專利名稱：腸溶片劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及耐酸性優(yōu)異的腸溶片劑，其在胃中停留期間，藥物不發(fā)生溶出，從胃中排出之后不立即溶出，到達腸內之后藥物才開始溶出。
背景技術：
腸溶衣已經廣泛地用于各種目的:主要保護對酸不穩(wěn)定的藥物免于接觸胃酸，保護胃粘膜，避免藥物刺激或損傷胃壁，等等。包含活性成分和堿性成分、用腸溶衣試劑包衣的許多片劑是已知的(專利文獻1-17)。另外，使用甲基丙烯酸共聚物作為腸溶衣試劑是已知的。甲基丙烯酸共聚物是可商業(yè)購買的聚合物，注冊商標EUDRAGIT，由EvonikIndustries AG生產。另外,作為腸溶衣基體材料,Acryl-EZE (注冊商標；由Colorcon Ltd.生產)也可商業(yè)購買，其預先加入了用于提高聚合物分散性的碳酸氫鈉(堿性成分)。此夕卜，眾所周知，滑石通常在腸溶衣試劑中用作潤滑劑，相對于聚合物成分，滑石的含量優(yōu)選50% (重量比)(非專利文獻I)。作為具有血清素再攝取抑制作用并且可用于治療情感障礙(例如，抑郁癥；和包括泛化性焦慮癥、驚恐性障礙和強迫性障礙的焦慮障礙)的化合物，4-[2-(苯基硫基)苯基]哌嗪衍生物(專利文獻18、19)是已知的化合物。[現有技術][專利文獻][專利文獻I]美國專利US4539198[專利文獻2]美國專利US5711967[專利文獻3]冊98/27967[專利文獻4]W02001/058424[專利文獻5]US-A-2005/025824
[專利文獻 6] US-A-2004/028737[專利文獻7]W02004/108067[專利文獻8]冊2004/096208[專利文獻9]冊2005/041934[專利文獻10] US-A-2005/118256[專利文獻11]冊2005/055%5[專利文獻12]W02005/072709[專利文獻13]冊2005/077420[專利文獻14]W02005/099666[專利文獻15]W02005/105036[專利文獻16]W02005/105045[專利文獻17]W02006/014973 [專利文獻l8]W02003/029232
[專利文獻 19]冊2008/113358[非專利文獻][非專利文獻 l]Guideline for Formulation Development andProcessTechnology for Enteric Coatings, EVONIK INDUSTRIES, PharmaPolymers03/2009, 3.1e發(fā)明的內容本發(fā)明解決的問題本發(fā)明的一個目的是:對于以4-[2-(4_ 二甲基苯基硫基)苯基]哌啶(4- [2- (4-dimethy lpheny lsulf any I) phenyl] piper idine)或其鹽作為活性成分的口 服片齊U，提高制劑的耐酸性和活性成分的生物利用度。解決問題的方法為了解決上述問題，本發(fā)明人進行了深入研究，并且發(fā)現，活性成分在胃中滯留期間溶出和在從胃中排出之后立即溶出可以通過包衣腸溶衣層而得到抑制，這種腸溶衣層含有滑石的重量相對于聚合物成分的重量比為40%以下，并且實質上不含堿性成分，結果，活性成分的生物利用度和耐酸性得到提高，完成了本發(fā)明。相應地，本發(fā)明涉及[1]腸溶片劑，其包括:1)包含4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]哌啶或其鹽的核片，2)腸溶衣層，其包含:a)選自甲基丙烯酸共聚物(methacrylic acidcopolymer)、輕丙甲纖維素酞酸酯(hypromellose phthalate)、醋酸輕丙甲纖維素琥拍酸酯(hypromellose acetate succinate)、醋酸纖維素酞酸酯(celluloseacetatephthalate)和聚醋酸乙烯酞酸酯(polyvinyl acetate phthalate)中的I種或2種以上的聚合物成分，和b)滑石，其重量相對于所述聚合物成分的重量比為40%以下，且c)實質上不含堿性成分。[2]上述[1]的腸溶片劑，在腸溶衣層中，聚合物成分是由1)甲基丙烯酸，和2)選自丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯中的I種或2種以上單體形成的甲基丙烯酸共聚物。