專利名稱：凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有酶抑制活性的新型化合物，并涉及其在治療ASKl介導(dǎo)的病癥中的應(yīng)用，包括自身免疫性疾病、炎性疾病，包括慢性腎臟疾病、心血管疾病和神經(jīng)退行性疾病。本發(fā)明還涉及其制備方法，以及涉及包含該化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)級(jí)聯(lián)使細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)系列事件與適當(dāng)?shù)募?xì)胞應(yīng)激反應(yīng)相連，包括細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、炎癥和凋亡(Kumar，S.，Boehm, J.和Lee.， J. C. (2003) Nat. Rev. Drug Dis. 2:717-726 ；Pimienta, G.和 Pascual，J. (2007) Cell Cycle, 6 :2826_2632)。MAPK存在三個(gè)種類，MAP3K、MAP2K和MAPK，它們可被依次地激活。 ΜΑΡ3Κ直接響應(yīng)于環(huán)境信號(hào)并使ΜΑΡ2Κ發(fā)生磷酸化，ΜΑΡ2Κ進(jìn)一步使特定的MAPK發(fā)生磷酸化。然后MAPK通過使細(xì)胞基質(zhì)(包括調(diào)節(jié)基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子)發(fā)生磷酸化，介導(dǎo)合適的細(xì)胞反應(yīng)。
凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶I (ASKl)為有絲分裂原活化蛋白激酶激酶激酶(“ΜΑΡ3Κ”)家族的成員，其激活c-Jun N末端蛋白激酶(“JNK”)和ρ38ΜΑΡ激酶(Ichijo，H.，Nishida, E. , Irie, K. , Dijke, P. T. , Saitoh, Μ. , Moriguchi, Τ. , Matsumoto, K. , Miyazono, K.和 Gotoh, Y. (1997) Science，275，90-94)。ASKl可被多種刺激激活，包括氧化應(yīng)激、活性氧種類(ROS)、LPS、TNF-a、FasL, ES 應(yīng)激和增加的細(xì)胞內(nèi)鈣濃度(Hattori，K.，Naguro, I.， Runchel, C.和 Ichijo, H. (2009)Cell Comm. Signal. 7:1-10 ；Takeda, K.，Noguchi, T.， Naguro, I.和 Ichijo, H. (2007)Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 48:1-8. 27 ；Nagai, H., Noguchi, T.，Takeda, K.和 Ichijo, I. (2007) J. Biochem. Mol. Biol. 40:1-6)。響應(yīng)于這些信號(hào)，通過在Thr838處發(fā)生自磷酸化ASKl發(fā)生激活，并進(jìn)一步使MAP2K發(fā)生磷酸化，例如MKK3/6和MKK4/7，它們?nèi)缓蠓謩e磷酸化和激活p38和JNK MAPK0 ASK2與MAP3K相關(guān)， MAP3K 與 ASKl 具有 45% 的序列同源性(Wang, X. S.，Diener, K.，Tan, T-H.和 Yao, Z. (1998) Biochem. Biophys. Res. Commun. 253, 33-37)。雖然 ASK2 組織分布有限，但已報(bào)道在一些細(xì)胞類型中，ASKl和ASK2可發(fā)生相互作用并在蛋白復(fù)合物中一起起作用(Takeda，K.， Shimozono, R. , Noguchi, Τ. , Umeda, Τ. ,Morimoto, Y. ,Naguro,I. ,Tobiume,K. ,Saitoh,Μ., Matsuzawa,A. Ichijo,H. (2007) J. Biol. Chem. 282:7522-7531 ；Iriyama,T.等人，(2009) Embo J. 28:843-853)。在無應(yīng)激的情況下，ASKl通過與其抑制劑硫氧還蛋白(Trx)結(jié)合 (Saitoh, M. , Nishitoh, H. , Fuji, Μ. , Takeda, K. , Tobiume, K. , Sawada, Y. , Kawabata, Μ., Miyazono,K. Ichijo,H. (1998)Embo J. 17:2596-2606)以及通過與 AKT 結(jié)合(Zhang, L.， Chen, J.和 Fu，H. (1999)Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 96:8511-8515)，保持非活動(dòng)狀態(tài)。
ASKl蛋白的磷酸化作用可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或其他的細(xì)胞反應(yīng)，取決于細(xì)胞類型。已報(bào)道ASKl的激活和信號(hào)傳導(dǎo)可對(duì)很多疾病發(fā)揮重要作用，包括神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、炎性疾病、自身免疫疾病和代謝性疾病。此外，ASKl還涉及在缺血和心、腦和腎的再灌注之后，介導(dǎo)器官損傷(Watanabe 等人，(2005) BBRC 333，562-567 ;Zhang 等人，(2003)LifeSci 74-37-43 ;Terada 等人，(2007)BBRC 364:1043-49)。最新證據(jù)表明 ASK2 (單獨(dú)地或在與ASKl的復(fù)合物中)也可對(duì)人類疾病發(fā)揮重要作用。因此，作為ASKl和ASK2信號(hào)復(fù)合物的抑制劑起作用的治療性藥物可用于治療或改善患有這些病癥的患者的生活。
