專利名稱：納米顆粒薄膜遞送系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含特別用于在醫(yī)學(xué)中使用的包含納米顆粒的薄膜遞送系統(tǒng)，并且包括用于治療血糖調(diào)節(jié)的病癥的方法和系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及用于治療哺乳動物且特別是人的組合物、遞送系統(tǒng)和產(chǎn)品，以及制備且施用由其制備的此類組合物、遞送系統(tǒng)和產(chǎn)品的方法。使用薄膜的特定藥物、生物學(xué)活性試劑、藥用化妝品、營養(yǎng)制品及其他活性劑的遞送尤其在美國專利7，357，891,7, 425，292和7，666，337中描述。然而，預(yù)期用于攝入的薄膜并不特別適合于活性劑，其在GI道中受到破壞、失活，或簡單地通過此類施用并非良好吸收。當(dāng)攝入時(shí)，許多生物學(xué)試劑例如胰島素對于破壞是特別敏感的，并且因此通常通過注射給予。存在用于薄膜遞送系統(tǒng)的需要，其克服與活性劑經(jīng)口遞送至循環(huán)系統(tǒng)相關(guān)的困難，而不暴露于胃腸道。更具體而言，存在通過例如頰施用克服與生物制品例如特定肽的有效經(jīng)口遞送相關(guān)的困難的需要。發(fā)明概述本發(fā)明通過提供薄膜遞送系統(tǒng)來克服上述困難，所述薄膜遞送系統(tǒng)促進(jìn)活性劑攜帶組分的載體運(yùn)輸，通過例如頰施用，從而允許活性劑攜帶組分變得遞送到循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)，而不暴露于患者的胃腸道。本發(fā)明還解決提供用于遞送活性試劑例如肽的合適活性劑攜帶組分的問題，所述組分即與活性劑連接、結(jié)合、締合或以其他方式偶聯(lián)的組分。本發(fā)明提供了對于(盡管不限于)經(jīng)口遞送特別有用的薄膜遞送系統(tǒng)。特別地，本發(fā)明的這種薄膜遞送系統(tǒng)盡管并不限于特定用途，但尤其良好地適合于頰、舌下和其他粘膜組織，以及器官組織用途。由遞送系統(tǒng)制備的薄膜產(chǎn)品希望地連同合適的溶劑一起摻入水溶性和/或水可膨脹的聚合物，所述聚合物形成至少一種基質(zhì)，并且進(jìn)一步摻入如本文描述的納米顆粒，所述納米顆粒包括金屬核、配體的冠和附著至一個(gè)或多個(gè)配體的活性劑。這種遞送系統(tǒng)對于活性劑的遞送是尤其有用的，所述活性劑并非良好地適合于通過GI道遞送。在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了治療性或生物影響薄膜遞送系統(tǒng)，其包括:(a)包括至少一種聚合物的一種或多種薄膜基質(zhì)；(b)摻入所述薄膜基質(zhì)的至少一種中的多種納米顆粒，所述納米顆粒包括:(i)包括金屬的核；和(ii)包括共價(jià)連接至核的多個(gè)配體的冠，其中所述配體中的至少一種包括碳水化合物部分；和(iii)其中至少一種肽與冠結(jié)合。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了含胰島素的薄膜遞送系統(tǒng)，其包括:(a)包括至少一種聚合物的一種或多種薄膜基質(zhì)；
(b)摻入所述薄膜基質(zhì)的至少一種中的多種納米顆粒，所述納米顆粒包括:
(i)包括金的核；(ii)共價(jià)附著至核且在核周圍形成冠的多個(gè)配體，其中所述配體包含2'-巰乙基-a -D-批喃半乳糖苷和1_氨基-17-疏基-3，6, 9, 12, 15,-五氧雜-十七燒醇，各自經(jīng)由其分別的硫原子鍵合至核，并且其中所述納米顆粒具有平均至少五個(gè)結(jié)合的胰島素單體/納米顆粒核。在本發(fā)明的另外一個(gè)方面，提供了用于制備具有基本上均勻分布的組分的薄膜的方法，其包括步驟:(a)形成包括水溶性或水可膨脹的聚合物、溶劑和活性劑攜帶組分的可流動聚合物基質(zhì)，所述活性劑攜帶組分包括多種納米顆粒，所述納米顆粒包括:(i)包括金屬的核；(ii)包括共價(jià)連接至核的多個(gè)配體的冠，其中所述配體中的至少一種包含碳水化合物部分；和(iii)與冠結(jié)合的肽；所述基質(zhì)具有所述活性劑攜帶組分的均勻分布；(b)澆鑄所述可流動聚合物基質(zhì)；(c)使來自所述可流動聚合物基質(zhì)的至少部分所述溶劑蒸發(fā)，以在約10分鐘或更短時(shí)間內(nèi)形成粘彈性薄膜，以通過鎖定或基本上預(yù)防所述活性劑攜帶組分在所述粘彈性薄膜內(nèi)的遷移來維持所述活性劑攜帶組分的所述均勻分布；和(d)由所述粘彈 性薄膜形成所得到的薄膜，其中所述所得到的薄膜具有10%或更少的含水量，并且通過所述鎖定或基本上預(yù)防所述活性劑攜帶組分的遷移維持活性劑攜帶組分的所述均勻分布。可以加入進(jìn)一步的步驟用于形成排列在起始層上的另外薄膜層。在本發(fā)明的另外一個(gè)方面，提供了用于制備具有基本上均勻分布的組分的薄膜的方法，其包括步驟:(a)形成包括溶劑和選自水溶性聚合物、水可膨脹的聚合物及其組合的聚合物的母料(masterbatch)預(yù)混合物；(b)將活性劑攜帶組分加入預(yù)定量的所述母料預(yù)混合物中，以形成可流動的聚合物基質(zhì)，所述活性劑攜帶組分包括多種納米顆粒，所述納米顆粒包括:(i)包括金屬的核；(ii)包括共價(jià)連接至核的多個(gè)配體的冠，其中所述配體中的至少一種包括碳水化合物部分；和(iii)與冠結(jié)合的肽；所述基質(zhì)具有所述活性劑攜帶組分的均勻分布；( c )澆鑄所述可流動聚合物基質(zhì)；(d)使來自所述可流動聚合物基質(zhì)的至少部分所述溶劑蒸發(fā)，以在約10分鐘或更短時(shí)間內(nèi)形成粘彈性薄膜，以通過鎖定或基本上預(yù)防所述活性劑攜帶組分在所述粘彈性薄膜內(nèi)的遷移來維持所述活性劑攜帶組分的所述均勻分布；和(e)由所述粘彈性薄膜形成所得到的薄膜，其中所述所得到的薄膜具有10%或更少的含水量，并且通過所述鎖定或基本上預(yù)防所述活性劑攜帶組分的遷移維持活性劑攜帶組分的所述均勻分布。
在本發(fā)明的另外一個(gè)方面，提供了包括至少一個(gè)薄膜的制品，其包括:(a)包括至少一種聚合物的一種或多種薄膜基質(zhì)；(b)摻入所述薄膜基質(zhì)的至少一種中的多種納米顆粒，所述納米顆粒包括:(i)包括金屬的核；和(ii)包括共價(jià)連接至核的多個(gè)配體的冠，其中所述配體中的至少一種包括碳水化合物部分；和(iii)與冠結(jié)合的肽；并且所述至少一個(gè)薄膜具有按至少一個(gè)薄膜的重量計(jì)約10%或更少的含水量，和每單位體積的多種納米顆?；蛎繂挝惑w積的肽含量按至少一個(gè)薄膜的重量計(jì)不超過約10%或更少的變動。進(jìn)一步提供了包括下述的制品:如本文的本發(fā)明實(shí)施方案的任何一個(gè)中定義的至少一種薄膜遞送系統(tǒng)；用于容納薄膜的至少一種薄膜遞送系統(tǒng)的容器；和任選地，插頁和/或標(biāo)簽。本發(fā)明包括所述方面和優(yōu)選特征的組合，除了其中此類組合明顯不允許或陳述為特別避免之外。本發(fā)明的這些和進(jìn)一步方面和實(shí)施方案在下文且就伴隨實(shí)施例和附圖而言進(jìn)一步詳細(xì)描述。附圖簡述

圖1 顯示了具有以 9:1 比例的 GlcC2:GlcNAc “NP_GlcC2 (9)GlcNAc (I)”的多個(gè)配體的納米顆粒的圖示；圖2 顯示了具有以 4:1 莉莉的 GlcC2:GlcNAc “NP-GlcC2 (4)GlcNAc (I)”的多個(gè)配體的納米顆粒的圖示；圖3 顯示了具有以 1:1 比例的 GlcC2:GlcNAc “NP_GlcC2 (I)GlcNAc (I)”的多個(gè)配體的納米顆粒的圖示；圖4 顯示了具有以 1:9 比例的 GlcC2:GlcNAc “NP_GlcC2 (I)GlcNAc (9)”的多個(gè)配體的納米顆粒的圖示；圖5 顯示了具有以 1:1 比例的 GlcC2: a -Gal “NP_GlcC2 (I) a -Gal (I)”的多個(gè)配體的納米顆粒的圖示；圖6 顯示了具有以 1:1 比例的 @GlcC2:EG6NH2 “NP-β GlcC2 (I) EG6NH2 (I)，，的多個(gè)配體的納米顆粒的圖示；圖7 顯示了具有以 1:1 比例的 GlcNHAc:EG6NH2 “NP-GlcNHAc (I )EG6NH2 (I)”的多個(gè)配體的納米顆粒的圖示；圖8 顯示了具有以 1:1 比例的 a-Glc:EG6NH2 “NP-a-Glc (I )EG6NH2 (I)”的多個(gè)配體的納米顆粒的圖示；圖9顯示了具有a -Glc “NP_a -Glc”的多個(gè)配體的納米顆粒的圖示；圖10 顯示了具有以 1:1 比例的 GlcC2:GlcNH_IAA “NP_GlcC2 (I )GlcNH_IAA (I)”的多個(gè)配體的納米顆粒的圖示；圖11 顯示 7 具有以 1:1 比例的 a -Gal: EG6NH2 “NP- a -Gal (I) EG6NH2 (I) ” 的多個(gè)配體的納米顆粒的圖示。在特定例子中，NP-a-Gal (DEG6NH2 (I)納米顆粒在本文中稱為分批NPlO ；圖12顯示了對于11種不同的納米顆粒冠組合物，結(jié)合的人胰島素(以納摩爾表示)/金量(以納摩爾表示)的胰島素結(jié)合曲線；圖13顯示了 NP- a -Gal (DEG6NH2 (I)納米顆粒{分批#NP10}的透射電子顯微鏡檢查(TEM)圖像；圖14顯示了通過A)數(shù)目和B)體積，通過對于M1-NP-10胺-gal (即NP-a-Gal(DEG6NH2 (I)納米顆粒)的動態(tài)光散射(DLS)測定的粒度分布曲線圖；圖15顯示了通過A)數(shù)目和B)體積，通過對于胰島素結(jié)合的M1-NP-10胺_gal(SPNP-a-Gal (1)EG6NH2 (I)納米顆粒的動態(tài)光散射(DLS)測定的粒度分布曲線圖；圖16顯示了對于具有所示溫度峰的a-半乳糖-EG-胺-Au納米顆粒{分批■P10}的實(shí)驗(yàn)熱重量分析(TGA)數(shù)據(jù)；圖17顯示了與金納米顆粒結(jié)合的胰島素的曲線圖，其中菱形指示在不存在鋅的情況下的納米顆粒，三角形指示在1.33當(dāng)量的鋅的存在下合成的納米顆粒，并且圓形指示在不存在鋅的情況下合成的納米顆粒，在合成后已向其中加入1.33當(dāng)量的鋅；圖18顯示了在不同量的金納米顆粒下，GLP-1與金納米顆粒的結(jié)合；圖19顯示了顯示來自包含GLP-1和胰島素的納米顆粒制劑的GLP-1和胰島素的MALDI蹤跡；圖20顯示了顯示來自包含GLP-1和胰島素的納米顆粒制劑的GLP-1和胰島素的HPLC蹤跡。 