[3]上述[2]的腸溶片劑，在腸溶衣層中，甲基丙烯酸共聚物是1)甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、2)甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、或3)甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。[4]上述[1]的腸溶片劑，在腸溶衣層中，滑石的重量相對于聚合物成分的重量比為10至25%,[5]上述[1]的腸溶片劑，在腸溶衣層中，滑石的平均粒徑(體積平均粒徑:中間粒徑 D50)為 0.1μπι-15μπ ο[6]上述[1]的腸溶片劑，其中，腸溶衣層進一步含有增塑劑，[7]上述[1]的腸溶片劑，其中，以核片的表面積換算，聚合物成分的配合量為4至6mg/cm2o 發(fā)明的效果本發(fā)明的腸溶片劑通過提高片劑的耐酸性，可以防止胃液滲透到片劑中，由此可以抑制片劑的凝膠化，并且在到達腸內之后快速崩解，使活性成分溶出。結果，提高了活性成分的生物利用度。本發(fā)明的腸溶片劑是安全且無毒的，并且可以有效地對人給藥。本發(fā)明的詳細說明下面詳細說明本發(fā)明。在本說明書中，“腸溶片劑”是指具有包含活性成分的核、且該核經包含腸溶性聚合物的腸溶衣基體材料包衣的片劑。本發(fā)明優(yōu)選提供“腸溶片劑”，其中，用包含腸溶性聚合物的腸溶衣基體材料對包含活性成分的核進行了包衣。在下文中，有時也將本發(fā)明的腸溶片劑稱為本發(fā)明的片劑。在本說明書中，將腸溶片劑中用腸溶衣基體材料形成的層稱為腸溶衣層。對于包含活性成分的核的形式沒有特別限制，只要隨后可以用腸溶衣基體材料將其包衣即可，并且可以列舉片劑、微粒劑、顆粒劑、通過將微粒或顆粒壓縮成型所獲得的片齊U，等等。制備腸溶片劑時，優(yōu)選片劑形式。在下文中，將片劑形式的且包含活性成分的核也稱為核片。在本說明書中，“腸溶衣基體材料”是指包含腸溶性聚合物、潤滑劑、增塑劑、顏料等等的基體材料，并且是指用于對包含上述活性成分的核進行包衣的基體材料。在本說明書中，對“腸溶性聚合物”沒有特別限制，例如，可以列舉，一種或多種選自下列的聚合物成分:甲基丙烯酸共聚物，羥丙基甲基纖維素酞酸酯(在下文中也稱為羥丙甲纖維素酞酸酯)，醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(在下文中也稱為醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯)，醋酸纖維素酞酸酯，聚醋酸乙烯酞酸酯，羧甲基乙基纖維素，蟲膠等等。這些當中，優(yōu)選一種或多種選自甲基丙烯酸共聚物、羥丙甲纖維素酞酸酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、醋酸纖維素酞酸酯和聚醋酸乙烯酞酸酯的聚合物成分。尤其是，優(yōu)選甲基丙烯酸共聚物，更優(yōu)選由I)甲基丙烯酸、和2) —種或多種選自丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的單體形成的甲基丙烯酸共聚物，特別優(yōu)選:1)甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，2)甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，或3)甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。腸溶性聚合物的包衣量因包含活性成分的核的大小、形狀等而異，當核是片劑時，從耐酸性和崩解性方面來說，以核的表面積換算，通常是大約4至8mg/cm2，優(yōu)選大約4至6mg/cm2ο在本發(fā)明的片劑中，腸溶衣層至少包含滑石作為潤滑劑。包含的滑石的重量相對于上述聚合物成分的重量比為40%以下。另外，在本說明書中，除非另作說明，否則，相對于聚合物成分的重量比是指與聚合物成分的干燥重量的重量比。優(yōu)選，所使用的滑石是微粒等級，具體地說，平均粒徑(體積平均粒徑；中值粒徑D50) 為0.1μm-15μm、優(yōu)選I μ m_10 μ m。