美國專利公開號(hào)2007/0276050描述了用于鑒別用來預(yù)防和/或治療心血管疾病的ASKl抑制劑的方法以及用于預(yù)防和/或治療動(dòng)物心血管疾病的方法。所述方法包括為動(dòng)物施用ASKl抑制劑并可選地施用高血壓化合物。
美國專利公開號(hào)2007/0167386報(bào)道了用于預(yù)防和治療心力衰竭中至少一個(gè)的藥物，所述藥物包括在心肌細(xì)胞中抑制ASKl蛋白功能性表達(dá)的化合物；以及用于篩選藥物的方法。
W02009027283公開了三唑吡啶化合物，及其制備方法，以及用于治療自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病和神經(jīng)退行性疾病的方法。發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明提供了作為ASKl抑制劑起作用的新型化合物。在第一個(gè)方面，本發(fā)明涉及式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中X1為N。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其中R1為I至6個(gè)碳原子的可選地取代的烷基或3至8個(gè)碳原子的可選地取代的環(huán)烷基，R2為可選地取代的雜芳基，并且X5為C(R3)，其中R3為氫、鹵素、I至6個(gè)碳原子的烷基、或I至6個(gè)碳原子的烷氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3所述的化合物，其中R4和R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、I至4個(gè)碳原子的烷基、以及I至4個(gè)碳原子的烷氧基，R1為環(huán)烷基，并且X2和X4為C(R3)，并且X3為S，其中R3為氫或甲氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4所述的化合物，其中R2為可選地取代的咪唑基或可選地取代的吡啶基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，選自 N- (5- (4-環(huán)丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)-5-(6_環(huán)丙基吡啶-3-基)-2_甲氧基苯甲酰胺； N- (5- (4-環(huán)丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)-5-(6_環(huán)丙基吡啶-3-基)_2，4- 二甲氧基苯甲酰胺； 。5-(4-環(huán)丙基-IH-咪唑-I-基)-N-(5-(4-環(huán)丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺；以及 。5-(4-環(huán)丙基-IH-咪唑-I-基)-N-(5-(4-環(huán)丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻吩_3_基)_2_氟苯甲酰胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求I至3所述的化合物，其中R2為可選地被環(huán)烷基取代的雜芳基，X2為N，X3為S，且X4為CH，并且X5為CH、C-鹵素、或C-烷氧基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，選自 。3-(4-環(huán)丙基-IH-咪唑-I-基)-N-(2-(4-環(huán)丙基-4H-1,2，4-三唑-3-基)噻唑-4-基)苯甲酰胺； 。5-(4-環(huán)丙基-IH-咪唑-I-基)-N-(2-(4-環(huán)丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻唑-4-基)-2-甲氧基苯甲酰胺；以及 。5-(4-環(huán)丙基-IH-咪唑-I-基)-N-(2-(4-環(huán)丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻唑-4-基)-2_氟苯甲酰胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求I至2所述的化合物，其中X5為N。
10.根據(jù)權(quán)利要求1、2、或9所述的化合物，其中X2為C(Rs)，X3為S，且X4為C(Rs)，并且R4和R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、I至4個(gè)碳原子的烷基、以及I至4個(gè)碳原子的烷氧基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1、2、9或10所述的化合物，其中R1為可選地被選自以下的1、2或3個(gè)取代基取代的烷基羥基、鹵素、3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基和苯基，并且R2為被環(huán)烷基取代的咪唑基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，選自 (S) -4- (4-環(huán)丙基-IH-咪唑-I-基)-N- (5- (4- (3-甲基丁烷-2-基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺； (S)-4-(4-環(huán)丙基-IH-咪唑-I-基)-N-(5-(4-(l，1，I-三氟丙烷-2-基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺； (S) -4- (4-環(huán)丙基-IH-咪唑-I-基)-N- (5- (4- (I-苯乙基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺； 。4-(4-環(huán)丙基-IH-咪唑-I-基)-N- (5- (4- (3-羥基丁烷 _2_ 基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺；4- (4-環(huán)丙基-IH-咪唑-I-基)-N- (5- (4- (3-羥基丁烷 _2_ 基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺；以及 4_ (4-環(huán)丙基-IH-咪唑-I-基)-N-(5-(4-(4，4，4-三氟 _3_ 羥基丁烷-2-基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺。