圖21顯示了與空白對照相比較，在制造溫度60V、80V和100°C，從聚合物條中回收的以Ug表示的人胰島素量的曲線圖(指出了誤差條)；圖22顯示了對于所示注射樣品和對照，在注射后在糖尿病小鼠中的血糖水平的曲線圖；圖23顯示了 A)在水(圓形)和空白條(正方形)施用后，對于對照小型豬I隨著時(shí)間過去的C肽水平的曲線圖，B)在樣品的皮下(圓形)和經(jīng)頰(正方形)施用后，對于小型豬2隨著時(shí)間過去的C肽水平的曲線圖；圖24顯示了 A)小型豬I與2比較、B)小型豬I與3比較和C)小型豬I與4比較，在皮下(左)和經(jīng)頰(右)施用后隨著時(shí)間過去的血糖曲線圖，其中曲線圖經(jīng)過兩次實(shí)驗(yàn)求平均值；圖25顯示了 A)在使用水和空白條對照的皮下胰島素實(shí)驗(yàn)和經(jīng)頰胰島素實(shí)驗(yàn)方法中關(guān)于對照小型豬I的胰島素水平U U/ml ;B)顯示對于由5分鐘點(diǎn)向前標(biāo)繪的A)(小型豬Isc)中所示的本底水平中的變化校正的，在2.5IU人胰島素注射后，在小型豬2、3和4中存在的第0天數(shù)據(jù)胰島素水平，y U/ml ;C)顯示對于A)(小型豬Itb)中所示的胰島素本底水平中的變化校正的，在5IU人胰島素條的經(jīng)頰施用后，在小型豬2、3和4中存在的第7天數(shù)據(jù)胰島素水平，U U/ml ；發(fā)明詳述在描述本發(fā)明中，將采用下述術(shù)語并且意于如下所示定義。如本文使用的，“納米顆?！敝妇哂屑{米級別的顆粒，并且不意于傳達(dá)任何特別形狀限制。特別地，“納米顆?！卑{米球、納米管、納米盒、納米簇、納米棒等。在特定實(shí)施方案中，本文考慮的納米顆粒和/或納米顆粒核一般具有多面體或球體幾何學(xué)。包含多個(gè)含碳水化合物配體的納米顆粒已在例如W02002/032404、W02004/108165, W02005/116226, W02006/037979, W02007/015105, W02007/122388,W02005/091704 (其各自的完整內(nèi)容特別通過引用合并入本文)中描述，并且此類納米顆?？梢砸勒毡景l(fā)明使用。此外，包含由有機(jī)化合物官能化(例如經(jīng)由硫醇-金鍵)的氧化鐵鐵氧體(具有式XFe2O4，其中X=Fe、Mn或Co)的磁核的金涂布納米顆粒在于2009年9月25日提交的未公開的歐洲專利申請?zhí)朎P09382185.8 (其完整內(nèi)容特別通過引用合并入本文)中描述，并且特別考慮用于作為依照本發(fā)明的納米顆粒/納米顆粒核使用。如本文使用的，“冠”指層或涂層，其可以部分或完全覆蓋納米顆粒核的暴露表面。冠包括多個(gè)配體，其包括至少一個(gè)碳水化合物部分。因此，冠可以視為圍繞或部分圍繞金屬性核的有機(jī)層。在特定實(shí)施方案中，冠提供和/或參與納米顆粒核的鈍化。因此，在一些情況下，冠可以包括基本上穩(wěn)定含金屬核的足夠完全的涂布層。然而，本文特別考慮具有核的特定納米顆粒，例如包括由貴金屬涂布的含金屬氧化物的內(nèi)核，可以包括僅部分涂布核表面的冠。如本文使用的，“肽”意于包含氨基酸的任何序列，且特別包括肽、多肽、蛋白質(zhì)(包括具有二級、三級和/或四級結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì))及其片段。表達(dá)“與……結(jié)合的肽”特別意于包含肽的部分(但可以包括整個(gè))氨基酸序列，其與納米顆粒的多個(gè)配體中的一個(gè)或多個(gè)的一個(gè)或多個(gè)部分(例如化學(xué)基團(tuán)或部分)形成鍵合相互作用。在特定實(shí)施方案中，肽可以具有 <500kDa、<IOOkDa, <50kDa，例如高達(dá) 20kDa 的分子量。如本文使用的，術(shù)語“活 性劑攜帶組分”或“含活性劑的組分”可互換使用且意于包含這樣的組分，其與活性劑且特別是藥物或生物學(xué)試劑連接、偶聯(lián)、結(jié)合或以其他方式在物理和/或化學(xué)上親密結(jié)合，用于將活性劑遞送給患者的目的。術(shù)語“薄膜”包括任何厚度的遞送系統(tǒng)，包括以任何形狀的薄膜、片層、盤、圓片等，所述形狀包括矩形、正方形或其他所需形狀。薄膜可以以薄膜的連續(xù)輥的形式或可以有所需長度和寬度的大小。本文描述的薄膜可以是適合于預(yù)期用途的任何所需厚度和大小。例如，本發(fā)明的薄膜可以有這樣的大小，從而使得它可以置于用戶的口腔內(nèi)或附著至粘膜或器官組織。例如，一些薄膜可以具有約0.1 -約IOmil的相對薄的厚度，而其他可以具有約10-約30mil的略微更厚的厚度。對于一些薄膜,厚度甚至可以更大，即大于約30mil。當(dāng)然，應(yīng)當(dāng)理解由于使用的制劑，薄膜的厚度可以是有限的，并且更厚的薄膜可能需要更長的干燥時(shí)間或不同的制造技術(shù)。進(jìn)一步地，更厚的薄膜可以希望地通過更薄薄膜的層壓形成。此外，術(shù)語“薄膜”包括單層組合物以及多層組合物，例如層壓薄膜，在薄膜上的涂層等。例如，兩個(gè)或更多個(gè)薄膜可以分開形成且隨后使用例如熱和/或溶劑層壓在一起，以形成更厚的薄膜。另外，多層薄膜可以通過用另外的薄膜層涂布第一個(gè)薄膜進(jìn)行制備，而沒有關(guān)于層壓步驟的需要。加入制備的多層薄膜以形成多個(gè)厚度的結(jié)構(gòu)，且還允許不同層的不同功能和性質(zhì)。與厚度無關(guān)，組合物通過施加薄膜的控制干燥來維持組分的均勻分布，以提供最終薄膜，其以其干燥形式具有活性劑攜帶組分遍及薄膜的均勻性，如本文描述的。本發(fā)明的薄膜在任何給定體積的薄膜中不改變按重量計(jì)超過10%的活性劑攜帶組分含量。例如，單位劑量的相等或隨機(jī)大小將含有按活性劑攜帶組分的重量計(jì)基本上相同的量，在劑量之間具有按重量計(jì)不超過10%的變動。本發(fā)明的薄膜結(jié)構(gòu)還可以包括在兩個(gè)薄膜之間的藥物袋或區(qū)域。本文描述的納米顆?？梢苑稚⒈榧氨∧?，或可以沉積到薄膜的一個(gè)或多個(gè)表面上。以任一方式，納米顆粒的量/單位面積希望地遍及薄膜是基本上均勻的。希望本發(fā)明的薄膜包括遍及給定薄膜體積的組分分布的均勻性。此類均勻性包括基本上均勻量的納米顆粒/單位體積的薄膜和/或與納米顆粒結(jié)合的基本上均勻量的藥物或生物學(xué)活性劑(例如肽)/單位體積的薄膜，無論納米顆粒是在薄膜的基質(zhì)內(nèi)還是在其一個(gè)或多個(gè)表面上涂布、層壓、沉積或穩(wěn)定。當(dāng)此類薄膜切割成單個(gè)單位時(shí)，單位中的納米顆粒量可以是已知的，具有很大的準(zhǔn)確度。遍及薄膜的組分均勻性，即含量的均勻性在給用戶施用準(zhǔn)確和有效劑量中是有利的?？梢允褂眯纬删鶆虮∧さ亩喾N方法以及多種添加劑和填充劑，包括在美國專利號7，425，292,7, 357，891和7，666，337中所述的那些方法和材料，所述專利通過引用整體合并入本文。在一些特 別希望的實(shí)施方案中，活性劑攜帶組分的量或活性劑本身的量/單位體積改變不超過約10%，如上所述。因此，可以制備大片薄膜，并且由其切割相等大小的劑量單位，并且每個(gè)劑量單位中活性劑攜帶組分或活性劑本身的量在單位之間將改變不超過按重量計(jì)10%。相應(yīng)地，在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了治療或生物影響薄膜遞送系統(tǒng)，其包括:(a)包括至少一種聚合物的一種或多種薄膜基質(zhì)；(b)摻入所述薄膜基質(zhì)的至少一種中的多種納米顆粒，所述納米顆粒包括:(i)包括金屬的核；(ii)包括共價(jià)連接至核的多個(gè)配體的冠，其中所述配體中的至少一種包括碳水化合物部分；和(iii)與冠結(jié)合的至少一種肽。術(shù)語“結(jié)合的”意于包括在兩個(gè)組分之間的物理和/或化學(xué)結(jié)合。該術(shù)語包括任何形式的化學(xué)連接，例如共價(jià)、離子、氫鍵合或分子間力，例如范德華力或靜電力。該術(shù)語包括物理偶聯(lián)或連接。這個(gè)物理和或化學(xué)結(jié)合可以預(yù)期是可逆的，即組分可以是彼此分離或解離的，例如以從載體組分中釋放活性組分。術(shù)語“粘膜”或“粘膜組織”意欲包括但不限于具有與外部連通的所有機(jī)體通道例如呼吸、生殖泌尿和消化道的膜襯里，且具有分泌粘液的細(xì)胞和相關(guān)腺。術(shù)語“器官組織”意于包括組織的任何分型，其在動物或人體中形成不同結(jié)構(gòu)和功能，排除皮膚的最外面的表皮層。例如，心臟、腎和肝是器官組織的例子。一種或多種肽可以與冠可逆結(jié)合。特別地，特別考慮肽可以與納米顆粒的部分非共價(jià)結(jié)合。不希望受任何理論束縛，目前認(rèn)為肽可以參與與一個(gè)或多個(gè)配體的一種或多種可逆結(jié)合相互作用，所述一個(gè)或多個(gè)配體提供納米顆粒的冠。特別地，氨基酸序列的部分可以參與與一個(gè)或多個(gè)配體的氫鍵合、范德華力和/或靜電作用(例如與暴露配體的一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)相互作用)。肽結(jié)合可以涉及與納米顆粒的一個(gè)或多個(gè)配體的吸附、吸收或其他直接或間接相互作用。如本文就本發(fā)明的特定實(shí)施方案而言描述的，一種或多種肽可以這樣結(jié)合，從而使得在使納米顆粒與生理溶液接觸后，結(jié)合肽的至少一部分或部分從納米顆粒中釋放。如本文描述的，肽可以以這樣的方式與納米顆粒結(jié)合，從而使得肽在結(jié)合的同時(shí)是穩(wěn)定的(例如熱穩(wěn)定的)，但可以以生物學(xué)活性的形式釋放且獲得(例如，可釋放的，從而使得肽可通過ELISA檢測和/或能夠在體外或體內(nèi)系統(tǒng)中發(fā)揮至少一種生物作用，其為游離肽的特征)。特別地，當(dāng)肽包括(人)胰島素時(shí)，肽可以這樣與納米顆粒結(jié)合，從而使得胰島素結(jié)合的納米顆粒的懸液在用于(人)胰島素的ELISA中給出陽性結(jié)果和/或在對其施用后對哺乳動物受試者中的血糖水平發(fā)揮作用。多種釋放動力學(xué)考慮用于從納米顆粒中解離結(jié)合肽分子，包括二或多相釋放(例如起始快速釋放隨后為更緩慢的后續(xù)釋放相)。例如，釋放可以包括在數(shù)秒或數(shù)分鐘內(nèi)結(jié)合肽分子從納米顆粒中快速解離，隨后為經(jīng)過至少2、4、6、8或更多小時(shí)的時(shí)期的進(jìn)一步持續(xù)釋放。與例如游離肽的注射相比較，此類釋放動力學(xué)在特定情況下可以是有利的，例如當(dāng)需要持續(xù)作用時(shí)。