當重量超過40%時，滑石無法均勻分散，由此在片劑的制造性方面存在問題。另夕卜，優(yōu)選包含大約10%左右的滑石，使其起到潤滑劑的作用。從分散性的角度來說，優(yōu)選包含的滑石相對于上述聚合物成分的重量比為10-25%。滑石的該用量顯著地小于本領域通常使用的數量或建議的數量。在腸溶衣層中，由于滑石以不溶性成分形式分散，所以，可以期待以少的用量、小的粒徑來降低膜的透水性，提高耐酸性。此外，由于滑石在制備腸溶衣基體材料期間是分散狀態(tài)，所以，滑石的少的用量、小的粒徑可以改善分散狀態(tài)，防止滑石在包衣工序中沉降，并且能夠形成均勻的腸溶衣層的膜。此外，除了滑石之外，還可以包含其它潤滑劑。這種潤滑劑的例子包括:硬脂酸鎂、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、硬脂酸，等等。在本發(fā)明的片劑中，根據需要，腸溶衣層可以包含增塑劑。在本說明書中，對“增塑齊Γ沒有特別限制，可以列舉，檸檬酸三乙酯，檸檬酸乙酰三丁酯，甘油乙酸脂肪酸酯，甘油三醋酸酯，鄰苯二甲酸二丁酯，聚山梨酯80，聚乙二醇，丙二醇及其混合物，等等，優(yōu)選檸檬酸三乙酯。從腸溶衣層的成膜性方面來說，相對于上述聚合物成分，包含的增塑劑的重量比通常是5至70%，并且本領域普通技術人員可以根據聚合物的種類來確定含量。當使用甲基丙烯酸共聚物(分散液)時，優(yōu)選，其重量比為大約10至20%左右。在本發(fā)明的片劑中，根據需要，腸溶衣層可以包含顏料。在本說明書中，“顏料”是指著色劑、染料、色素等等，例如，可以列舉二氧化鈦，氧化鐵(紅色，黃色)，食品黃色5號，食品藍色2號等等。在本發(fā)明的片劑中，腸溶衣層實質上不含堿性成分。本文中，堿性成分是指，例如加入到Acryl-EZE(Colorcon Ltd.生產)中的為了提高聚合物分散性的下列成分:例如，碳酸氫鈉，氫氧化鈉，碳酸鈉，碳酸鎂，等等。本文中，“實質上不含堿性成分”是指不加入堿性成分，而不論是否存在不會影響耐酸性、崩解性、活性成分的溶出性等片劑性能的微量堿性成分。

下面在實施例中將詳細討論，由于本發(fā)明的片劑添加了一定比例的滑石、優(yōu)選添加了合適數量的增塑劑，所以，在沒有使用堿性成分的情況下，也可以獲得良好的聚合物分散性。此外，由于該片劑的耐酸性優(yōu)異，所以，其是優(yōu)良的腸溶片劑。不含堿性成分的本發(fā)明的片劑能夠抑制活性成分在中性范圍附近(大約PH4.5附近)從片劑中溶出，結果，由于在到達腸內之后活性成分才開始溶出，可以獲得腸溶片劑的優(yōu)良效果。在本說明書中，“活性成分”是指具有藥理作用的化合物。在本說明書中，“活性成分”是記載在W02003/029232中的4_[2_(4_甲基苯基硫基)苯基]哌啶或其鹽。4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]哌啶和其鹽可以利用W02003/029232的實施例中記載的方法來制備。作為4-[2-(4_甲基苯基硫基)苯基]哌啶的鹽，優(yōu)選藥理學可接受的酸加成鹽。對于這種鹽，例如，可以使用與無機酸(例如，鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等等)成的鹽，或與有機酸(例如，甲酸，乙酸，三氟乙酸，富馬酸，草酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，琥珀酸，蘋果酸，甲磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸等等)成的鹽，等等。這些當中，優(yōu)選無機酸鹽，特別優(yōu)選氫溴酸鹽。利用本身已知的分離方法，例如，重結晶，蒸餾，色譜等等，可以分離和純化4-[2-(2-甲基苯基硫基)苯基]哌啶。當獲得游離態(tài)的4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]哌啶時，按照本身已知的方法或與其類似的方法，可以將其轉變?yōu)槟繕他}。相反，當獲得它的鹽時，按照本身已知的方法或與其類似的方法，其可以轉變?yōu)橛坞x態(tài)或其它目標鹽。4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]哌啶可以是水合物或非水合物。