專利名稱：預(yù)防和/或治療化學(xué)療法或放射療法引起的嘔吐的σ配體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及O受體配體預(yù)防和/或治療化學(xué)療法或放射療法引起的嘔吐的用途。 本發(fā)明還涉及σ受體配體和化療劑的組合，其用于預(yù)防和/或治療癌癥，同時(shí)預(yù)防或減少化學(xué)療法或放射療法引起的嘔吐。
背景技術(shù)：
癌癥及其相關(guān)療法是世界上最重大的健康問(wèn)題的一部分。治療癌癥的兩種主要形式是化學(xué)療法和放射療法。
化學(xué)療法，與外科手術(shù)相結(jié)合或作為外科手術(shù)替代選擇，多數(shù)情況下是用于控制或幫助罹患癌癥的患者所選擇的方法。化學(xué)療法定義為使用化學(xué)物質(zhì)治療疾病，在本發(fā)明中，主要指使用具有細(xì)胞毒性或抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的藥物治療癌癥，這些藥物稱為化療藥物。通常，化學(xué)療法是一種全身性的治療方法。癌癥治療中的化學(xué)療法包括有效化療藥物的個(gè)性化組合，旨在減緩癌癥腫瘤的快速生長(zhǎng)、縮小腫瘤、殺死癌細(xì)胞并預(yù)防癌癥擴(kuò)散?；熕幬镱A(yù)防細(xì)胞以癌細(xì)胞分裂典型的、不受控制的方式復(fù)制。
另一方面,放射療法(或放射治療)，包括癌癥治療中有針對(duì)性地使用電離輻射。 放射療法也通常與其他方法諸如化學(xué)療法組合使用。
抗腫瘤治療，諸如使用輻射或施用化療劑，伴隨有不良反應(yīng)，其包括輻射及化療相關(guān)的毒性。這種毒性和/或副作用可極大地抵消或限制接受治療的患者獲得的潛在益處， 例如，導(dǎo)致治療延誤、治療中斷、劑量改變、給藥方案調(diào)整、或甚至完全終止治療。因此，除了其不良藥物反應(yīng)，所述毒性的發(fā)展可能限制或減少患者癌癥的初級(jí)治療的療效或完全阻礙其療效。例如，終止、中斷或延誤患者的治療，或減少化療的劑量或放療的組分，因?yàn)檫@種治療改變可能引起患者體內(nèi)癌癥的發(fā)展，所以對(duì)患者長(zhǎng)期生存或控制癌癥是不利的。
嘔吐是眾所周知的、常見(jiàn)的癌癥化療劑諸如順鉬及放射療法的副作用。嘔吐會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的問(wèn)題，對(duì)于一些患者而言，中嘔吐會(huì)嚴(yán)重到必須停止治療。因此經(jīng)常施用止吐劑以緩解癌癥化療劑或輻射的副作用。通常使用的止吐劑是苯甲酰胺衍生物，諸如滅吐靈，其具有多巴胺拮抗劑活性。由于其多巴胺拮抗劑活性，苯甲酰胺衍生物諸如滅吐靈具有嚴(yán)重的不良副作用，諸如影響錐體外系，即遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、急性肌張力障礙、靜坐不能及震顫。其他止吐藥包括5-ΗΤ3拮抗劑，例如，昂丹司瓊；皮質(zhì)類固醇，例如地塞米松；及NKl拮抗劑， 例如，阿瑞匹坦。這些治療方法不能充分滿足患者的要求。使用止吐劑可能發(fā)生的嚴(yán)重副作用包括發(fā)熱、聽(tīng)力損失、極度惡心、便秘、耳鳴、嚴(yán)重胃痛、嚴(yán)重嘔吐、胃心灼熱和異常的體重增加。使用止吐劑還可能發(fā)生以臉部或喉嚨腫脹為標(biāo)志的過(guò)敏性反應(yīng)。使用止吐劑可能發(fā)生其他不太嚴(yán)重的副作用，包括大便或舌頭顏色變深、嗜睡、口干、輕度惡心、胃痛和頭痛。
已經(jīng)公布了一些關(guān)于止吐劑的缺點(diǎn)的報(bào)告。盡管對(duì)所述缺點(diǎn)諸如副作用的嚴(yán)重程度沒(méi)有達(dá)成共識(shí)，但普遍認(rèn)為其必須得到緩解。從這個(gè)意義上說(shuō)，J. Raynov[Archive of 0ncology2001;9(3) :151-3]研究了在化療治療的患者中止吐劑引起的副作用和反應(yīng)，并得出結(jié)論，最常見(jiàn)的副作用(錐體外系反應(yīng)、頭痛、便秘等)通常是輕度的，且通過(guò)對(duì)癥治療得到控制，但其必須由醫(yī)務(wù)人員和患者確定。
Martin R. Tran^r 等(Anaesth Analgl999; 88:1354-61)還評(píng)估了病人自控鎮(zhèn)痛療法(一種高致吐性治療)期間已知止吐劑(氟哌利多、恩丹西酮、東莨菪堿TTS、托烷司瓊、 甲氧氯安普、異丙酚、異丙嗪)的療效和不良反應(yīng)。盡管必須確認(rèn)并完善該結(jié)果，但作者指出，關(guān)于氟哌利多其不利反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)是劑量依賴型的。此外，無(wú)證據(jù)表明5-HT3受體拮抗劑 (恩丹西酮、托烷司瓊)具有任何止吐效果。