肽(包括但不限于多肽、蛋白質(zhì)或其片段)可以選自:胰島素、GLP_1、IGF1、IGF2、松弛素、INSL5、INSL6、INSL7、胰腺多肽(PP)、肽酪氨酸酪氨酸(PTT)、神經(jīng)肽Y、催產(chǎn)素、加壓素、GnRH、TRH、CRH、GHRH/ 生長抑素、FSH、LH、TSH、CGA、催乳素、Cl IP、ACTH、MSH、內(nèi)啡肽、促脂解素、GH、降鈣素、PTH、抑制素、松弛素、hCG、HPL、胰高血糖素、生長抑素、褪黑激素、胸腺素、thmulin、胃泌素、胃生長素、促胸腺生成素、CCK> GIP分泌素、桑黃素VIP、腸高血糖素、瘦蛋白、脂連蛋白、抵抗素、骨鈣素、腎素、ΕΡ0、骨化三醇、ANP、BNP、趨化因子、細(xì)胞因子、月旨肪因子及其生物學(xué)活性類似物。在特定實(shí)施方案中，肽能夠刺激哺乳動物受試者中血糖水平中的減少。因此，在依照本發(fā)明的一些情況下，肽可以包括單體和/或二聚體人胰島素。此外，至少一種肽可以包含上文指定的兩種或更多種肽的組合，例如胰島素和GLP-1。在依照本發(fā)明的特定情況下，平均起來可以存在至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少10個(gè)或更多個(gè)結(jié)合的肽分子/核?？梢源嬖趩蝹€(gè)類型的肽或兩種或更多種不同的肽。當(dāng)兩種不同肽的組合與納米顆粒結(jié)合時(shí)，不同的肽在一些情況下可以以1:10-10:1例如1:2-2:1的比例存在。因此，特別考慮了有利地共施用的肽的互補(bǔ)組合。如本文使用的，術(shù)語“碳水化合物”意于包括通式Cn (H2O)m的化合物，其中n=m，并且η大于3。此外，在碳水化合物的定義內(nèi)包括的是碳水化合物類似物/模擬物，其不包括在通式Cn(H2O)m中。碳水化合物類似物/模擬物包括但不限于假糖(碳環(huán)糖)、氨基糖、亞氨基糖和肌醇。氨基糖包括多羥基化哌啶、吡咯烷、吡咯雙烷和吲哚里西啶(indolizidines)。如本文使用的，依照本發(fā)明的納米顆粒包括共價(jià)連接至含金屬核的多個(gè)配體。配體可以是相同或不同的。在特定實(shí)施方案中，多個(gè)配體可以包括包含至少一個(gè)碳水化合物部分的第一類配體和非碳水化合物配體的第二類。如本文使用的，包括碳水化合物部分的至少一種配體一般包括一個(gè)或多個(gè)糖基團(tuán)，例如單糖、二糖和/或多糖和/或一個(gè)或多個(gè)假糖基團(tuán)(例如選自下述的假糖:碳環(huán)糖、氨基糖、亞氨基糖、肌醇、多羥基化哌啶、吡咯烷、批咯雙烷和吲哚里西啶)。配體共價(jià)連接至納米顆粒的核。因此，術(shù)語“碳水化合物部分”應(yīng)理解為包括碳水化合物的化學(xué)衍生物，例如糖苷，其中配體包括附著至非糖原子或分子的糖基團(tuán)或假糖基團(tuán)(例如選自下述的假糖:碳環(huán)糖、氨基糖、亞氨基糖、肌醇、多羥基化哌啶、吡咯烷、吡咯雙烷和吲哚里西啶)。在特定情況下，依照本發(fā)明包括碳水化合物部分的配體可以包括半乳糖、葡萄糖、葡糖胺、N- 乙酰葡糖胺、甘露糖、巖藻糖和/或乳糖的糖苷，例如碳水化合物部分可以包括吡喃半乳糖苷和/或吡喃葡萄糖苷。含碳水化合物配體可以經(jīng)由選自下述的接頭共價(jià)連接至核:含硫接頭、含氨基接頭和含磷酸酯接頭。還可以使用核的接頭組合。接頭在一些情況下可以包括至少兩個(gè)碳的烷基鏈。連接至核的配體包括一個(gè)或多個(gè)碳水化合物(糖)基團(tuán)，例如包括多糖、寡糖或單個(gè)糖基團(tuán)。配體還可以是糖綴合物，例如糖脂或糖蛋白。除了碳水化合物基團(tuán)外，配體可以另外包括肽基團(tuán)、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域、核酸分子(例如DNA/RNA區(qū)段)和/或熒光探針中的一種或多種。在特定情況下，顆?？梢跃哂性谄渖瞎潭ǖ某^一個(gè)種類的配體，例如2、3、4、5、
10、20或100種不同配體。備選地或另外地，多個(gè)不同類型的顆?？梢砸黄鸩捎谩Ｔ谔囟ㄇ闆r下，連接至顆粒的個(gè)別金屬性核的配體的平均數(shù)目是至少5、至少10或至少20個(gè)配體。數(shù)目可以在范圍10-10,000中，例如10-1，000，更特別地20-500或44-106個(gè)配體/核。優(yōu)選地，基本上所有配體都共價(jià)附著至顆粒的核。用于執(zhí)行這點(diǎn)的方案是本領(lǐng)域已知的(參見例如，W02002/032404、W02004/108165、W02005/116226、W02006/037979、W02007/015105、W02007/122388、W02005/091704)。這可以通過在還原條件下使配體與具有貴金屬例如金的還原末端基團(tuán)反應(yīng)執(zhí)行。產(chǎn)生顆粒的示例性方法采用硫醇衍生的碳水化合物部分，以將配體偶聯(lián)至顆粒。因此，配體衍生為受保護(hù)的二硫化物。方便地，溶于甲醇中的二硫化物保護(hù)的配體可以加入四氯金酸的水溶液中。優(yōu)選的還原劑是硼氫化鈉。在特定實(shí)施方案中，納米顆粒在有機(jī)溶劑中以及在水和生理溶液中是可溶的。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)如本文描述的納米顆粒適合于治療應(yīng)用，并且可以是無毒、可溶和/或在尿中排泄的。在依照本發(fā)明的特定情況下，包含碳水化合物部分的至少一種配體選自-.2'-巰乙基-a -D-卩比喃半乳糖昔、2 ' _疏乙基_ P -D-卩比喃匍萄糖昔、2 ' _疏乙基-2-乙酸胺-2-脫氧-P -D-吡喃葡萄糖苷、5'-巰戊基-2-脫氧-2-咪唑乙酰胺-a，0 -D-吡喃葡萄糖苷和2’ -巰乙基-a -D-吡喃葡萄糖苷，并且其中包含碳水化合物部分的所述至少一種配體經(jīng)由硫醇硫共價(jià)連接至核。另外地或備選地，多個(gè)配體可以包括氨基。因此，包含碳水化合物基團(tuán)的配體可以包括氨基(例如作為碳水化合物的部分，例如葡糖胺，和/或作為配體的非碳水化合物部分的組成成分基團(tuán)。此外，當(dāng)多個(gè)配體包括至少一種非碳水化合物配體時(shí)，非碳水化合物基團(tuán)可以包括氨基。至少一種非碳水化合物配體可以包括經(jīng)由硫醇硫共價(jià)連接至核的1-氨基-17-巰基-3，6，9，12，15，-五氧雜-十七烷醇。依照本發(fā)明的特定實(shí)施方案，多個(gè)配體可以包括包含碳水化合物部分的所述至少一種配體和所述至少一種非碳水化合物配體，其中所述配體是不同的且以1:40-40:1的比例，例如1:10-10:1的比例，更特別1:2-2:1的比例存在于納米顆粒上。納米顆?！昂恕卑ń饘?。合適的核在例如W02002/032404、W02004/108165、TO2005/116226、TO2006/037979、TO2007/015105、TO2007/122388、W02005/091704 (其各自的完整內(nèi)容特別通過引用合并入本文)中描述，并且此類納米顆粒核可以依照本發(fā)明使用。此外，包括氧化鐵鐵氧體(具有式XFe2O4,其中X=Fe、Mn或Co)的磁核的金涂布的納米顆粒在于2009年9月25日提交的未公開的歐洲專利申請?zhí)朎P09382185.8(其完整內(nèi)容特別通過引用合并入本文)中描述，并且可以依照本發(fā)明使用。
在依照本發(fā)明的一些情況下，納米顆粒核包括選自下述的金屬:Au、Ag、Cu、Pt、Pd、Fe、Co、Gd、Zn或其任何組合。核可以包括選自下述的鈍態(tài)金屬:Au、Ag、Pt、Pd和Cu或其任何組合。在特定實(shí)施方案中，可以采用金屬的特定組合，例如選自下述的金屬組合:Au/Fe、Au/Ag、Au/Cu、Au/Ag/Cu、Au/Pt、Au/Pd、Au/Ag/Cu/Pd、Au/Gd、Au/Fe/Cu、Au/Fe/Gd、Au/Fe/Cu/Gd。在依照本發(fā)明的一些情況下，納米顆粒核可以是磁性的。核可以包括NMR活化原子，例如選自下述的金屬:Mn2+、Gd3+、Eu2+、Cu2+、V2+、Co2+、Ni2+、Fe2+、Fe3+ 和鑭系兀素 3+。在依照本發(fā)明的一些情況下，納米顆粒核可以包括半導(dǎo)體，例如選自下述的那種:硒化鎘、硫化鎘、締化鎘和硫化鋅。在依照本發(fā)明的一些情況下，納米顆粒核可以包括由選自下述的金屬涂布的金屬氧化物:Au、Ag、Cu、Pt、Pd和Zn或其任何組合。金屬氧化物可以有利地具有式XFe2O4，其中X是選自下述的金屬:Fe、Mn和Co。在依照本發(fā)明的一些情況下，納米顆粒核可以具有在約0.5nm-約50nm、例如約Inm-約10nm、更特別地約1.5nm-約2nm的范圍中的平均直徑。依照本發(fā)明，所述至少一種肽可以包含至少兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或更多個(gè)不同種類的肽。特別地，納米顆粒可以包含與相同納米顆粒的冠結(jié)合的胰島素和GLP-1。與單個(gè)種類的肽的結(jié)合相比較，與納米顆粒結(jié)合的超過一個(gè)種類的肽的存在在特定情況(例如特定臨床情況)中可以是優(yōu)選的。特別地，肽的組合可以這樣在納米顆粒上攜帶，從而使得肽執(zhí)行互相有利的功能和/或協(xié)作例如以協(xié)同方式作用。超過一個(gè)種類的存在可以用于治療一種或多種病狀和用于一種或多種治療適應(yīng)癥的目的。本發(fā)明的納米顆粒可以包含具有二價(jià)狀態(tài)的組分，例如具有二價(jià)狀態(tài)的金屬或化合物，或其氧化物或鹽。例如，具有以二價(jià)狀態(tài)存在的能力的金屬或金屬絡(luò)合物是特別有用的。此類組分可以在加入時(shí)處于二價(jià)狀態(tài)，或可以在加入后轉(zhuǎn)化成二價(jià)狀態(tài)。二價(jià)組分的氧化物和鹽也是有用的且可以直接加入`或在加入后原位形成。在二價(jià)組分的有用的鹽中包括鹵鹽，例如氯化物、碘化物、溴化物和氟化物。此類二價(jià)組分可以包括例如二價(jià)金屬，例如鋅、鎂、銅、鎳、鈷、鎘或鈣，及其氧化物和鹽。組分希望地以足以產(chǎn)生穩(wěn)定效應(yīng)的量存在，并且希望地以對于核金屬(即金)約0.5-2.0當(dāng)量，或任選對于核金屬(即金)約0.75-1.5當(dāng)量的量存在。二價(jià)組分在一些情況下可以存在于納米顆粒的冠中。本文特別考慮由于在納米顆粒合成的過程中包括鋅，二價(jià)組分可以包括在納米顆粒中，包括在納米顆粒的冠中。另外地或備選地，二價(jià)組分可以在納米顆粒合成后加入。在依照本發(fā)明的一些情況下，二價(jià)組分例如鋅可以選自:Zn2+和ZnO。例如，鋅可以以ZnCl2的形式。制備薄膜遞送系統(tǒng)本發(fā)明的遞送系統(tǒng)可以是如本文定義的薄膜。如本文討論的，制備可流動的薄膜形成基質(zhì)以依照本發(fā)明的教導(dǎo)在含量中是均勻的。希望在可流動基質(zhì)形成薄膜且干燥時(shí)維持含量的均勻性。本發(fā)明的干燥方法可以使用幾種因素以產(chǎn)生在薄膜內(nèi)的均勻性，同時(shí)在安全溫度，即在其中活性劑基本上不降解或變得更不有效或基本上失活的溫度和/或條件維持活性組分。首先，本發(fā)明的薄膜具有極短的熱歷史，通常僅在數(shù)分鐘的級別上，從而使得總溫度暴露降到最低至可能的程度。