13.根據(jù)權(quán)利要求1、2、或9所述的化合物，其中R2為可選地被可選地取代的烷基或可選地取代的環(huán)烷基取代的雜芳基，X2為N，X3為S，并且X4為CH。
14.根據(jù)權(quán)利要求1、2、9、或13所述的化合物，其中R4和R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、I至4個(gè)碳原子的烷基、以及I至4個(gè)碳原子的烷氧基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1、2、9、13、或14所述的化合物，其中R2為咪唑基或吡啶基，兩者都可選地被選自以下的1、2、或3個(gè)取代基取代1至4個(gè)碳原子的烷基以及3至6個(gè)碳原子的環(huán)燒基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1、2、9、或13-15所述的化合物，其中R1為可選地被選自以下的1、2或3個(gè)取代基取代的烷基羥基、鹵素、3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、以及苯基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1、2、9、或13-16所述的化合物，其中R1為可選地被選自以下的1、2或3個(gè)取代基取代的燒基輕基或齒素。
18.根據(jù)權(quán)利要求1、2、9、或13-17所述的化合物，選自 4_ (4-環(huán)丙基-IH-咪唑-I-基)-N-(2-(4-(4，4，4-三氟 _3_ 羥基丁烷-2-基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺； (S) -4- (4-環(huán)丙基-IH-咪唑-I-基)-N- (2- (4- (3-甲基丁烷 _2_ 基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺； (S)-4-(4-環(huán)丙基-IH-咪唑-I-基)-N-(2-(4-(l，1，I-三氟丙烷-2-基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺； 4_ (4-環(huán)丙基-IH-咪唑-I-基)-N-(2-(4-異丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺； (S) -4-(4-環(huán)丙基-IH-咪唑-I-基)-5_ 甲基-N-(2-(4-(l，1，I-三氟丙烷-2-基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺；以及 (S) -4-(4-叔丁 基-IH-咪唑-I-基)-5_ 甲基-N-(2-(4-(l，1，I-三氟丙烷-2-基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺。
19.根據(jù)權(quán)利要求1、2、9、或13所述的化合物，其中R1為可選地被選自以下的1、2或3個(gè)取代基取代的環(huán)烷基羥基、鹵素、3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、以及苯基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1、2、9、13、或19所述的化合物，其中R4和R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、I至4個(gè)碳原子的烷基、以及I至4個(gè)碳原子的烷氧基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1、2、9、13、19、或20所述的化合物，其中R2為可選地取代的咪唑基或可選地取代的吡啶基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1、2、9、13、或19-21所述的化合物，其中R1為環(huán)丙基。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，選自 .6-環(huán)丙基-N- (2- (4-環(huán)丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻唑-4-基)_3，4’ -雙吡啶-2’ -甲酰胺； N- (2- (4-環(huán)丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)噻唑-4-基)-3，4’ -雙吡啶-2’ -甲酰胺；4- (4-環(huán)丙基-IH-咪唑-I-基)-N- (2- (4-環(huán)丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻唑-4-基)吡啶酰胺，以及 4_ (4-環(huán)丙基-IH-咪唑-I-基)-N-(2-(4-環(huán)丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻唑-4-基)-5-甲基吡啶酰胺。
24.根據(jù)權(quán)利要求1、2、或9所述的化合物，其中R2為可選地被可選地取代的烷基或可選地取代的環(huán)烷基取代的雜芳基，X2為CH，X3為S，并且X4為CH。
25.根據(jù)權(quán)利要求1、2、9、或24所述的化合物，其中R1為烷基或環(huán)烷基，兩者都可選地被選自以下的1、2或3個(gè)取代基取代輕基、鹵素、3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、以及苯基；并且R2為可選地取代的咪唑基或可選地取代的吡啶基。