另一方面，本領(lǐng)域中已知的是，相當(dāng)多的情況下化學(xué)療法會(huì)引起神經(jīng)性疼痛、異常性疼痛、痛覺(jué)過(guò)敏，特別是周圍神經(jīng)病變的發(fā)生。這些癥狀是化療藥物的神經(jīng)毒性引起的特異性癥狀。治療這些癥狀的對(duì)維護(hù)受折磨患者的生活質(zhì)量是至關(guān)重要的(Mielke等，Eur. J. Cancer, 2006，42(I)，24-30;Park 等，Curr. Med. Chem.，2008，15(29)，3081-94;Argyriou 等，Blood，2008, 112(5)，1593-9)。遺憾地，還未發(fā)現(xiàn)用于化療引起的周圍神經(jīng)病變的有效治療(Wolf 等，Eur. J. Cancer, 2008, 44(11), 1507-15)。W02009/103487 及共同待審申請(qǐng) EP09382144. 5涉及σ受體配體在預(yù)防或治療化學(xué)療法導(dǎo)致的疼痛中的應(yīng)用。
鑒于上述情況，關(guān)于嘔吐的有效治療是非?？扇〉?，所述治療最大限度的減少或消除目前可用的癌癥療法的一個(gè)或多個(gè)副作用。因此，迫切需要提供一種治療和/或預(yù)防化學(xué)療法或放射療法相關(guān)的嘔吐的新形式。優(yōu)選地，該療法還應(yīng)用于治療和/或預(yù)防化學(xué)療法或放射療法引起的其他疾病，諸如化學(xué)療法或放射療法引起的疼痛。
發(fā)明簡(jiǎn)述
本發(fā)明的發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)并首次證明施用σ受體配體對(duì)于預(yù)防或治療化學(xué)療法或放射療法導(dǎo)致的嘔吐是非常有效的。更意外地,本發(fā)明證明了這些σ配體和化療藥物的共同施用預(yù)防了常見(jiàn)化學(xué)療法或放射療法相關(guān)的嘔吐。特別地，當(dāng)σ配體是(中性)拮抗劑、反相激動(dòng)劑或部分拮抗劑形式的σ受體拮抗劑時(shí)，本發(fā)明的益處更明顯。同時(shí)，與 W02009/103487和共同待審申請(qǐng)ΕΡ09382144. 5有關(guān)的其他優(yōu)勢(shì)是使用σ配體預(yù)防和/或治療化學(xué)療法或放射療法引起的疼痛。因此，σ配體對(duì)于化學(xué)療法和放射療法有關(guān)的兩個(gè)主要問(wèn)題(導(dǎo)致的疼痛和嘔吐)是有益的。
因此，本發(fā)明的一方面涉及用于預(yù)防和/或治療化學(xué)療法或放射療法引起的嘔吐的σ配體。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述σ配體或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、前體藥物或溶劑化物具有通式(I)
權(quán)利要求
1.ー種用于預(yù)防和/或治療化學(xué)療法或放射療法引起的嘔吐的σ配體。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的σ配體，其具有通式(I)
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的σ配體，其中R1選自H、-COR8和取代的或未取代的烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3的任一項(xiàng)所述的σ配體，其中R2是H或烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求2至4的任一項(xiàng)所述的σ配體，其中R3和R4共同組成稠合的萘環(huán)系統(tǒng)。
6.根據(jù)權(quán)利要求2至5的任一項(xiàng)所述的σ配體，其中R5和R6共同組成嗎啉-4-基基團(tuán)。
7.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的σ配體，其選自 4-{2-(I-(3，4-ニ氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基氧基)こ基}嗎啉， 2-[I-(3，4-ニ氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基氧基]-N，N- ニこ基こ胺， I-(3，4- ニ氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-I-基)こ氧基]-IH-吡唑， I-(3，4- ニ氯苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-I-基)丙氧基]-IH-吡唑， 1-{2-[1-(3，4_ ニ氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基氧基]こ基}哌啶， I-{2-[I-(3，4- ニ氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基氧基]こ基}-IH-咪唑， 3-{1-[2-(1-(3，4_ニ氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基氧基)こ基]哌啶-4-基} -3H-咪唑并[4，5-b]吡啶， I-{2-[I-(3，4-ニ氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基氧基]こ基}-4-甲基哌嗪， こ基4-{2-[I-(3，4-ニ氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基氧基]こ基}哌嗪羧酸鹽， I-(4-(2-(I-(3，4-ニ氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基氧基)こ基)哌嗪-I-基)乙酮， 