薄膜可控制地進(jìn)行干燥，以預(yù)防組分的聚集和遷移，以及預(yù)防在其內(nèi)積累熱。薄膜可以從底部干燥或是頂部和底部干燥的組合。希望地，濕潤薄膜的頂面不以這樣的方式干燥，其在薄膜厚度干燥至所需最終含水量水平前引起剝皮，所述含水量將以后在本文中描述，是按總膜組合物的重量計(jì)約10%或更少。然而，在任何干燥方法中，希望在干燥的前十(10)分鐘到十五(15)分鐘內(nèi)，更希望在干燥的前四(4)到六(6)分鐘內(nèi)且最希望在干燥的前四(4)分鐘內(nèi)，快速形成薄膜的活性劑固定粘彈性團(tuán)塊，以通過鎖定或基本上預(yù)防所述活性劑的遷移產(chǎn)生所述活性試劑的均勻分布。例如，活性劑可以是本文提及的多種納米顆粒的組分。由于短熱暴露和蒸發(fā)冷卻，薄膜組分例如藥物、敏感的生物制品或揮發(fā)性活性劑保持不受干燥過程期間的高溫影響，并且小規(guī)模的活性劑顆粒以非聚集形式維持。相比之下，在頂面上的剝皮誘陷在薄膜內(nèi)增加能量的液體載體分子，從而引起薄膜內(nèi)的溫度上升且使活性組分暴露于潛在有害的高溫。其次，由于控制的干燥和不存在表面剝皮，在薄膜內(nèi)發(fā)生熱混合。熱混合經(jīng)由薄膜中的對流氣流發(fā)生。當(dāng)熱施加于薄膜的底部時(shí)，接近底部的液體在溫度中增加，擴(kuò)張且變得更不致密。像這樣，這種更熱的液體上升且更冷的液體取代其位置。當(dāng)上升時(shí)，更熱的液體與更冷的液體混合且與其共享熱能，即轉(zhuǎn)移熱。當(dāng)循環(huán)重復(fù)時(shí)，熱能傳播遍及薄膜。通過本發(fā)明的控制干燥過程達(dá)到的加強(qiáng)熱混合產(chǎn)生遍及薄膜的均勻熱擴(kuò)散。在不存在此類熱混合的情況下，可能發(fā)展“熱點(diǎn)”。在薄膜中的熱袋導(dǎo)致在薄膜內(nèi)形成顆粒聚集物或危險(xiǎn)區(qū)域和后續(xù)不均勻性。此類聚集物或凝聚的形成是不希望有的，因?yàn)樗鼘?dǎo)致其中活性劑可以隨機(jī)分布的不均勻薄膜。此類不平均分布可以導(dǎo)致活性劑的量/薄膜單位、劑量或體積中的大變動，其從效力、安全和功效觀點(diǎn)來看是成問題的。此外，熱混合幫助維持在薄膜內(nèi)更低的總體溫度。盡管薄膜表面可以暴露于超過在其下活性組分降解的溫度，但薄膜內(nèi)部可能未達(dá)到這個(gè)溫度。由于這個(gè)溫度差異，活性劑不降解。例如，本發(fā)明的薄膜希望干燥十(10)分鐘或更少。使薄膜在80°C干燥十(10)分鐘產(chǎn)生在大氣和薄膜基質(zhì)之間約5°C的溫度差異。這意味著在干燥十(10)分鐘后，在薄膜的內(nèi)部的溫度小于外部暴露溫 度5°C。然而，在許多情況下，小于十(10)分鐘的干燥時(shí)間是足夠的，例如四(4)至六(6)分鐘。干燥四(4)分鐘可以伴隨約30°C的溫度差異，并且干燥六(6)分鐘可以伴隨約25°C的差異。由于此類大溫度差異，薄膜可以在有效的高氣溫下干燥，而不引起熱敏感的活性劑降解，且不引起基質(zhì)達(dá)到其中活性劑變得基本上不穩(wěn)定、基本上降解或變得更少活性的溫度。在機(jī)械混合后，薄膜可以置于輸送帶上用于在干燥過程期間的連續(xù)熱混合。在干燥過程開始時(shí)，當(dāng)薄膜經(jīng)由輸送帶行進(jìn)時(shí)，它優(yōu)選從底部開始加熱。熱可以通過加熱機(jī)制例如但不限于干燥器供應(yīng)給薄膜。當(dāng)薄膜加熱時(shí)，液體載體或揮發(fā)劑開始蒸發(fā)。熱混合還在更熱的液體上升且更冷的液體取代其位置時(shí)起始。因?yàn)樵谀さ捻斆嫔喜恍纬赏馄ぃ該]發(fā)性液體繼續(xù)蒸發(fā)且熱混合繼續(xù)遍及薄膜分布熱能。一旦足夠量的揮發(fā)性液體已蒸發(fā)，熱混合就產(chǎn)生遍及薄膜的均勻熱擴(kuò)散。組分希望鎖定在遍及薄膜的均勻分布內(nèi)。可能希望例如在前十(10)分鐘或更少內(nèi)，希望在干燥的前六(6)分鐘或更少內(nèi)且最希望在前0.5分鐘到前四(4)分鐘內(nèi)，快速形成粘彈性固體。盡管少量液體載體即水可以在粘彈性薄膜形成后保留，但如果需要的話，薄膜可以進(jìn)一步干燥，而不影響薄膜的所需異質(zhì)性。通過希望從粘彈性固體中去除溶劑進(jìn)一步干燥形成最終薄膜，從而使得小于百分之十(10%)的溶劑保留，并且更希望小于百分之八(8%)的溶劑保留，且最希望小于百分之六(6%)的溶劑保留在最終薄I吳中。雖然用于干燥的氣溫可以是約50°C -約160°C，但薄膜基質(zhì)的溫度一般小于水在基質(zhì)中的煮沸溫度，希望是約90°C或更少，且最希望是約80°C或更少。換言之，用于干燥的氣溫可以任選大于基質(zhì)經(jīng)歷的實(shí)際溫度。此外，在組合物或材料澆鑄成薄膜后，含活性劑的顆粒或微粒例如本文提及的納米顆?？梢约尤氡∧ば纬山M合物或材料中。例如，此類顆?？梢栽诒∧じ稍锴凹尤氡∧ぶ小：钚詣┑念w?？梢詫τ诒∧た刂朴?jì)量且通過合適技術(shù)例如通過使用醫(yī)生刀片沉積到薄膜上，所述醫(yī)生刀片是邊緣或柔軟地觸及薄膜表面且將顆?？刂瞥练e到薄膜表面上的裝置。其他合適但非限制性的技術(shù)包括另外的輥的使用，以將含活性劑的顆粒置于薄膜表面上，將顆粒噴射或沉積到薄膜表面上，通過簡單(施加于干燥背襯薄膜)或雙重縫型模擠壓(同時(shí)形成背襯薄膜和顆粒)加入含活性劑的顆粒等。含活性劑的顆?？梢酝ㄟ^沉積技術(shù)置于相對的薄膜表面的任一或兩個(gè)上，即頂部和/或底部薄膜表面。沉積技術(shù)影響準(zhǔn)確計(jì)量在薄膜的表面上的含活性劑顆粒量的能力。在一些實(shí)施方案中，含活性劑的顆粒可以分散到流體介質(zhì)中，并且分散體 沉積到薄膜上，例如在涂布層中。希望地，顆粒安全地沉積到薄膜上，例如嵌入薄膜內(nèi)。此外，此類顆粒希望不完全裝入或完全嵌入薄膜內(nèi)，但保持暴露于薄膜的表面，例如在其中顆粒部分嵌入或部分裝入的情況下。薄膜厚度的監(jiān)控和控制還通過提供均勻厚度的薄膜促成均勻薄膜的產(chǎn)生。薄膜的厚度可以用量規(guī)例如Y或β量規(guī)監(jiān)控。量規(guī)可以偶聯(lián)至在干燥儀器即干燥箱或烘道末端上的另一個(gè)量規(guī)，以通過反饋環(huán)與對照通訊且調(diào)整涂布儀器中的開口，導(dǎo)致均勻薄膜厚度的控制。備選地，薄膜的厚度還可以通過在生產(chǎn)過程期間的手動測量進(jìn)行控制，以達(dá)到薄膜的所需厚度。薄膜產(chǎn)品一般通過組合適當(dāng)選擇的聚合物和極性溶劑以及需要的任何試劑或填充劑形成。希望地，組合的溶劑含量是按總組合的重量計(jì)至少約30%。由這種組合形成的材料希望通過輥涂形成薄膜，且隨后希望通過快速和控制的干燥過程干燥，以維持薄膜的均勻性，更具體而言，非自聚集的均勻異質(zhì)性。所得到的薄膜希望含有按重量計(jì)約百分之十(10%)或更少的溶劑，更希望是按重量計(jì)約百分之八(8%)或更少的溶劑，甚至更希望是按重量計(jì)約百分之六(6%)或更少的溶劑，且最希望是約百分之二(2%)或更少的溶劑。溶劑可以是水、極性有機(jī)溶劑，包括但不限于乙醇、異丙醇、丙酮、甲叉二氯或其任何組合。上文討論的參數(shù)例如但不限于流變學(xué)性質(zhì)、粘度、混合方法、澆鑄方法和干燥方法的考慮，也影響對于本發(fā)明的不同組分的材料選擇。此外，具有適當(dāng)材料選擇的此類考慮提供本發(fā)明的組合物，包括藥物、生物學(xué)、生物影響和/或化妝品劑型或薄膜產(chǎn)品，其具有活性劑例如藥物、生物學(xué)、生物影響和/或化妝品活性劑/單位劑量按重量計(jì)不超過百分之十(10%)的變動，或活性劑攜帶組分(例如納米顆粒)/單位體積的薄膜產(chǎn)品按重量計(jì)不超過百分之十(10%)的變動。換言之，本發(fā)明的均勻性通過遍及基質(zhì)的藥物、生物學(xué)、生物影響、含活性劑組分和/或化妝品變動按重量計(jì)不超過百分之十(10%)的存在進(jìn)行測定。希望地，變動是按重量計(jì)小于百分之五(5%)、按重量計(jì)小于百分之二(2%)、按重量計(jì)小于百分之一(1%)、或按重量計(jì)小于0.5%。在一些實(shí)施方案中，薄膜或薄膜遞送系統(tǒng)可以分成近似相等大小的個(gè)別薄膜，并且納米顆粒的量(按重量計(jì))在個(gè)別薄膜之間改變不超過約百分之十。希望地，衍生自相同起始薄膜的個(gè)別薄膜之間的變動是按重量計(jì)小于百分之五(5%)、按重量計(jì)小于百分之二(2%)、按重量計(jì)小于百分之一(1%)、或按重量計(jì)小于0.5%。用于薄膜遞送系統(tǒng)的薄膜形成聚合物本發(fā)明的薄膜單位或劑量包括至少一種水溶性聚合物。如果需要的話，薄膜還可以包括水可膨脹的或水不溶性聚合物。在一些實(shí)施方案中，自支撐薄膜包括基于糖的聚合物，其是水溶性的。例如，基于糖的聚合物可以是纖維素或纖維素衍生物。有用的基于糖的、水溶性聚合物的特定例子包括但不限于聚右旋糖、支鏈淀粉、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素(HPC)、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、海藻酸鈉、黃原膠、黃蓍膠、瓜爾膠、金合歡膠、阿拉伯膠、淀粉、明膠及其組合。在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，基于糖的聚合物可以是至少一種纖維素聚合物、聚右旋糖或其組合。薄膜還可以包括非基于糖的、水溶性或水不溶性聚合物。非基于糖的、水溶性聚合物的例子包括聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基共聚物及其組合。有用的水不溶性聚合物的特定例子包括但不限于乙基纖維素、羥丙基乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯及其組合。在一些進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，聚合物可以是羥丙基甲基纖維素和聚環(huán)氧乙烷的組合。在一些其他優(yōu)選實(shí)施方案中，聚合物是聚右旋糖和聚環(huán)氧乙烷的組合。在再進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，聚合物是聚右旋糖、羥丙基甲基纖維素和聚環(huán)氧乙烷的組合。如本文使用的，短語“水溶性聚合物”及其變體指在水中至少部分可溶，且希望在水中完全或占優(yōu)勢可溶，或吸收水的聚合物。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)暴露于濕潤劑時(shí)，本發(fā)明的薄膜單位是至少部分可溶解的。在一些其他實(shí)施方案中，當(dāng)暴露于濕潤劑時(shí)，本發(fā)明的薄膜單位是基本上可溶解的。

