癥狀為疼痛的、尖銳的、刺痛的和跳動的。傷害性疼痛通常持續(xù)時間短，并于損傷恢復(fù)時結(jié)束。傷害性疼痛的實例包括手術(shù)后疼痛、扭傷、骨折、燒傷、腫塊、瘀傷和炎性疼痛(關(guān)節(jié)炎引起的炎癥除外)。神經(jīng)性疼痛源自中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)中的自發(fā)的異常神經(jīng)元放電。由于潛在的病因通常不可逆，多數(shù)神經(jīng)性疼痛為慢性疼痛。多數(shù)人描述神經(jīng)性疼痛為發(fā)射性的、灼熱的、麻刺的、撕裂性的、電擊性質(zhì)、麻痹和持久的異常性疼痛。神經(jīng)性疼痛根據(jù)病因的初始神經(jīng)系統(tǒng)的部位命名；例如，腦中風(fēng)后中樞疼痛、糖尿病周圍神經(jīng)病變、皰疹后(或帯狀皰疹后)神經(jīng)痛、晚期癌癥疼痛、幻肢痛?；旌闲吞弁匆詡π蕴弁春蜕窠?jīng)性疼痛的共存為特征。例如，肌肉疼觸發(fā)中樞或外周神經(jīng)元敏感導(dǎo)致的慢性腰疼、偏頭痛和面肌疼?；?至10的等級評定臨床疼痛強度；0為沒有疼痛，1-3為輕微疼痛，4-6為中度疼痛，和7-10為嚴(yán)重疼痛。例如，指定8-9為中重度疼痛。WHO “3-步驟”準(zhǔn)則提供了處理疼痛的指導(dǎo)原則。“3-步驟”是通過疼痛強度和藥物的鎮(zhèn)痛活性確定的。(a)第一步驟輕微疼痛醋氨酚、NSAID或它們的組合。通常使用的NSAID包括阿司匹林、雙氯芬酸、消炎痛、舒林酸、酮洛芬、依托度酸、酮咯酸。(b)第二個步驟中度疼痛=NSAID+阿片類藥物，包括阿司匹林或醋氨酚與可待因、
氧可酮、ニ氫可待因、氫可酮、曲馬多。(C)第三個步驟嚴(yán)重疼痛強阿片類藥物，包括嗎啡、氫嗎啡、美沙多、利富吩、芬太尼、氧可酮。公認(rèn)醋氨酚、NSAID和阿片類藥物全部具有它們固有的缺點。醋氨酚和NSAID經(jīng)常顯示出天花板效應(yīng)(疼痛減輕的上限)。一旦達到上限，采用另外的藥物不能提供進ー步的疼痛減輕。此外，常規(guī)劑量的NSAID在心臟、肝、消化道和腎中具有終末器官毒性。阿片類藥物通常引起無法忍受的副作用，例如便秘、呼吸抑制、軀體依賴和濫用問題。主要地，NSAID提供外周抗傷害感受性，且阿片類藥物提供中樞抗傷害感受性。雙氯芬酸(分子量296. 15)，2- (2，6- ニ氯-苯氨)-苯基-こ酸，是ー種具有退熱消炎鎮(zhèn)痛活性的NSAID。其退熱消炎鎮(zhèn)痛活性的主要作用機理為通過抑制COXl和C0X2來抑制前列腺素的生物合成。雙氯芬酸做為治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的抗風(fēng)濕藥尤其著名。由于其在水中的較低溶解度，很難獲得雙氯芬酸的水相注射溶液。曲馬多(分子量263. 4)，(lR，2R)-rel_2-[(ニ甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環(huán)己醇為ー類阿片激動劑。曲馬多被分類為中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，通常作為鹽酸鹽(鹽酸曲馬多)銷售。鹽酸曲馬多為起中樞作用的阿片類鎮(zhèn)痛藥，用于治療中度至重度疼痛。該藥物具有廣泛的應(yīng)用，包括治療下肢不寧綜合征和纖維肌痛。酮咯酸氨丁三醇為強非甾類消炎藥(NSAID)，具有與阿片類藥物相似的鎮(zhèn)痛功效。施用該藥物以治療中度疼痛，或與減少的阿片類藥物結(jié)合用于治療嚴(yán)重疼痛。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及具有I : I比例的雙氯芬酸-曲馬多鹽化合物及包括這種化合物的藥物配方。在一個實施方式中，所述化合物為結(jié)晶形態(tài)?？赏ㄟ^在溶劑或溶劑混合物中混合雙氯芬酸和曲馬多，然后除去所述溶劑或所述溶劑混合物，來制備雙氯芬酸-曲馬多鹽(I I)。本發(fā)明還涉及治療具有中度至中重度疼痛的患者的方法。所述方法包括識別具有5-9的疼痛強度等級的中度至中重度疼痛的患者，以有效量施用雙氯芬酸-曲馬多鹽(I I)于所述患者。所述方法對治療剖腹產(chǎn)后的手術(shù)后疼痛、非剖腹產(chǎn)手術(shù)后的手術(shù)后疼痛、癌癥疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疼痛尤其有效。