水合物的例子包括I水合物、1.5水合物、2水合物等等。此外，4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]哌啶也可以以被乙醇等溶劑化的形式存在，等等。在下文中，描述了本發(fā)明的腸溶片劑的制備方法。(I)包含活性成分的核片在本發(fā)明中，可以如下地獲得將要用腸溶衣基體材料進行包衣的核片:使用活性成分、賦形劑和粘合劑制粒并整粒，將獲得的整粒后的粉末與崩解劑和潤滑劑混合，并對該混合物進行打片。對于這些賦形劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑，可以使用片劑制備中所通常使用的那些。另外，利用通常使用的方法，可以進行制粒、整粒、混合和打片。同時，對賦形劑沒有特別限制，例如，可以列舉，一或多種選自下列的成分:例如乳糖、蔗糖、甘露醇等糖類，淀粉，部分α化淀粉，玉米淀粉，微晶纖維素，磷酸鈣，硫酸鈣，沉淀碳酸鈣，水合二氧化硅，等等。同時，對粘合劑沒有特別限制，可以列舉，一或多種選自下列的成分:例如蔗糖、葡萄糖、乳糖、麥芽糖、山梨醇、甘露醇等寡糖或糖醇類，例如糊精、淀粉、海藻酸鈉、角叉藻聚糖、瓜爾膠、阿拉伯膠、瓊脂等多醣類，例如西黃蓍膠、明膠、谷蛋白等天然聚合物，例如甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等纖維素衍生物，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚乙二醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸等合成聞分子等。

同時，對崩解劑沒有特別限制，可以列舉，一或多種選自下列的成分:羧甲基纖維素鈣，淀粉羥乙酸鈉，玉米淀粉，羥丙基淀粉，部分α化淀粉，低取代的羥丙基纖維素，交聯羧甲基纖維素鈣，交聯羧甲基纖維素鈉，交聯聚維酮等等。同時，對潤滑劑沒有特別限制，可以列舉與上述腸溶衣層中所使用的那些相似的潤滑劑。其實例包括一或多種選自下列的成分:滑石，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，膠體二氧化硅，硬脂酸，水合二氧化硅，蠟類，氫化油，聚乙二醇，苯甲酸鈉，十八烷基富馬酸鈉等等。優(yōu)選，將核片的大小通常調整到直徑3_15mm，優(yōu)選5_8mm范圍。(2)用腸溶衣基體材料對包含活性成分的核片進行了包衣的片劑包衣所使用的腸溶衣基體材料如上所述。關于腸溶衣基體材料，可以將腸溶性聚合物和滑石溶解在有機溶劑中來使用，或采用水性乳膠或水分散液的形式來進行包衣。在必要時，也可以使用增塑劑。此外，可以進行干法包衣，包括:直接對核片噴霧聚合物和滑石的混合粉末，同時噴霧增塑劑。關于腸溶衣基體材料的包衣量，以核片的表面積換算，腸溶性聚合物的包衣量大約為4-8mg/cm2,優(yōu)選為4_6mg/cm2左右。包衣裝置可以是通常已知的裝置。例如，對于噴霧包衣來說，可以使用鍋式包衣裝置、鼓式包衣裝置、流化床包衣裝置或攪拌流化床包衣裝置。對于與這些裝置連接的噴霧設備，可以使用任何氣噴機、無氣噴霧機、三流體噴霧機等等。對于干式來說，可以列舉，離心式的流化包衣裝置、鍋式包衣裝置、流化床包衣裝置、離心旋轉流化床包衣裝置，等等。將上述腸溶衣基體材料和包衣裝置組合，對包含活性成分的核片進行腸溶包衣。包衣操作完畢后，可以進行常規(guī)方法干燥、熱處理、拋光操作、加糖衣、使用其它包衣基體材料進行的包衣，等等。在必要時，為了阻斷活性成分和腸溶性聚合物之間的直接接觸，可以提供中間包衣層。這種中間包衣層可以由多個層組成。中間包衣層用的包衣物質的例子包括:高分子基體材料，例如，低取代的羥丙基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素，例如，TC-5等等)，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，甲基纖維素，羥乙基甲基纖維素等等，它們可以酌情與下列物質混合:蔗糖[精制蔗糖(粉碎(糖粉)或未粉碎的蔗糖)等等];淀粉糖，例如玉米淀粉等等；糖類，例如乳糖、蜂蜜和糖醇(D-甘露醇，赤蘚醇等等)，等等。