吸收水的聚合物通常被稱為水可膨脹的聚合物。對于本發(fā)明有用的材料可以是在室溫和其他溫度，例如超過室溫的溫度水溶性或水可膨脹的。此外，材料可以是在小于大氣壓的壓力下水溶性或水可膨脹的。希望地，水溶性聚合物是水溶性或水可膨脹的，具有按重量計(jì)至少20%的水?dāng)z取。具有按重量計(jì)至少二十五(25)或更大百分比的水?dāng)z取的水可膨脹的聚合物也是有用的。由此類水溶性聚合物形成的本發(fā)明的薄膜或劑型希望是足夠水溶性的，以在與體液接觸后是可溶解的。對于摻入本發(fā)明的薄膜內(nèi)有用的其他聚合物包括生物可降解的聚合物、共聚物、嵌段聚合物及其組合。在符合上文標(biāo)準(zhǔn)的已知有用的聚合物或聚合物類別中有:聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸)(PLA)、聚二氧雜環(huán)己酮(polydioxanoe)、聚草酸酯、聚(a酯)、聚酐、聚乙酸酯、聚己內(nèi)酯、聚(原酸酯)、聚氨基酸、聚氨基碳酸酯、聚氨基甲酸酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚(烷基氰基丙烯酸酯)及其混合物和共聚物。另外有用的聚合物包括L-和D-乳酸的立體聚合物、二(對羧基苯氧基)丙烷酸和癸二酸的共聚物、癸二酸共聚物、己內(nèi)酯的共聚物、聚(乳酸)/聚(乙醇酸)/聚乙二醇共聚物、聚氨基甲酸酯和(聚(乳酸)的共聚物、聚氨基甲酸酯和聚(乳酸)的共聚物、a-氨基酸的共聚物、a -氨基酸和己酸的共聚物、a-芐基谷氨酸鹽和聚乙二醇的共聚物、琥珀酸酯和聚(二醇)的共聚物、聚膦腈、聚羥基鏈烷酸酯及其混合物?？紤]了二元和三元系統(tǒng)。有用的其他特定聚合物包括在Medisorb和Biodel商標(biāo)下銷售的那些。Medisorb材料由Dupont Company of Wilmington, Delaware銷售，且在屬類上鑒定為含有“丙酸、具有羥基的2-羥基聚合物-具有羥乙酸的聚合物”的“丙交酯/乙交酯共聚物”。四種此類聚合物包括丙交酯/乙交酯100L，認(rèn)為是具有在338° -347° F (170° -175° C)范圍內(nèi)的熔點(diǎn)的100%丙交酯；丙交酯/乙交酯100L，認(rèn)為是具有在437° -455° F(225° -235° C)范圍內(nèi)的熔點(diǎn)的100%乙交酯；丙交酯/乙交酯85/15，認(rèn)為是具有在338° -347° F(170° -175° C)范圍內(nèi)的熔點(diǎn)的85%丙交酯和15%乙交酯；和丙交酯/乙交酯50/50，認(rèn)為是具有在338° -347° F (170° -175° C)范圍內(nèi)的熔點(diǎn)的50%丙交酯和50%乙交酯。Biodel材料代表在化學(xué)上不同的多種聚酐的家族。盡管可以使用多種不同聚合物，但需要在干燥之前選擇聚合物以提供混合物的所需粘度。例如，如果試劑或其他組分在所選溶劑中是不可溶的，那么需要提供更大粘度的聚合物以幫助維持均勻性。另一方面，如果組分在溶劑中是可溶的，那么提供更低粘度的聚合物可以是優(yōu)選的。聚合物在影響薄膜的粘度中起重要作用。粘度是控制試劑在乳劑、膠體或懸液中的穩(wěn)定性的一種液體性質(zhì)。一般地，基質(zhì)的粘度將從約400cps到約100，OOOcps、優(yōu)選從約800cps到約60，OOOcps、且最優(yōu)選從約1，OOOcps到約40，OOOcps不等。希望地，薄膜形成基質(zhì)的粘度將在干燥過程起始后快速增加。粘度可以基于所需試劑組分和/或含活性劑組分進(jìn)行調(diào)整，取決于在基質(zhì)內(nèi)的其他組分。例如，如果組分在所選溶劑內(nèi)是不可溶的，那么可以選擇合適粘度以預(yù)防組分沉降，這會不利地影響所得到的薄膜的均勻性。粘度可以以不同方式調(diào)整。為了增加薄膜基質(zhì)的粘度，聚合物可以選擇具有更高分子量或可以加入交聯(lián)劑，例如鈣、鈉和鉀鹽。粘度還可以通過調(diào)整溫度或通過加入粘度增加組分進(jìn)行調(diào)整。將增加粘度或穩(wěn)定乳劑/懸液的組分包括較高分子量的聚 合物和多糖和樹膠，其包括但不限于海藻酸鹽、角叉菜膠、羥丙基甲基纖維素、槐豆膠、瓜爾膠、黃原膠、右旋糖酐、阿拉伯樹膠、結(jié)冷膠及其組合。還已觀察到可以組合當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)通常需要增塑劑以達(dá)到彈性薄膜的特定聚合物，而無需增塑劑且仍達(dá)到彈性薄膜。例如，HPMC和HPC當(dāng)組合使用時(shí)提供彈性、強(qiáng)薄膜，具有合適可塑性和彈性用于制造和貯存。不需要另外的增塑劑或多元醇用于彈性。另外，聚環(huán)氧乙烷(PEO)當(dāng)單獨(dú)或與親水纖維素聚合物和/或聚右旋糖組合使用時(shí)，達(dá)到彈性強(qiáng)薄膜。不需要另外的增塑劑或多元醇用于彈性。用于與PEO組合的合適纖維素聚合物的非限制性例子包括HPC和HPMC。PEO和HPC基本上不具有膠凝溫度，而HPMC具有58_64°C的膠凝溫度(從Dow Chemical C0.可獲得的Methocel EF)。此外,這些薄膜即使當(dāng)基本上不含有機(jī)溶劑時(shí)也是足夠彈性的，所述有機(jī)溶劑可以去除而不妥協(xié)薄膜性質(zhì)。有機(jī)溶劑可以趨于增塑薄膜，因此當(dāng)這種效應(yīng)不太需要或通過其他添加劑控制時(shí)，刪去有機(jī)溶劑可以是有用的?；赑EO的薄膜還顯示出對于撕裂良好的抗性，很少或無卷曲和當(dāng)聚合物組分含有合適水平的PEO時(shí)的快速溶解速率。為了達(dá)到所需薄膜性質(zhì)，可以改變在聚合物組分中的PEO水平和/或分子量。修改PEO含量影響諸如抗扯性、溶解速率和粘附趨勢的性質(zhì)。因此，用于控制薄膜性質(zhì)的一種方法是修改PEO含量。例如，在一些實(shí)施方案中，快速溶解薄膜是希望的。通過修改聚合物組分的含量，可以達(dá)到所需溶解特征。依照本發(fā)明，PEO希望在聚合物組分中范圍為按重量計(jì)約20%_100%。在一些實(shí)施方案中，PEO的量希望范圍為約Img -約200mg。親水纖維素聚合物和/或聚右旋糖范圍為按重量計(jì)約0%-約80%，或以與PEO約4:1的比例，且希望以約1:1的比例。在一些實(shí)施方案中，可能希望改變PEO水平以促進(jìn)特定薄膜性質(zhì)。為了獲得具有高抗扯性和快速溶解速率的薄膜，在聚合物組分中約50%或更多的PEO水平是希望的。為了達(dá)到粘附預(yù)防，即預(yù)防薄膜附著至上腭，約20%-75%的PEO水平是希望的。然而，在一些實(shí)施方案中，粘附至上腭可能是希望的，例如對于施用于動物或兒童。在此類情況下，可以采用更高水平的PE0。更具體而言，可以這樣控制薄膜的結(jié)構(gòu)完整性和溶解，從而使得薄膜可以附著至粘膜且容易地去除，或更牢固地附著且難以去除，取決于預(yù)期用途。PEO的分子量也可以是改變的。可能需要高分子量PEO例如4百萬，以增加薄膜的粘膜粘附。更希望地，分子量可以范圍為約100，000-900，000、更希望是約100，000-600, 000、且最希望是約100，000-300, 000。在一些實(shí)施方案中，可以希望在聚合物組分中組合高分子量(600，000-900, 000)與低分子量(100，000-300, 000) PEO0例如，特定薄膜性質(zhì)例如快速溶解速率和高抗扯性可以通過組合小量高分子量PEO與大量更低分子量的PEO來獲得。希望地，此類組合物在PEO摻和物聚合物組分中含有約60%或更大水平的更低分子量PE0。為了平衡粘附預(yù)防、快速溶解速率和良好抗扯性的性質(zhì)，希望的薄膜組合物可以包括約50%-75%低分子量PE0，任選與小量更高分子量的PEO組合，而聚合物組分的剩余部分含有親水纖維素聚合物(HPC或HPMC)和/或聚右旋糖。
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在一些實(shí)施方案中，薄膜可以包括單獨(dú)或與至少一種另外的聚合物組合的聚乙烯醇(PVA)。另外的聚合物的例子包括纖維素聚合物、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚環(huán)氧乙烷(PE0)、海藻酸鹽、果膠或其組合。PVA可以用于薄膜中以改善薄膜強(qiáng)度和/或改變且減慢溶解時(shí)間。薄膜對于化妝品、營養(yǎng)制品、生物制品、藥物和生物效應(yīng)劑的遞送是特別有用的。在優(yōu)選實(shí)施方案中，薄膜包括PVA而無需任何添加的增塑劑。例如，薄膜可以包括對薄膜提供強(qiáng)度的PVA和對薄膜提供彈性的PE0，且可以取消對于增塑劑的需要。PVA可以以不同量使用，取決于所需產(chǎn)品應(yīng)用和特征。例如，一般而言，更大量的PVA將增加薄膜強(qiáng)度且增加溶解時(shí)間。對于要求高活性給藥的薄膜，PVA可以以按薄膜的重量計(jì)0.5、優(yōu)選1%、更優(yōu)選5%的最小量有效使用，以改善薄膜強(qiáng)度。PVA可以以例如按薄膜的重量計(jì)80%、優(yōu)選50%、更優(yōu)選25%的最大量有效使用。對于減慢溶解時(shí)間，PVA可以以高達(dá)80%的水平使用。含有活性劑的薄膜可以在一個(gè)或兩個(gè)表面上用含PVA層涂布，以修改膜的溶解和活性劑從薄膜中的釋放?；钚詣┑母哐b載可以減少薄膜的強(qiáng)度和彈性。在薄膜中包括單獨(dú)或與至少一種其他聚合物組合的PVA可以增加薄膜的抗張強(qiáng)度。此外，藥物顆?；蛭队X掩蔽或涂布或修改釋放的藥物顆?？梢跃哂懈蟮念w粒大小，其可以使得這些顆粒裝載到薄膜上變得困難。PVA可以增加薄膜溶液的粘度，以允許改善的藥物裝載?？刂漆尫疟∧ばg(shù)語“控制釋放”意指組分以預(yù)先選擇或需要的速率釋放。例如，在其中薄膜包括在薄膜主體內(nèi)的納米顆粒的實(shí)施方案中，可能希望控制其從薄膜中的釋放。這個(gè)速率將取決于應(yīng)用而改變。希望速率包括快速或中等釋放概況以及延遲、持續(xù)或順次釋放?？紤]了釋放模式的組合，例如起始摻料釋放隨后為活性劑的更低水平的持續(xù)釋放。還考慮了活性劑的脈沖釋放。可溶解的薄膜一般分成三個(gè)主要種類:快速溶解、中等溶解和緩慢溶解。本發(fā)明的薄膜在液體的存在下是可溶解的，例如在用戶的口腔中或當(dāng)與液體例如水混合時(shí)?？焖偃芙獗∧ひ话阍诩sI秒-約30秒內(nèi)溶解。中等溶解薄膜一般在約1-約30分鐘內(nèi)溶解，并且緩慢溶解薄膜一般在超過30分鐘內(nèi)溶解，例如高達(dá)約60分鐘或更久?？焖偃芙獗∧た梢杂傻头肿恿坑H水聚合物(即具有在約1，000-200，000之間的分子量的聚合物)組成。相比之下，緩慢溶解薄膜一般具有高分子量聚合物(即具有以百萬計(jì)的分子量)。中等溶解薄膜趨于介于快速和緩慢溶解薄膜之間。