26.根據(jù)權(quán)利要求1、2、9、24、或25所述的化合物，選自 4- (4-溴-IH-咪唑-I-基)-N- (5- (4-環(huán)丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺； (R) -4- (4-環(huán)丙基-IH-咪唑-I-基)-N-(5-(4-(2，2- 二甲基環(huán)丙基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺； (S) -4- (4-環(huán)丙基-IH-咪唑-I-基)-N-(5-(4-(2，2- 二甲基環(huán)丙基)-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺； 4- (4-環(huán)丙基-IH-咪唑-I-基)-N- (5- (4-環(huán)丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)吡啶酰胺； N- (5- (4-環(huán)丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)-3，4’ -雙吡啶-2’ -甲酰胺；6-環(huán)丙基-N- (5- (4-環(huán)丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)_3，4’ -雙吡啶-2’ -甲酰胺； N- (5- (4-環(huán)丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)~4~ (4-環(huán)丙基_5_甲基-IH-咪唑-I-基)吡啶酰胺； N- (5- (4-環(huán)丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)~4~ (4-(吡啶-2-基)-IH-咪唑-I-基)吡啶酰胺； 4_ (4-環(huán)丙基-IH-咪唑-I-基)-N-(5-(4-環(huán)丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻吩-3-基)-5-甲基吡啶酰胺；以及 4- (4-叔丁 基-IH-咪唑-I-基)-N-(5-(4-環(huán)丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻吩_3_基)批唳酰胺。
27.根據(jù)權(quán)利要求1、2、或9所述的化合物，其中R2為可選地被可選地取代的烷基或可選地取代的環(huán)烷基取代的雜芳基，且X2為N，X3為CH，并且X4為S。
28.根據(jù)權(quán)利要求1、2、9、或27所述的化合物，其中R1為烷基或環(huán)烷基，兩者都可選地被選自以下的1、2或3個(gè)取代基取代輕基、鹵素、3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、以及苯基。
29.根據(jù)權(quán)利要求1、2、9、27、或28所述的化合物，選自 4-(1Η-苯并[d]咪唑-I-基)-N-(4-(4-環(huán)丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻唑-2-基)吡啶酰胺； N- (4- (4-環(huán)丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻唑-2-基)-3，4’ -雙吡啶-2’ -甲酰胺；以及 N- (4- (4-環(huán)丙基-4H-1, 2，4-三唑-3-基)噻唑-2-基)_6_甲氧基-3，4’ -雙吡唳_2’ -甲酰胺。
30.一種藥物組合物，包含有效量的式(I)的一種或多種化合物以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
31.一種治療哺乳動(dòng)物體內(nèi)通過用ASKl抑制劑治療可以緩解的疾病狀態(tài)的方法，包括向需要它的哺乳動(dòng)物施用治療有效劑量的式(I)化合物。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述疾病狀態(tài)選自由以下組成的組中自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、糖尿病、糖尿病性腎病，心腎疾病，包括腎臟疾病、纖維化疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、慢性阻塞性肺病、特發(fā)性肺纖維化、急性肺部損傷、急性和慢性肝臟疾病、以及神經(jīng)退行性疾病等。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物其中X1、X2、X3、X4、X5、R、R1、R2如上定義。所述化合物具有凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(“ASK1”)抑制活性，并且因此用于治療ASK1介導(dǎo)的病癥，包括自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、糖尿病、糖尿病性腎病、心腎疾病，包括腎臟疾病、纖維化疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、COPD、特發(fā)性肺纖維化、急性肺損傷、急性和慢性肝臟疾病、以及神經(jīng)退行性疾病。本發(fā)明還涉及包含一種或多種式(I)化合物的藥物組合物，以及涉及所述式(I)化合物的制備方法。
文檔編號(hào)A61K31/4196GK102985418SQ201180033172
公開日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2011年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月2日
發(fā)明者布里頓·科爾基, 格雷戈里·諾特, 杰夫·扎布沃茨基 申請(qǐng)人:吉利德科學(xué)股份有限公司