此外，根據下述制片的需要，中間包衣層中還可以適當添加賦形劑(例如，遮光劑(二氧化鈦等等)、抗靜電劑(二氧化鈦，滑石等等)和粘合劑(聚乙二醇等等)等等)。相對于每I重量份的包含活性成分的核片，中間包衣層的包衣量通常為大約0.02重量份-大約0.10重量份，優(yōu)選大約0.02重量份-大約0.05重量份?？梢岳贸Ｒ?guī)方法進行包衣。例如，優(yōu)選用純凈水等等稀釋這些中間包衣層成分(中間層包衣液)，并以液體形式噴霧該溶液，進行包衣。在這種情況下，優(yōu)選同時噴霧粘合劑，例如羥丙基纖維素等。然后，可以用腸溶衣基體材料包衣該中間包衣層?？梢酝ㄟ^例如下述方法評價由此制備的腸溶片劑的腸溶性:在日本藥典規(guī)定的崩解試驗第一液和PH4.5左右的緩沖液中，評價活性成分是否溶出、以及這些酸性試驗液向片劑中的滲透量，并且測定片劑在以日本藥典規(guī)定的崩解試驗第二液為代表的中性緩沖液中的崩解時間。在本發(fā)明的腸溶片劑中，每I片中活性成分的含量為大約l_30mg，優(yōu)選5_20mg。在下文中，參照實施例、對比例和試驗例來更詳細地說明本發(fā)明，但不應該將其看作是對本發(fā)明的限制。在參考 例、實施例、對比例和試驗例中使用的各種添加劑是日本藥典(第15版)或日本藥物賦形劑規(guī)格2003中規(guī)定的相應產品。在實施例、對比例和試驗例中使用的4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]哌啶氫溴酸鹽可以適當地按照W02003/029232的實施例等等所描述的方法來制備。另外，作為甲基丙烯酸共聚物(分散液)，使用Eudragit (注冊商標，L30D-55,由Evonik Industries AG生產)。Eudragit L30D-55是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物的分散液(固體成分濃度:30%)，并且包含聚山梨酯80和十二烷基硫酸鈉。固體成分的組成比例是:甲基丙烯酸共聚物(97wt%):聚山梨酯80(2.3wt%):十二烷基硫酸鈉(0.7wt%)。
實施例制備腸溶衣基體材料I (腸溶性薄膜包衣液I:滑石25重暈％)組成示于表I中。制備671.8g腸溶衣基體材料I (固體成分濃度:15wt%)。需要說明的是，制備時，用能夠施加強大剪切力的分散機(大約IOOOOrpm左右的轉速)對分散性差的二氧化鈦、紅色氧化鐵和黃色氧化鐵進行分散，其余成分用攪拌器(300-500rpm左右)進行攪拌，分別進行制備。最后，將它們混合，得到包衣液(在下面實施例中相同)。在包衣期間，為了避免固體成分的凝集和沉降，邊用攪拌器(大約300-500rpm左右)攪拌邊噴霧包衣液。
[表I]<腸溶衣基體材料I的組成>甲基丙烯酸共聚物(分散液):18.67mg(固體成分:5.60 Img)滑石:1.4mg朽1檬酸三乙酯:0.56mg·
二氧化鈦:0.7mg紅色氧化鐵:0.07mg黃色氧化鐵:0.07mg純凈水:34.5mg合計(固體成分):55.97 (8.401)mg在所獲得的腸溶衣基體材料I中，肉眼沒有觀察到滑石沉降，可以確定其是良好的分散體。制備腸溶衣基體材料2 (腸溶性薄膜包衣液2:滑石25重暈％)組成示于表2中。制備3000.0g腸溶衣基體材料2 (固體成分濃度:15wt%)。需要說明的是，制備時，用能夠施加強大剪切力的分散器(大約IOOOOrpm左右的轉速)對分散性差的二氧化鈦、紅色氧化鐵和黃色氧化鐵進行分散，其余成分用攪拌器(300-500rpm左右)進行攪拌，分別進行制備。最后，將它們混合，得到包衣液(在下面實施例中相同)。在包衣期間，為了避免固體成分的凝集和沉降，邊用攪拌器(大約300-500rpm左右)攪拌邊噴霧包衣液。[表2]<腸溶衣基體材料2的組成>甲基丙烯酸共聚物(分散液):20.0mg(固體成分6.0mg)滑石:1.5mg梓檬酸三乙酯:0.6mg二氧化鈦:0.75mg紅色氧化鐵:0.075mg黃色氧化鐵:0.075mg純凈水:37.0mg合計(固體成分):60.0(9.0)mg在所獲得的腸溶衣基體材料2中，肉眼沒有觀察到滑石沉降，可以確定其是良好的分散體。制備腸溶衣基體材料3 (腸溶膜包衣液3:滑石40wt%)組成示于表3中。制備988.5g腸溶衣基體材料3 (固體成分濃度:15wt%)。