中等溶解薄膜相當(dāng)快速地溶解，并且還可以具有良好的粘膜粘附水平。中等薄膜也是彈性、可快速濕潤、且一般對于用戶無刺激的。對于經(jīng)口溶解薄膜，中等溶解薄膜是優(yōu)選的，因?yàn)榇祟惐∧ぬ峁┳銐蚩焖俚娜芙馑俾?約I分鐘-約30分鐘之間)，同時(shí)提供可接受的粘膜粘附水平，從而使得一旦薄膜置于用戶的口腔中，它就不容易去除。選擇用于本發(fā)明的薄膜的聚合物也可以選擇為允許組分的控制崩解。這可以通過提供基本上水不溶性的薄膜來達(dá)到，所述薄膜摻入隨著時(shí)間過去將從薄膜中釋放的納米顆粒。這可以通過摻入多種不同的可溶性或不溶性聚合物來實(shí)現(xiàn)，且還可以包括以組合的生物可降解的聚合物。備選地，涂布的控制釋放試劑顆?？梢該饺肟扇菀兹芙獾谋∧せ|(zhì)內(nèi)，以達(dá)到納米顆粒的控制釋放性質(zhì)。用于制備薄膜基質(zhì)的聚合物可以是水溶性、部分水溶性、水可膨脹的，或可以是水溶性、部分水溶性和/或水可膨脹的聚合物的組合。在一些實(shí)施方案中，持續(xù)釋放(或緩慢溶解)薄膜層的組合可以與快速溶解薄膜的層組合?；钚詣┗蚝钚詣┙M分例如本文描述的胰島素和/或GLP-1納米顆粒可以在任一層或兩層中。在一個(gè)實(shí)施方案中，活性劑或含活性劑組分在快速溶解(或快速釋放)薄膜層中，并且更緩慢的持續(xù)釋放層可以與之層壓或以其他方式附著?？焖籴尫艑涌梢灶A(yù)期針對粘膜或器官組織表面(如本 文定義的)，并且緩慢的持續(xù)釋放層可以是排外的層，其覆蓋且保護(hù)快速溶解層，以及將總薄膜單位粘附至粘膜或器官組織(如本文定義的)部位，例如如在頰應(yīng)用中。在藥學(xué)領(lǐng)域中長久以來已認(rèn)識到，與許多單個(gè)劑量以規(guī)律間隔的施用形成對t匕，經(jīng)過延長時(shí)間段以控制方式釋放組分的單個(gè)劑量藥劑施用的方便。同樣認(rèn)識到經(jīng)過延長時(shí)間段具有一致和均勻水平的藥劑遞送給機(jī)體對于患者和臨床醫(yī)生的優(yōu)點(diǎn)。仵詵鉬分多種其他組分和填充劑也可以加入本發(fā)明的薄膜中。這些可以包括但不限于表面活性劑；幫助區(qū)室化混合物內(nèi)的組分的增塑劑；多元醇；止泡劑，例如含硅酮化合物，其通過從薄膜中釋放氧促進(jìn)更平滑的薄膜表面；和熱固性凝膠，例如果膠、角叉菜膠和明膠，其幫助維持組分的分散?？梢該饺氡景l(fā)明組合物內(nèi)的多種添加劑可以提供多種不同功能。添加劑種類的例子包括賦形劑、潤滑劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、發(fā)泡劑、色素、著色劑、填充劑、膨脹劑、香料、釋放改性劑、佐劑、增塑劑、流動加速劑、脫模劑、多羥基化合物、?；瘎?、稀釋劑、粘合劑、緩沖劑、吸收劑、助流劑、粘著劑、抗粘著劑、酸化劑、柔軟劑、樹脂、緩和劑、溶劑、表面活性劑、乳化劑、彈性體及其混合物。這些添加劑可以與活性成分一起加入。有用的添加劑包括例如明膠，植物蛋白質(zhì)例如向日葵蛋白質(zhì)、大豆蛋白質(zhì)、棉籽蛋白質(zhì)、花生蛋白質(zhì)、葡萄籽蛋白質(zhì)、乳清蛋白質(zhì)、乳清蛋白質(zhì)分離物、血蛋白質(zhì)、卵蛋白質(zhì)、丙烯酸化蛋白質(zhì)，水溶性多糖例如海藻酸鹽、角叉菜膠、瓜爾膠、瓊脂、黃原膠、結(jié)冷膠、阿拉伯樹膠和有關(guān)樹膠(印度膠、刺梧桐膠、黃蓍膠)、果膠，纖維素的水溶性衍生物:烷基纖維素、羥基烷基纖維素和羥基烷基烷基纖維素，例如甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丁基甲基纖維素、纖維素酯和羥基烷基纖維素酯例如鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧基烷基纖維素、羧基烷基烷基纖維素、羧基烷基纖維素酯例如羧甲基纖維素及其堿金屬鹽；水溶性合成聚合物例如聚丙烯酸和聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸和聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯乙酸酯、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、PVY/乙烯乙酸酯共聚物和聚巴豆酸；還合適的是鄰苯二甲酸酯化明膠、琥珀酰明膠、交聯(lián)明膠、蟲膠、淀粉的水溶性化學(xué)衍生物、具有例如叔或季氨基的陽離子修飾的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，例如二乙基氨乙基，如果需要的話，其可以是季銨化的；及其他相似聚合物。此類增量劑可以任選以任何所需量加入，希望在基于所有組分的重量高達(dá)約80%的范圍內(nèi)、希望是約3%-50%和更希望在3%-20%的范圍內(nèi)。進(jìn)一步的添加劑可以是助流劑和遮光劑，例如鎂、鋁、硅、鈦等的氧化物，希望在按重量計(jì)約0.02%-約3%的濃度范圍中，且希望是基于所有組分的重量約0.02%-約1%。添加劑的進(jìn)一步例子是增塑劑，其包括聚烷撐氧化物，例如聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙-丙二醇，具有低分子量的有機(jī)增塑劑，例如甘油、甘油單乙酸酯、二乙酸酯或三乙酸酯、三醋精、聚山梨醇酯、鯨蠟醇、丙二醇、山梨糖醇、二乙基磺基琥珀酸鈉、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯等，以基于聚合物的重量范圍為約0.5%-約30%、和希望是范圍為約0.5%-約20%的濃度加入?？梢赃M(jìn)一步加入化合物，以改善薄膜組合物的質(zhì)地，例如動物或植物脂肪，希望以其氫化形式，尤其是在室溫是固體的那些。這些脂肪希望具有50°C或更高的熔點(diǎn)。優(yōu)選的是具有C12-、C14-、C16-、C18-、C2(!-和C22-脂肪酸的甘油二酯。這些脂肪可以單獨(dú)加入，而不加入增量劑或增塑劑，且可以有利地單獨(dú)或連同甘油單和/或二酯或磷脂尤其是卵磷脂一起加入。甘油單和二酯希望衍生自上述類型的脂肪，即具有c12-、c14-、c16-、c18-、c2(l-和C22-脂肪酸。 使用的脂肪、甘油單、二酯和/或卵磷脂的總量是高達(dá)約百分之五(5%)和優(yōu)選在按總組合物的重量計(jì)約0.5%-約百分之二(2%)的范圍內(nèi)。加入以按總組合物的重量計(jì)約0.02%-約1%濃度的二氧化硅、硅酸鈣或二氧化鈦是進(jìn)一步有用的。這些化合物充當(dāng)遮光劑和流動劑。這些添加劑待以足以達(dá)到其預(yù)期目的的量使用。一般地，這些添加劑中的特定的組合將改變活性成分的總體釋放概況且可以用于修改即阻礙或加速釋放。卵磷脂是用于在本發(fā)明中使用的一種表面活性試劑。卵磷脂可以以按重量計(jì)約0.25%-約2.00%的量包括在原料中。其他表面活性試劑即表面活性劑包括但不限于鯨蠟醇、十二燒基硫酸鈉、從ICIAmericas, Inc商購可得的Spans 和Tweens 。乙氧基化的油包括乙氧基化的蓖麻油例如從BASF商購可得的C re mop丨10 r EL也是有用的。Carbowax 是在本發(fā)明中是非常有用的另外一種改性劑。Tweens 或表面活性試劑組合可以用于達(dá)到所需親水-親油平衡(“HLB”)。然而，本發(fā)明不要求表面活性劑的使用，并且本發(fā)明的薄膜或薄膜形成組合物可能基本上不含表面活性劑，同時(shí)仍提供本發(fā)明的希望均勻性特征。
因?yàn)殍b定了增強(qiáng)本發(fā)明的程序和產(chǎn)品的另外改性劑，所以申請人意于在本文請求保護(hù)的本發(fā)明的范圍內(nèi)包括所有此類另外的改性劑。其他成分包括促成薄膜的容易形成和一般品質(zhì)的粘合劑。粘合劑的非限制性例子包括淀粉、預(yù)凝膠化的淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚丙烯酰胺、聚乙烯惡唑烷酮和聚乙烯醇。本發(fā)明的薄膜特別是對于通過用戶的經(jīng)口攝入有用的薄膜可以進(jìn)一步包括一種或多種味覺增強(qiáng)劑，例如調(diào)味劑和/或甜味劑。合適的調(diào)味劑和甜味劑包括美國專利號7，425，292中所示的那些，所述專利的完整內(nèi)容通過引用合并入本文。進(jìn)一步的潛在添加劑包括可溶性增強(qiáng)劑，例如與活性組分形成包含化合物的物質(zhì)。此類試劑在改善非常不溶性和/或不穩(wěn)定的活性劑的性質(zhì)中可以是有用的。一般而言，這些物質(zhì)是具有疏水內(nèi)部腔和親水外部的甜甜圈形狀的分子。不溶性和/或不穩(wěn)定的活性劑可以適合在疏水腔內(nèi)，從而產(chǎn)生在水中是可溶的包含復(fù)合物。相應(yīng)地，包含復(fù)合物的形成有序非常不可溶和/或不穩(wěn)定的活性劑溶解于水中。特別希望此類試劑的的例子是環(huán)糊精，其是衍生自淀粉的環(huán)狀碳水化合物。然而，其他相似的物質(zhì)也視為完全在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案可以包括穿透和滲透增強(qiáng)劑。在此類有用的增強(qiáng)劑中包括的是中鏈單和二酰甘油脂肪酸衍生物，例如甘油月桂酸酯，及其混合物；合成和天然表面活性劑及其混合物；中鏈脂肪酸及其鹽和酯，包括甘油單、二和三酯，例如辛酸鈉和癸酸鈉及其混合物；膽汁鹽；螯合劑例如EDTA ;去污劑；環(huán)糊精、烯胺衍生物、磷脂、卵磷脂、cetomacrogel、水楊酸鈉、5-甲氧基水楊酸鈉；甘油和聚乙二醇酯例如在名稱Labrasol下銷售的那些；緊密連接毒素；和烷基糖苷。另外，來自不同種類的穿透和滲透增強(qiáng)劑的組合也是有用的。