圖I示出了由實施例I獲得的曲馬多的雙氯芬酸鹽的差示掃描量熱(DSC)譜的溫譜圖。圖2示出了由實施例I獲得的曲馬多的雙氯芬酸鹽的熱重量分析(TGA)譜中重量 損失對溫度的曲線圖。圖3示出了由實施例I獲得的曲馬多的雙氯芬酸鹽單晶的單晶X射線衍射數(shù)據(jù)分析。
具體實施例方式雙氯芬酸為非甾類消炎藥(NSAID)，并且在特定條件下用作鎮(zhèn)痛藥。它是弱酸。曲馬多為一類稱為阿片激動劑的鎮(zhèn)痛藥。它是弱堿。本發(fā)明提供了具有I : I比例的雙氯芬酸-曲馬多鹽的新化合物，其顯示出雙氯芬酸和曲馬多的組合治療效果。雙氯芬酸-曲馬多鹽和曲馬多的雙氯芬酸鹽在本申請中可互換地使用。雙氯芬酸-曲馬多鹽(分子量559. 55)為阿片類藥物激動劑的NSAID鹽，其特點在于其與眾不同的物理和化學(xué)性質(zhì)，如DSC、TGA、HPLC和FTIR分析所證明的，這些與眾不同的物理和化學(xué)性質(zhì)不同于單獨的雙氯芬酸或単獨的曲馬多。雙氯芬酸-曲馬多鹽由兩種類型的鎮(zhèn)痛藥，雙氯芬酸和曲馬多組成。產(chǎn)生的外周和中樞鎮(zhèn)痛活性使曲馬多的雙氯芬酸鹽成為ー種“平衡的鎮(zhèn)痛藥”，其可用于更寬范圍的疼痛處理中，具有大大減小的不期望的副作用。曲馬多的雙氯芬酸鹽作用于外周以減小傷害感受性的輸入，并作用于中樞以增強自然的抗傷害感受性反應(yīng)。雙氯芬酸-曲馬多鹽提供了雙氯芬酸和曲馬多這兩種單獨的藥的組合優(yōu)點。雙氯芬酸-曲馬多鹽的優(yōu)點包括(a)提供更短的鎮(zhèn)痛開始和延長的持續(xù)時間，(b)通過作用的互補機制提供中樞和外周鎮(zhèn)痛效果，(C)減小每種藥的劑量，因此使副作用最小化，⑷與其母體藥物相比改善水溶性。此外，由于因天花板效應(yīng)，NSAID只能處理輕微至中度的疼痛，因為曲馬多的増加消除了雙氯芬酸的天花板效應(yīng)，所以曲馬多的雙氯芬酸鹽優(yōu)于単獨的雙氯芬酸。因此，曲馬多的雙氯芬酸鹽可用于治療中重度的疼痛。這些改善給患者提供了更多的治療選擇。雙氯芬酸-曲馬多鹽(I I比例)可為無定形形態(tài)或結(jié)晶形態(tài)。在一個實施方 式中，雙氯芬酸-曲馬多鹽的結(jié)晶形態(tài)通過粉末X射線衍射圖表征，其具有在約11.0°、 19. 0° ,20. 5°和20. 8° ±0.2°的2 0處的X射線衍射峰。曲馬多為堿性化合物，并能夠通過本領(lǐng)域已知的方法與強或中等強的無毒有機或無機酸形成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。酸加成鹽的實例為馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、こ磺酸鹽、苯磺酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽和硝酸鹽。雙氯芬酸是酸化合物，并能夠通過常規(guī)的方法與有機堿和無機堿形成可接受的堿加成鹽。無毒的堿金屬和堿土金屬的實例包括但不限于鈣、鈉、鉀和氫氧化銨；和無毒有機堿包括但不限于三こ胺、丁胺、哌嗪和三(羥甲基)-甲胺。制備雙氯芬酸-曲馬多鹽的方法可通過在溶劑或溶劑混合物中混合雙氯芬酸和曲馬多堿，然后去除溶劑或溶劑混合物制備雙氯芬酸-曲馬多鹽(I I)(參見下面的示意圖I)。優(yōu)選地，混合約等摩爾的雙氯芬酸和曲馬多堿。示意圖I
權(quán)利要求
1.ー種具有I : I比例的雙氯芬酸-曲馬多鹽化合物。
2.權(quán)利要求I所述的化合物，其為結(jié)晶形態(tài)。
3.權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，其粉末X射線衍射圖在約11.0°、19.0°、20.5°和20.8?！?.2°的2 0處具有峰值。