需要說明的是，制備時，用能夠施加強大剪切力的分散器(大約IOOOOrpm左右的轉速)對分散性差的二氧化鈦、紅色氧化鐵和黃色氧化鐵進行分散，用攪拌器(大約500rpm左右)對其余成分進行攪拌，分別進行制備。最后，將它們混合，得到包衣液(在下面實施例中相同)。在包衣期間，為了避免固體成分的凝集和沉降，邊用攪拌器(大約300-500rpm左右)攪拌邊噴霧包衣液。[表3]<腸溶衣基體材料3的組成>甲基丙烯酸共聚物(分散液):20.0Omg (固體成分6.0mg)滑石:2.4mg梓檬酸三乙酯:0.6mg二氧化鈦:0.75mg紅色氧化鐵:0.075mg黃色氧化鐵:0.075mg純凈水:42mg合計(固體成分):65.9 (9.9) mg在所獲得的腸溶衣基體材料3中，肉眼沒有觀察到滑石沉降，確定分散性能夠實用。中間層包衣液的制備組合物示于表4中。制備中間層包衣液(562.5g，固體成分濃度:10%重量)。[表4]羥丙甲纖維素:2.8125mg聚乙二醇6000:0.5625mg滑石:0.375mg純凈水:33.750mg合計(固體含量):37.50 (3.75) mg4-Γ2-(4-甲基苯基硫基)苯基I哌啶氫滇酸鹽.(在下文中縮寫為“化合物A”)核片的制備(5mg核片的制備)按照表5所示組成比如下地制備包含化合物A的核片。具體地說，將化合物A(3148g，含量修正)、甘露糖醇(54180g，重量修正)和微晶纖維素(7350g)加入流化床造粒干燥機(FD-WSG-60，POWREX制造)中，預熱并混合。噴霧將羥丙基纖維素(2505g，加料量提高)溶解在水(39.25L)中而成的水溶液(36781g)，得到制?；姆勰?。使獲得的制粒化粉末(64440g)通過Power Mill (P-7S, SHOffA KAGAKU KIKAIC0.，LTD.制造)，得到整粒后的粉末。將整粒后的粉末(62800g)、微晶纖維素(3450g)、淀粉羥乙酸鈉(2070g)和硬脂酸鎂(690.0g)加入轉鼓混合機(TM-400S，SHOWA KAGAKU KIKAIC0., LTD.制造)中，混合，得到混合粉末。將混合粉末用旋轉壓片機(AQUA0836SS2JII，KIKUSUI SE ISAKUSHO LTD.制造)以每片150mg，沖頭7ι πιΦ進行沖壓打片，得到核片。

[表5]<包含化合物A的5mg核片的組成>化合物A:6.425mg甘露糖醇:110.575mg微晶纖維素:22.5mg羥丙基纖維素:4.5mg
淀粉輕乙酸鈉:4.5mg硬脂酸鎂:1.5mg合計:150mg(制備IOmg核片)按照表6所示組成比如下地制備包含化合物A的核片。具體地說，將化合物A (473.6g，含量修正)、甘露糖醇(3855g，重量修正)和微晶纖維素(555.0g)加入流化床造粒干燥機(FD-5S，POWREX制造)中，預熱并混合。噴霧羥丙基纖維素(166.5g)的水溶液(2776g)，得到制?；姆勰Ｊ公@得的制?；勰?4573g)通過Power Mill(P-3, SHOffA KAGAKUKIKAI C0., LTD.制造)，得到整粒后的粉末。將整粒后的粉末(4095g)、微晶纖維素(225.0g)、淀粉羥乙酸鈉(135.0g)和硬脂酸鎂(45.0Og)加入轉鼓混合機(TM-15S，SHOWA KAGAKU KIKAI C0., LTD.制造)中，混合，得到混合粉末。將混合粉末用旋轉壓片機(AQUA08242L2J1，KIKUSUI SEISAKUSHOLTD.制造)以每片150mg，沖頭7πιπιΦ進行沖壓打片得到核片。[表6]<包含化合物A的IOmg核片的組成>化合物A:12.85mg甘露糖醇:104.15mg微晶纖維素:22.5mg輕丙基纖維素: 4.5mg淀粉輕乙酸鈉:4.5mg硬脂酸鎂:1.5mg合計:150mg(20mg核片的制備)按照表7所示組成比如下地制備包含化合物A的核片。具體地說，將化合物A(12590g，含量修正)、甘露糖醇(44740g，重量修正)和微晶纖維素(7350g)加入流化床造粒干燥機(FD-WSG-60，POWREX制造)中，預熱并混合。噴霧羥丙基纖維素(2505g，加料量提高)的水(39.25L)溶液(36799g)，得到制粒化的粉末。通過 Power Mill (P-7S，SHOWA KAGAKUKIKAI C0., LTD.制造)整粒所獲得的制?；勰4440g)，得到整粒后的粉末。將整粒后的粉末^2800g)、微晶纖維素(3450g)、淀粉羥乙酸鈉(2070g)和硬脂酸鎂￠90.0g)加入轉鼓混合機(TM-400S，SHOffA KAGAKU KIKAIC0., LTD.制造)中，混合，得到混合粉末。將混合粉末用旋轉壓片機(AQUA0836SS2 JII, KIKUSUI SE I SAKUSHO LTD.制造)以每片 150mg，沖頭 7mm Φ 進行沖壓打片，得到核片。[表7]<包含化合物A的20mg核片的組成>化合物A:25.7mg甘露糖醇:91.3mg微晶纖維素:22.5mg羥丙基纖維素:4.5mg