另外的滲透增強(qiáng)劑包括聚山梨醇酯80、磷脂酰膽堿、N-甲基哌嗪、水楊酸鈉、蜂毒肽和氯化棕櫚酰肉堿(pcc)、23-月桂醚、抑肽酶、氮酮、苯扎氯銨、西卩比氯銨、十六烷基三甲基溴化銨、環(huán)糊精、硫酸葡聚糖、月桂酸、月桂酸/丙二醇、溶血卵磷脂、薄荷醇、甲氧基水楊酸酯、油酸甲酯、油酸、磷脂酰膽堿、聚氧乙烯、edta鈉、甘膽酸鈉、牛膽酸鈉、十二烷基硫酸鈉、水楊酸鈉、脫氧甘膽酸鈉、?；敲撗跄懰徕c、亞砜及其組合。另外的滲透和/或穿透增強(qiáng)劑包括二甲亞砜、癸基甲基亞砜、烷基亞砜；鏈烷醇例如乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、辛醇、壬醇、癸醇、2-丁醇、2-戊醇、苯甲醇；脂肪醇酸及其相應(yīng)醇，例如辛醇、癸醇、月桂醇、2-月桂醇、肉豆蘧醇、鯨蠟醇、硬脂酰油醇、亞麻醇、亞油醇；線性羧酸例如:戊酸、庚酸、正壬酸、己酸、癸酸、月桂酸、肉豆蘧酸、硬脂酸、油酸、辛酸；支鏈羧酸:例如異戊酸、新戊酸、新庚酸、新壬酸、三甲基己酸、新癸酸、異硬脂酸；脂肪酸酯，例如脂肪族-正丁酸異丙酯、正己酸異丙酯、正癸酸異丙酯、肉豆蘧酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、辛基十二烷基肉豆蘧酸酯；烷基酯例如乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、戊酸甲酯、丙酸甲酯、癸二酸二乙酯、油酸乙酯；丙二醇、聚乙二醇、乙二醇、二甘醇、三甘醇、二丙醇二醇、甘油、丙二醇、丁二醇、戊二醇、己三醇、尿素、二甲基乙酰胺、二乙基甲苯酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基辛酰胺(dimethyloctamide)、二甲基癸酰胺；生物可降解的環(huán)狀尿素，例如1-烷基-4-咪唑啉-2酮；吡咯烷酮衍生物例如1-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、1-月桂基-2-吡咯烷酮、1-甲基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-甲基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、N-環(huán)己基吡咯烷酮、N- 二甲基氨基丙基吡咯烷酮、N-椰油烷基吡咯烷酮、N-牛油烷基吡咯烷酮；生物可降解的吡咯烷酮衍生物例如N-(2-羥乙基)-2-吡咯烷酮的脂肪酸酯；環(huán)狀酰胺例如1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮(氮酮)、1-櫳牛兒基氮雜環(huán)庚烷-2-酮、1-法呢基氮雜環(huán)庚烷-2-酮、1-櫳牛兒基櫳牛兒基氮雜環(huán)庚烷-2-酮、1- (3，7-二甲基辛基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮、1- (3，7，11-三甲基十二烷基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮、1-櫳牛兒基氮雜環(huán)己烷-2-酮、1-櫳牛兒基氮雜環(huán)戊烷_2，5- 二酮、
1-法呢基氮雜環(huán)戊烷-2-酮、已撐月桂酰胺及其衍生物；二乙醇胺、三乙醇胺；陰離子型表面活性劑例如月桂酸鈉、十二烷基硫酸鈉；陽離子型表面活性劑例如十六烷基三甲基溴化銨、十四烷基三甲基溴化銨、苯扎氯銨、十八烷基三甲基氯化銨、西吡氯銨、十二烷基三甲基氯化銨、十六烷基三甲基氯化銨；非離子型表面活性劑包括聚氧乙烯/聚氧化丙烯/聚氧乙烯的嵌段共聚物(例如在商品名稱Poloxamer231、182和184下銷售的那些)、聚氧乙烯十二烷基醚(在商品名稱Bri j30_下銷售的那些)、聚氧乙烯單油醇醚(在商品名稱Bri j93、96和99下銷售的那些)、山梨糖醇酐脂肪酸酯例如在商品名稱Span (20、40、60、80、85)下銷售的那些、山梨糖醇酐單硬脂酸酯例如在商品名稱Tween (20、40、60、80)下銷售的那些、聚乙二醇單硬脂酸酯在商品名稱Myrj (45、51、52)下銷售的那些、和在商品名稱Miglyol840下銷售的丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯及其他；膽汁鹽例如膽酸鈉、?；悄懰徕c鹽、甘醇酸和脫氧膽酸；卵磷脂；烴例如D-檸檬烯、a-菔烯、B-蒈烯；醇例如a-萜品醇、萜品_4_醇、藏茴香酮；酮例如香芹酮、胡薄荷烯酮、薄荷酮、孟酮；氧化物例如環(huán)己烯氧化物、檸檬烯氧化物、a-菔烯氧化物、環(huán)戊烯氧化物、1，8_桉油素；油例如伊蘭伊蘭、茴香、藜屬、桉屬；N-庚烯、N-辛烷、N-壬烷、N-癸烷、N-1^一烷、N-十二烷、N-十三烷、N-十四烷、N-十六烷；水楊酸和水楊酸酯(包括其甲基、乙基和丙基二醇衍生物)；檸檬酸和琥珀酸。如先前所述，來自不同種類的穿透和滲透增強(qiáng)劑的組合也是有用的。醇和其他滲透增強(qiáng)劑的組合是有用的。例如，乙醇和異丙醇可以作為組合使用。這些醇可以進(jìn)一步與本文描述的其他滲透和/或穿透增強(qiáng)劑組合作為混合物或溶液使用。例如，非限制性的有用組合包括與選自下述的一種或多種組分組合的乙醇:環(huán)狀單萜、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(在商品名稱Miglyol840下銷售)、乙酸乙酯、油酸、1-薄荷醇、尿素、甘油酯、丙三醇和脂肪族酸的三酯例如三辛精(在商品名稱PanasateSOO下銷售)、丙二醇、尿素、水，和與下述組分組合的異丙醇:例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯(在商品名稱TweenSO下銷售)、肉豆蘧酸異丙酯、肉豆蘧酸異丙酯、月桂酸、月桂醇和月桂基硫酸Na。滲透增強(qiáng)劑促進(jìn)和/或增強(qiáng)活性劑的吸收。酶抑制劑也可以用于保護(hù)敏感的生物學(xué)活性試劑在吸收前不被破壞。滲透增強(qiáng)劑可以以多種有效量用于薄膜中，取決于特定制劑和活性劑。一般地，滲透增強(qiáng)劑可以以約15%-約25%的量存在，更希望以按總薄膜組合物的重量計(jì)0.01%-約15%的量使用。形成薄膜本發(fā)明的薄膜可以在干燥前形成薄膜條或片層。在所需組分組合以形成多組分基質(zhì)后，包括聚合物、水和納米顆粒，以及需要的任何 其他組分，組合可以通過本領(lǐng)域已知的任何方法例如涂布、鋪展、澆鑄或牽引多組分基質(zhì)形成片層或薄膜。如果需要多層薄膜，那么這可以通過共擠出組分的超過一個(gè)組合來完成，所述組合可以具有相同或不同組成。多層薄膜也可以通過將組合涂布、鋪展或澆鑄到已形成的薄膜層上達(dá)到。許多技術(shù)可以用于混合階段中，以預(yù)防最終薄膜中的氣泡包括。為了提供在最終產(chǎn)品中基本上無空氣泡形成的組合物混合物，采用止泡劑或表面張力降低劑。另外，希望控制混合物的速度，以預(yù)防以將空氣拉入混合物內(nèi)的方式的混合物空化。最后，空氣泡減少可以進(jìn)一步通過在干燥薄膜前允許混合物靜置對于水泡逃逸足夠的時(shí)間來達(dá)到。希望地，本發(fā)明方法首先形成不含活性成分或揮發(fā)性材料的薄膜形成組分的母料。在一個(gè)實(shí)施方案中，活性劑正好在澆鑄前與母料的較小混合物組合。因此，可以允許母料預(yù)混合物靜置更長時(shí)間，而無需擔(dān)心活性試劑或其他成分的不穩(wěn)定性。盡管可以使用多種不同的薄膜形成技術(shù)，但希望選擇提供彈性薄膜的方法，例如逆轉(zhuǎn)輥涂。薄膜的彈性允許薄膜的片層滾動且轉(zhuǎn)運(yùn)用于貯存或在切割成個(gè)別劑型之前。希望地，薄膜還是自支撐的或換言之能夠在不存在分開載體的情況下維持其完整性和結(jié)構(gòu)。此外，本發(fā)明的薄膜可以選擇食用或可攝入的材料。澆鑄或沉積薄膜組合物本發(fā)明使用用于制備具有基本上均勻分布的組分的自支撐薄膜的方法。自支撐薄膜對于遞送如本文討論的活性劑是特別有用的。用于制備薄膜的方法設(shè)計(jì)為維持組分遍及薄膜分布的組成均勻性，當(dāng)活性劑例如藥物活性劑摻入薄膜內(nèi)時(shí)，這是特別需要的。在藥學(xué)背景中，薄膜在組成上均勻是必需的，從而使得它可以分成個(gè)別薄膜劑量單位，當(dāng)施用時(shí)，每個(gè)劑量單位具有合適量的活性劑，從而使得管理部門的批準(zhǔn)可以得到保證。該方法可以進(jìn)一步包括形成食用可溶性聚合物和水的母料預(yù)混合物的初步步驟；任選使預(yù)混合物除氣(例如通過混合)；將預(yù)定量的預(yù)混合物供給至少一個(gè)混合器；將納米顆粒加入混合器中；且混合組合以達(dá)到其均勻分布。其后，形成濕潤薄膜且干燥。

涂布或澆鑄方法對于形成本發(fā)明的薄膜的目的是特別有用的。特定例子包括逆轉(zhuǎn)輥涂、凹版涂布、浸入或浸涂、計(jì)量桿或邁耶棒式涂布、縫型?；驍D壓涂布、空隙或輥式刮刀涂布、氣刀涂布、幕涂或其組合，尤其當(dāng)需要多層薄膜時(shí)。當(dāng)依照本發(fā)明形成薄膜時(shí)，輥涂或更具體而言逆轉(zhuǎn)輥涂是特別需要的。該過程提供所得到的薄膜的極佳控制和均勻性，其在本發(fā)明中是需要的。在該過程中，通過精確設(shè)置在上層計(jì)量輥和在其下的施料輥之間的空隙，將涂層材料測量到給液輥上。當(dāng)涂層經(jīng)過與施料輥相鄰的支撐輥周圍時(shí)，它從施料輥轉(zhuǎn)移到基底上。三輥和四輥過程都是常見的。凹版涂布方法依賴于在涂布浴中運(yùn)轉(zhuǎn)的壓花輥，其用涂層材料填充輥的雕刻點(diǎn)或線。在輥上的過量涂層通過醫(yī)生刀片擦掉，并且隨后當(dāng)涂層經(jīng)過壓花輥和壓力輥之間時(shí)，將它沉積到基底上。膠印凹版(Offset Gravure)是常見的，其中涂層在轉(zhuǎn)移至基底之前沉積在中間輥上。在浸入或浸涂的簡單過程中，將基底浸泡到涂層的浴內(nèi)，其通常具有低粘度以使得當(dāng)基底浮現(xiàn)時(shí)，涂層能夠流回到浴內(nèi)。在計(jì)量桿涂布過程中，當(dāng)它經(jīng)過浴輥時(shí)，過量涂層沉積到基底上。線繞計(jì)量桿有時(shí)稱為Meyer Bar允許所需數(shù)量的涂層保留在基底上。數(shù)量通過在桿上使用的線直徑進(jìn)行測定。
在縫型模過程中，涂層通過重力或在壓力下擠壓通過縫且到基底上。如果涂層是100%固體，那么該過程稱為“擠出”且在這種情況下，線速度通常比擠出速度快得多。這使得涂層能夠相當(dāng)大地薄于縫的寬度。間隙或輥式刮刀過程依賴于施加于基底的涂層，其隨后經(jīng)過在“刮刀”和支承輥之間的“間隙”。當(dāng)涂層和基底經(jīng)過時(shí)，過量被刮去。氣刀涂布是其中涂層施加于基底且過量通過來自氣刀的有力噴射“刮掉”。這個(gè)程序?qū)τ诤繉邮怯杏玫?。在幕涂過程中，在底座中具有槽的浴允許涂層的連續(xù)幕簾落入兩個(gè)輸送帶之間的間隙內(nèi)。待涂布的物體沿著輸送帶以控制速度經(jīng)過，并且因此接受在其上層面上的涂層。在一些實(shí)施方案中，含活性劑的顆粒可以通過微滴沉積技術(shù)沉積到不連續(xù)單位劑量的薄膜上。在一些實(shí)施方案中，含活性劑的組分或顆?？梢杂∷⒌揭研纬傻谋∧さ谋砻嫔?，以在其上形成活性劑的不連續(xù)印刷層。干燥薄膜 干燥步驟也是就維持薄膜組合物的均勻性而言的促成因素。當(dāng)在不存在粘度增加組合物的情況下或其中例如通過選擇聚合物控制粘度的組合物，在薄膜內(nèi)的組分可以具有增加的聚集或凝聚趨勢時(shí)，控制干燥過程是特別重要的。使控制干燥過程不必要的，形成具有準(zhǔn)確劑量的薄膜的備選方法是把薄膜澆鑄到預(yù)定孔上。用這種方法，盡管組分可能聚集，但這不導(dǎo)致活性劑遷移至相鄰的劑型，因?yàn)槊總€(gè)孔可以限定劑量單位主皇。用于制備薄膜的一個(gè)方法在美國專利號7，425，292中描述，所述專利通過引用整體合并入本文。