4.ー種制備權(quán)利要求I所述的化合物的方法，包括 將雙氯芬酸游離酸溶解在第一溶劑中以形成第一溶液， 將曲馬多溶解于第二溶劑中以形成第二溶液， 混合所述第一溶液和所述第二溶液以形成混合物，和 從所述混合物中去除所述第一溶劑和所述第二溶劑以形成該藥物化合物。
5.權(quán)利要求4所述的方法，其中，通過自然蒸發(fā)、真空濃縮或在氮氣下干燥除去所述溶齊U。
6.權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述第一溶劑和所述第二溶劑選自由ニ氯甲烷、こ酸こ酷、甲醇、こ醇、異丙醇、丙酮、甲苯、氯仿、ニ甲基甲酰胺、ニ甲基こ酰胺、ニ甲基亞砜、ニ氯甲烷和こ腈組成的組中。
7.ー種制備權(quán)利要求I所述化合物的方法，包括 將雙氯芬酸游離酸和曲馬多溶解于ー種溶劑或溶劑混合物中，和 除去所述溶劑或所述溶劑混合物以形成所述化合物。
8.權(quán)利要求4所述的方法，其中，通過自然蒸發(fā)、真空濃縮或在氮氣下干燥除去所述溶劑或所述溶劑混合物。
9.權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述溶劑或所述溶劑混合物選自由ニ氯甲烷、こ酸こ酷、甲醇、こ醇、異丙醇、丙酮、甲苯、氯仿、ニ甲基甲酰胺、ニ甲基こ酰胺、ニ甲基亞砜、ニ氯甲烷、こ腈和它們的組合組成的組中。
10.一種藥物配方，所述藥物配方包括權(quán)利要求I所述化合物和一種藥學(xué)上可接受的載體。
11.一種治療具有中度至中重度疼痛的患者的方法，所述方法包括 識別具有5-9的疼痛強度等級的中度至中重度疼痛的患者，和 以有效量施用權(quán)利要求I所述化合物于所述患者。
12.權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述疼痛為具有8-9的疼痛強度等級的中重度疼痛。
13.權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述疼痛為剖腹產(chǎn)后的手術(shù)后疼痛、非剖腹產(chǎn)手術(shù)后的手術(shù)后疼痛、癌癥疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疼痛。
14.權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述疼痛為剖腹產(chǎn)后或非剖腹產(chǎn)手術(shù)后的手術(shù)后疼痛，且所述化合物通過肌肉內(nèi)注射給藥。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述疼痛為癌癥疼痛，且所述化合物通過ロ服給藥。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述疼痛為骨關(guān)節(jié)炎疼痛或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疼痛，且所述化合物通過ロ服給藥或外用給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有1∶1比例的雙氯芬酸-曲馬多鹽的化合物及包括這種化合物的藥物配方。本發(fā)明還涉及治療具有中度至中重度疼痛的患者的方法。所述方法包括識別具有5-9的疼痛強度等級的中度至中重度疼痛的患者，以有效量施用所述雙氯芬酸-曲馬多鹽于所述患者。所述方法對治療剖腹產(chǎn)后的手術(shù)后疼痛、非剖腹產(chǎn)手術(shù)后的手術(shù)后疼痛、癌癥疼痛、骨關(guān)節(jié)炎疼痛或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疼痛尤其有效。
文檔編號A61K31/195GK102970989SQ201180031836
公開日2013年3月13日 申請日期2011年7月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月12日
發(fā)明者陳佳慧, 黃毓梁, 龔亮仁, 顏銘鐘 申請人:永信藥品工業(yè)股份有限公司, 卡爾斯巴德技術(shù)公司