4-{2-[I-(4-甲氧苯基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基氧基]こ基}嗎啉， 1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-I-基)こ氧基]-IH-吡唑， 1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-I-基)丙氧基]-IH-吡唑， 1-[2-(1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基氧基)こ基]哌啶， ト{2-[I-(4-甲氧苯基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基氧基]こ基}-IH-咪唑， 4-{2-[I-(3，4-ニ氯苯基)-5-苯基-IH-吡唑-3-基氧基]こ基}嗎啉， I-(3，4- ニ氯苯基)-5-苯基-3-[2-(吡咯烷-I-基)こ氧基]-IH-吡唑， I-(3，4- ニ氯苯基)-5-苯基-3-[3-(吡咯烷-I-基)丙氧基]-IH-吡唑， I-{2-[I-(3，4-ニ氯苯基)-5-苯基-IH-吡唑-3-基氧基]こ基}哌啶， 1-{2-[ト(3，4-ニ氯苯基)-5-苯基-IH-吡唑-3-基氧基]こ基}-IH-咪唑， 2-{2-[ト(3，4- ニ氯苯基)-5-苯基-IH-吡唑-3-基氧基]こ基}-I, 2，3，4-四氫異喹啉， 4-{4-[I-(3，4-ニ氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基氧基]丁基}嗎啉， I-(3，4- ニ氯苯基)-5-甲基-3- [4-(吡咯烷-I-基)丁氧基]-IH-吡唑， 1-{4-[1-(3，4_ ニ氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶， I-{4-[I-(3，4-ニ氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-甲基哌嗪， I-{4-[I-(3，4- ニ氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基氧基]丁基}-IH-咪唑， 4-[I-(3，4- ニ氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基氧基]-N，N- ニこ基丁 -ト月安，I-{4-[I-(3，4- 二氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基氧基]丁基}_4_苯基哌啶， 1-{4-[I-(3，4- 二氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基氧基]丁基} _6，7- 二氫-IH-吲哚-4(5H)_ 酮， 2-{4-[I- (3，4- 二氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基氧基]丁基} _1，2，3，4-四氫異喹啉， 4-{2-[I-(3，4-二氯苯基)-5-異丙基-IH-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉， 2-[1-(3，4- 二氯苯基)-5-異丙基-IH-吡唑-3-基氧基]-N，N- 二乙基乙胺， I- (3，4- 二氯苯基)-5-異丙基-3- [2-(吡咯烷-I-基)乙氧基]-IH-吡唑， I- (3，4- 二氯苯基)-5-異丙基-3- [3-(吡咯烷-I-基)丙氧基]-IH-吡唑， 1-{2-[1-(3，4_二氯苯基)-5-異丙基-IH-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶， 2-{2-[I- (3，4- 二氯苯基)-5-異丙基-IH-吡唑-3-基氧基]乙基} -1，2，3，4-四氫異喹啉， 4-{2-[I-(3，4-二氯苯基)-IH-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉， 2_[1_(3，4- 二氣苯基)_1H_批唑_3_基氧基]N, N- 二乙基乙胺， I-(3，4- 二氯苯基)-3-[2-(吡咯烷-I-基)乙氧基]-IH-吡唑， 1-{2-[1-(3，4_ 二氯苯基)-1Η-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶， 1-(3, 4- 二氯苯基)-3-[3-(吡咯烷-I-基)丙氧基]-IH-吡唑， I-{2-[I-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪， 1-{2-[I-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-IH-吡唑-3-基氧基]乙基}吡咯烷_(kāi)3_胺， 4-{2-[I-(3，4-二氯苯基)-4，5-二甲基-IH-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉， 4-{2-[I-(3，4-二氯苯基)-4，5-二甲基-IH-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉， 2-[I-(3，4-二氯苯基)_4，5- 二甲基-IH-吡唑-3-基氧基]-N，N- 二乙基乙胺， I-(3，4- 二氯苯基)-4，5- 