淀粉輕乙酸鈉:4.5mg硬脂酸鎂:1.5mg合計:150mg實施例1:化合物A腸溶片劑(5mg片)的制備將包含化合物A的5mg核片(58200g)加入薄膜包衣機(DRC-1200DS，POffREX制造)中，噴霧腸溶衣基體材料2 (29933g)，得到腸溶片劑(每I片大約159.5mg，包衣大約4.8mg/cm2)。實施例2:制備化合物A的腸溶片劑(IOmg片)將包含化合物A的IOmg核片(3300g)加入薄膜包衣機(DRC-500，POffREX制造)中，噴霧腸溶衣基體材料2 (1400.0g)，得到腸溶片劑(每I片大約158.4mg，包衣大約4.8mg/cm2)。實施例3:制備化合物A的腸溶片劑(20mg片)將包含化合物A的20mg核片(58200g)加入薄膜包衣機(DRC-1200DS，POffREX制造)中，噴霧腸溶衣基體材料2 (23493g)，得到腸溶片劑(每I片大約159.2mg，包衣大約4.8mg/cm2)。實施例4:制備化合物A 的腸溶片劑(5mg片)將包含化合物A的5mg核片(58200g)加入薄膜包衣機(DRC-1200DS，POffREX制造)中，噴霧腸溶衣基體材料2 (14653g)，得到腸溶片劑(每I片大約155.0mg，包衣大約
2.4mg/cm2)。實施例5:制備化合物A的腸溶片劑(5mg片)將包含化合物A的5mg核片(58200g)加入薄膜包衣機(DRC-1200DS，POffREX制造)中，噴霧腸溶衣基體材料2 (20044g)，得到腸溶片劑(每I片大約156.6mg，包衣大約
3.2mg/cm2)。實施例6:制備化合物A的腸溶片劑(5mg片)將包含化合物A的5mg核片(58200g)加入薄膜包衣機(DRC-1200DS，POffREX制造)中，噴霧腸溶衣基體材料2 (24721g)，得到腸溶片劑(每I片大約157.9mg，包衣大約
4.0mg/cm2)。實施例7:制備化合物A的腸溶片劑(5mg片)將包含化合物A的5mg核片(58200g)加入薄膜包衣機(DRC-1200DS，POffREX制造)中，噴霧腸溶衣基體材料2 (33101g)，得到腸溶片劑(每I片大約160.5mg，包衣大約
5.6mg/cm2)。實施例8:制備化合物A的腸溶片劑(5mg片)將包含化合物A的5mg核片(58200g)加入薄膜包衣機(DRC-1200DS，POffREX制造)中，噴霧腸溶衣基體材料2 (39034g)，得到腸溶片劑(每I片大約162.4mg，包衣大約
6.4mg/cm2)。實施例9:制備化合物A的腸溶片劑(20mg片)將包含化合物A的20mg核片(58200g)加入薄膜包衣機(DRC-1200DS，POffREX制造)中，噴霧腸溶衣基體材料2 (14540g)，得到腸溶片劑(每I片大約154.4mg，包衣大約2.4mg/cm2)。
實施例10:制備化合物A的腸溶片劑(20mg片)將包含化合物A的20mg核片(58200g)加入薄膜包衣機(DRC-1200DS，POffREX制造)中，噴霧腸溶衣基體材料2 (18891g)，得到腸溶片劑(每I片大約155.9mg，包衣大約
3.2mg/cm2)。實施例11:制備化合物A的腸溶片劑(20mg片)將包含化合物A的20mg核片(58200g)加入薄膜包衣機(DRC-1200DS，POffREX制造)中，噴霧腸溶衣基體材料2 (22126g)，得到腸溶片劑(每I片大約157.3mg，包衣大約
4.0mg/cm2)。實施例12:制備化合物A的腸溶片劑(20mg片)將包含化合物A的20mg核片(58200g)加入薄膜包衣機(DRC-1200DS，POffREX制造)中，噴霧腸溶衣基體材料2 (28977g)，得到腸溶片劑(每I片大約160.3mg，包衣大約
5.6mg/cm2)。實施例13:制備化合物A的腸溶片劑(20mg片)將包含化合物A的20mg核片(58200g)加入薄膜包衣機(DRC-1200DS，POffREX制造)中，噴霧腸溶衣基體材料2 (37010g)，得到腸溶片劑(每I片大約162.0mg，包衣大約
6.4mg/cm2)。實施例14:制備化合物A的腸溶片劑(5mg片)將包含化合物A的5mg核片(80.0g)加入薄膜包衣機(HC-LAB030, FreundCorporation制造)中，噴霧中間層包衣液(63.3g),得到中間層包衣片劑(每I片大約154.1mg)。然后，將獲得的中間層包衣片劑(42.0g)加入薄膜包衣機(HC-LAB030，FreundCorporation制造)中，噴霧腸溶衣基體材料2 (91.5g),得到腸溶片劑(每I片大約162.6mg,包衣大約 4.8mg/cm2)。實施例15:制備化合物A的腸溶片劑(20mg片)將包含化合物A的20mg核片(86.0g)加入薄膜包衣機(HC-LAB030，FreundCorporation制造)中，噴霧中間層包衣液(60.0g),得到中間層包衣片劑(每I片大約153.5mg)。然后，將獲得的中間層包衣片劑(43.0g)加入薄膜包衣機(HC-LAB030，FreundCorporation制造)中，噴霧腸溶衣基體材料2 (82.6g),得到腸溶片劑(每I片大約162.6mg,包衣大約 4.8mg/cm2)。試驗例1:腸溶片劑的耐酸試驗(I)(主藥含量的影響)利用日本藥典(第15版)的崩解試驗方法，檢驗實施例1-3獲得的腸溶片劑的耐酸性和崩解性。使用耐酸試驗溶液(0.1N鹽酸或pH4.5乙酸緩沖液)，進行試驗120分鐘，并由試驗前后片劑重量的變化來測定酸吸收量。然后，將片劑轉移至崩解試驗溶液(PH6.8磷酸緩沖液)中，并測定在試驗溶液中的崩解時間。酸吸收量是評估腸溶膜的耐酸性的方法。當該數值不大于10%時 ，水沒有滲透到片劑內部，由此，它是判斷具有足夠耐酸性的一個指標。由下面的公式計算酸吸收量。酸吸收量(%) =(試驗后的片劑重量-試驗前的片劑重量)/試驗前的片劑重量 X100
實施例1-3所獲得的腸溶片劑的酸吸收量和崩解時間示于表8和9中。[表8]在耐酸試驗溶液(0.1N鹽酸)和崩解試驗溶液(pH6.8磷酸緩沖液)中的結果(n=6)
權利要求
1.溶片劑，其包括: 1)包含4-[2-(4-甲基苯基硫基)苯基]哌啶或其鹽的核片、和 2)腸溶衣層， 所述腸溶衣層包含: a)選自甲基丙烯酸共聚物、羥丙甲纖維素酞酸酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、醋酸纖維素酞酸酯和聚醋酸乙烯酞酸酯中的I種或2種以上的聚合物成分、和 b)滑石，其重量相對于所述聚合物成分的重量比為40%以下，并且 c)實質上不含堿性成分。
2.據權利要求1所述的腸溶片劑，在腸溶衣層中，聚合物成分是由 1)甲基丙烯酸、和 2)選自丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯中的I種或2種以上單體形成的甲基丙烯酸共聚物。
3.據權利要求2所述的腸溶片劑，在腸溶衣層中，甲基丙烯酸共聚物是: 1)甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、 2)甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、或 3)甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
4.據權利要求1所述的腸溶片劑，在腸溶衣層中，滑石的重量相對于聚合物成分的重量比為10至25%。
5.據權利要求1所述的腸溶片劑，其中，腸溶衣層進一步含有增塑劑。
6.據權利要求1所述的腸溶片劑，其中，以核片的表面積換算，聚合物成分的配合量為 4 至 6mg/cm2。
全文摘要
本發(fā)明涉及生物利用度提高的腸溶片劑，其在到達腸內之后快速崩解，使活性成分溶出，其降低了滑石的用量，且不含堿性成分。
文檔編號A61P25/24GK103096879SQ20118003265
公開日2013年5月8日 申請日期2011年4月28日 優(yōu)先權日2010年4月30日
發(fā)明者御前雅文, 對馬悠貴, 丹羽雅裕 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社