二甲基-3-[2-(吡咯烷-I-基)乙氧基]-IH-吡唑， I-(3，4- 二氯苯基)-4，5- 二甲基-3-[3-(吡咯烷-I-基)丙氧基]-IH-吡唑， 1-{2-[1-(3，4_ 二氯苯基)-4,5-二甲基-IH-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，·4-{4-[I-(3，4-二氯苯基)-IH-吡唑-3-基氧基]丁基}嗎啉， (2S, 6R) -4- {4-[I- (3，4- 二氯苯基)-IH-吡唑-3-基氧基]丁基} _2，6- 二甲基嗎啉， 1-{4-[1-(3，4_ 二氯苯基)-1Η-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶， I- (3，4- 二氯苯基)-3-[4-(吡咯烷-I-基)丁氧基]-IH-吡唑， 4-[I-(3，4- 二氯苯基)-IH-吡唑-3-基氧基]-N，N- 二乙基丁 -I-胺， N-芐基-4-[I-(3，4- 二氯苯基)-IH-吡唑-3-基氧基]-N-甲基丁 -I-胺， 4-[I-(3，4- 二氯苯基)-IH-吡唑-3-基氧基]-N-(2-甲氧乙基)-N-甲基丁 -I-胺， 4-{4-[I-(3，4-二氯苯基)-IH-吡唑-3-基氧基]丁基}硫代嗎啉， I-[I- (3，4- 二氯苯基)-5-甲基-3- (2-嗎啉代乙氧基)-IH-吡唑-4-基]乙酮，1-(1-(3, 4- 二氯苯基)-5-甲基_3-[2-(吡咯烷-I-基)乙氧基]-IH-吡唑-4-基}乙酮， I-{I-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(哌啶-I-基)乙氧基]-IH-吡唑-4-基}乙酮， 1-{1-(3，4_ 二氯苯基)-3-[2-( 二乙氨基)乙氧基]-5-甲基-IH-吡唑-4-基}乙酮，4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-IH-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉， 隊(duì)^二乙基-2-[5_甲基-1-(萘-2-基)-IH-吡唑-3-基氧基]乙胺， 1-{2-[5_甲基-1-(萘-2-基)-IH-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，和 5-甲基-1-(萘-2-基)-3-[2-(吡咯烷-I-基)乙氧基]-IH-吡唑， 或其藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物或溶劑化物。
8.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的σ配體，其中σ配體是4-{2-[5_甲基-1-(萘-2-基)-IH-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉或其藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物或溶劑化物。
9.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的σ配體，其用于同時(shí)預(yù)防和/或治療化學(xué)療法或放射療法引起的嘔吐和疼痛。
10.至少一種如權(quán)利要求I至9任一項(xiàng)所定義的O配體和至少一種化療藥物的組合，同時(shí)、單獨(dú)或按順序施用，用于治療癌癥并同時(shí)預(yù)防和/或治療化學(xué)療法或放射療法引起的嘔吐。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合，其中化療藥物選自由紫杉烷類、長(zhǎng)春花生物堿和源自鉬的藥物組成的組。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合，其中化療藥物選自紫杉醇、奧沙利鉬和長(zhǎng)春新堿。
13.根據(jù)權(quán)利要求10至12任一項(xiàng)所述的組合，其包含4-{2-[5_甲基-1-(萘-2-基)-IH-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉和紫杉醇。
14.根據(jù)權(quán)利要求10至12任一項(xiàng)所述的組合，其包含4-{2-[5_甲基-1-(萘-2-基)-IH-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉和奧沙利鉬。
15.根據(jù)權(quán)利要求10至12任一項(xiàng)所述的組合，其包含4-{2-[5_甲基-1-(萘-2-基)-IH-吡唑-3-基氧基]乙基}嗎啉和長(zhǎng)春新堿。
全文摘要
本發(fā)明涉及σ配體、優(yōu)選為式(I)的σ配體的用途，其用于預(yù)防或治療由化療劑或放射引起的嘔吐，尤其是紫杉烷類、長(zhǎng)春花生物堿或鉑化療藥物引起的嘔吐。
文檔編號(hào)A61K45/06GK102985089SQ201180034336
公開(kāi)日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2011年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月21日
發(fā)明者何塞米格爾·貝拉埃納德斯, 澤維爾·科多尼-索勒爾, 丹尼爾·薩馬尼略-卡斯塔涅多 申請(qǐng)人:埃斯特韋實(shí)驗(yàn)室有限公司