在這個(gè)方法中，通過經(jīng)由將熱氣流施加于薄膜快速形成粘彈性薄膜來制備薄膜，以預(yù)防流動遷移和分子間力產(chǎn)生聚集物或凝聚物，從而維持組分在薄膜中的組成均勻分布；且進(jìn)一步干燥粘彈性薄膜以形成自支撐薄膜。濕潤薄膜形成基質(zhì)首先可以在熱氣流施加前供給到表面的頂側(cè)。濕潤薄膜希望在其中含有的活性劑降解前的時(shí)間段內(nèi)由除氣基質(zhì)形成。該過程可以進(jìn)一步包括將干燥的薄膜分成相等尺度和組合物構(gòu)成的個(gè)別劑量單位的步驟。如果需要的話，可以存在施加于頂面的熱氣流。在此類實(shí)施方案中，可能需要熱氣流在干燥過程中以比薄膜的頂面更高的速度施加于薄膜的底面。施加于干燥薄膜頂部的熱氣流優(yōu)選小于將引起表面起紋或剝皮的那種。氣流速度是這樣控制的，從而使得它不供應(yīng)足以克服薄膜形成基質(zhì)的固有粘度的剪切應(yīng)激，且因此不擾亂薄膜的表面。這允許薄膜在粘度中充分變厚，以鎖定容積均勻性，同時(shí)允許水通過非剝皮表面的蒸發(fā)。當(dāng)使用控制或快速干燥過程時(shí)，液體載體以這樣的方式從薄膜中去除，從而使得在濕潤薄膜中獲得的均勻性、或更具體而言非自支撐聚集均勻異質(zhì)性得到維持。希望地，薄膜是快速干燥的，從而使得最初形成固體、粘彈性結(jié)構(gòu)，并且薄膜的含量被“鎖定”。這可以在開始數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生，例如干燥過程的開始約0.5-約4.0分鐘。可能需要限制在這個(gè)最初干燥階段過程中頂部氣流的量。以這種方式控制干燥預(yù)防薄膜的頂面的破壞和再形成，其起因于常規(guī)干燥方法。這伴隨形成薄膜且將其置于具有頂和底側(cè)的表面的頂側(cè)上。隨后，最初將熱施加于薄膜的底側(cè)，以提供蒸發(fā)或以其他方式去除液體載體所需的能量。與風(fēng)干薄膜或通過常規(guī)干燥方式干燥的那些相比較，以這種方式干燥的薄膜更快速地且平均地干燥。與在頂部和邊緣處首先干燥的風(fēng)干薄膜形成對比，通過對底部施加熱干燥的薄膜在中心以及邊緣處同時(shí)干燥。這還預(yù)防對于通過常規(guī)方法干燥薄膜發(fā)生的成分沉降。在干燥過程中薄膜形成基質(zhì)的溫度希望是約100°C或更少，希望是約90°C或更少，且最希望是約80°C或更少。氣溫可以基本上大于薄膜基質(zhì)溫度，前提是不對薄膜基質(zhì)或活性劑或含活性劑組分或顆粒賦予基本有害作用?？赡苄枰@樣干燥薄膜，從而使得在薄膜內(nèi)的溫度小于在薄膜形成基質(zhì)內(nèi)的任何一種或多種溶劑的沸點(diǎn)。進(jìn)一步地，希望在薄膜形成基質(zhì)內(nèi)的溫度維持低于薄膜內(nèi)含有的任何活性劑的降解溫度。然而，應(yīng)當(dāng)指出在薄膜外的溫度可以超過薄膜內(nèi)的溫度，并且在一些情況下可以基本上高于薄膜內(nèi)的溫度?？梢詥为?dú)或與如上所述的其他控制方法組合使用的控制干燥過程的另一種方法包括控制和修改薄膜在其中干燥的干燥器內(nèi)的濕度。以這種方式，可以避免薄膜頂面的過早干燥。另一種干燥方法遵循先前由Magoon所述的那種，其基于水的有利性質(zhì)。盡管水通過在其內(nèi)和對于其環(huán)境的傳導(dǎo)和對流傳遞能量，但水僅在其內(nèi)且對于水輻射能量。因此，Magoon的儀器包括對于紅外線輻射透明的在其上放置果肉塊的表面。表面的下側(cè)與溫度控制水浴接觸。水浴溫度希望控制在略微低于水的煮沸溫度的溫度下。當(dāng)濕潤果肉塊置于儀器的表面時(shí)，這產(chǎn)生“折射窗”。這意味著允許紅外線能量通過表面僅輻射至由果肉塊占據(jù)的表面上的區(qū)域，且僅直到果肉塊干燥時(shí)。Magoon的儀器提供具有有效干燥時(shí)間的本發(fā)明的薄膜，減少薄膜組分的聚集情況。本文描述的干燥過程的目的是提供干燥薄膜的方法，其避免復(fù)雜情況，例如注明的“起紋”效應(yīng)，其與常規(guī)干燥方法相關(guān)，且最初干燥膜的上表面，將濕氣誘陷在內(nèi)部。在常規(guī)烘箱干燥方法中，當(dāng)誘陷在內(nèi)部的濕氣后續(xù)蒸發(fā)時(shí)，頂面通過撕開改變且隨后再形成。這些復(fù)雜情況通過呈現(xiàn)的干燥方法得到避免，且通過在首先干燥薄膜的底面或在干燥薄膜的深度之前以其他 方式預(yù)防在薄膜的頂面上形成聚合物薄膜形成(外皮)來提供均勻的薄膜。這可以通過如上所述施加熱或備選地通過引入輻射(例如控制的微波)來達(dá)至IJ，以蒸發(fā)在薄膜內(nèi)的水或其他極性溶劑。在一些實(shí)施方案中，薄膜快速干燥，以便在干燥的前十五(15)分鐘內(nèi)，希望在干燥的前十(10)分鐘內(nèi)，且更特別在干燥的前四(4)分鐘內(nèi)形成粘彈性結(jié)構(gòu)。希望地，薄膜以這樣的快速速率干燥，從而使得任何組分包括納米顆粒不會不希望地移動或聚集在一起。通過快速干燥濕潤基質(zhì)，大量數(shù)目的納米顆粒沒有時(shí)間凝聚。再備選地，干燥可以通過使用平衡的流體流動例如平衡氣流來達(dá)到，其中控制底部和頂部空氣流動，以提供均勻薄膜。在此類情況下，朝向薄膜頂部的氣流不應(yīng)產(chǎn)生促使?jié)駶櫛∧ぶ写嬖诘念w粒移動的條件，由于通過氣流生成的力，即在這個(gè)干燥階段過程中存在的任何頂部氣流應(yīng)不足以克服薄膜表面的固有粘度。另外，應(yīng)希望這樣控制朝向薄膜底部的任何氣流，從而使得薄膜不會由于來自空氣的力而升高。在薄膜上或下的不受控制的氣流可以在最終薄膜產(chǎn)品中產(chǎn)生不均勻性。在頂面周圍區(qū)域的濕度水平也可以適當(dāng)?shù)卣{(diào)整，以預(yù)防聚合物表面的過早閉合或剝皮。當(dāng)關(guān)注減少組合物組分的移動和/或聚集時(shí)，本發(fā)明獲得格外均勻的薄膜產(chǎn)品。通過避免混合過程中過量空氣的引入和消除，選擇聚合物和溶劑以提供可控制的粘度，且通過以快速方式可控制地干燥薄膜以通過鎖定含活性劑組分維持均勻性，此類薄膜產(chǎn)生。多種干燥方法包括美國專利號7，425，292和7，357，891中所示的那些，所述專利通過引用整體合并入本文。薄膜可以最初具有約500 iim-約1，500 y m，或約20mil_約60mil的厚度，并且當(dāng)干燥時(shí)具有約3iim-約250 iim，或約0.1mi 1-約IOmil的厚度。在一些實(shí)施方案中，薄膜產(chǎn)品具有大于0.1mil的厚度。在一些其他實(shí)施方案中，薄膜產(chǎn)品具有約IOmil或更少的厚度。在一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，薄膜產(chǎn)品具有約0.5mil-約5mil的厚度。希望地，干燥薄膜具有約2mil-約8mil,且更希望是約3mil-約6mil的厚度。擠出薄膜組合物在備選實(shí)施方案中，本發(fā)明的薄膜產(chǎn)品可以通過擠出而不是澆鑄或沉積方法形成。擠出對于含有基于聚環(huán)氧乙烷聚合物組分的薄膜組合物是特別有用的，如下所述。例如，依照本發(fā)明可以采用單螺桿擠出過程。根據(jù)此類擠出過程，壓力在聚合物熔化中構(gòu)建，從而使得它可以通過模擠出或注射到模子內(nèi)。采用擠出方法用于形成含有PEO聚合物組分的薄膜組合物可以是特別希望的。這些組合物含有在聚合物組分中的PEO或PEO摻和物，且可以基本上不含加入的增塑劑和/或表面活性劑和多元醇。組合物可以在小于約90°C的加工溫度時(shí)作為片層擠出。擠出可以通過擠壓薄膜組合物經(jīng)過輥或模進(jìn)行加工，以獲得均勻基質(zhì)。擠出的薄膜組合物隨后通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任何機(jī)制冷卻。例如，可以采用冷卻輥、空氣冷卻床或水冷卻床。冷卻步驟對于含有PEO聚合物組分的薄膜組合物是特別希望的，因?yàn)镻EO趨于保留熱。因而形成的片層可以根據(jù)需要形成多個(gè)形狀。薄膜的用途 本發(fā)明的薄膜非常適合于許多用途。薄膜組分的高度均勻性使得其特別良好的適合于摻入藥物。此外，可以選擇在薄膜的構(gòu)建中使用的聚合物，以允許對于薄膜的一系列崩解時(shí)間。經(jīng)過其薄膜將崩解的時(shí)間中的變動或延長可以達(dá)到活性劑經(jīng)過其釋放的速率的控制，其可以允許持續(xù)釋放遞送系統(tǒng)。此外，薄膜可以用于對皮膚和其他機(jī)體表面施用納米顆粒，包括具有粘膜和器官組織的那些(如本文定義的)。薄膜可以用于通過經(jīng)口或需要的任何其他施用來施用納米顆粒。施用可以通過下述來完成:如上所述制備薄膜，將薄膜引入哺乳動物的粘膜或組織表面，且例如在需要時(shí)濕潤薄膜。如果需要的話，這個(gè)薄膜可以制備且附著至在使用前去除的第二層或支撐層，即應(yīng)用于皮膚。粘著劑可以用于將薄膜附著至支撐或背襯材料，其可以是本領(lǐng)域已知的那些中的任何且優(yōu)選不是水溶性的。如果使用粘著劑，那么它希望是不改變活性劑的性質(zhì)的粘著齊U。粘膜粘著劑組合物也是有用的。薄膜組合物在許多情況下充當(dāng)粘膜粘著劑自身。本發(fā)明的薄膜利用薄膜在濕潤時(shí)快速溶解的趨勢，即通過與濕潤劑例如水或唾液接觸。納米顆粒可以通過下述引入液體:制備依照本發(fā)明的薄膜，將其引入液體，且允許薄膜溶解。這可以用于制備納米顆粒的液體劑型，其隨后可以施用于用戶。下文作為例子呈現(xiàn)且不應(yīng)解釋為對于權(quán)利要求的范圍的限制。
實(shí)施例
實(shí)施例1 -配體的制備2-巰乙基-a -D-半乳糖苷(α -半乳糖C2SH)的制備
權(quán)利要求
1.一種治療或生物影響薄膜遞送系統(tǒng)，其包含: (a)包括至少一種聚合物的一種或多種薄膜基質(zhì)； (b)摻入所述薄膜基質(zhì)的至少一種中的多種納米顆粒，所述納米顆粒包含: (i)包含金屬的核；和 (ii)包含共價(jià)連接至所述核的多個(gè)配體的冠，其中所述配體中的至少一種包括碳水化合物部分；和 (iii)與所述冠結(jié)合的至少一種肽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述肽與所述冠可逆結(jié)合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述肽這樣與所述冠結(jié)合，從而使得在使所述納米顆粒與生理溶液接觸后，至少部分的結(jié)合肽從所述納米顆粒中釋放。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述釋放包含結(jié)合的肽分子在數(shù)分鐘內(nèi)從所述納米顆粒中快速解離，隨后為經(jīng)過至少2或更多小時(shí)的時(shí)期的進(jìn)一步持續(xù)釋放。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述釋放包含結(jié)合的肽分子經(jīng)過至少[4]或更多小時(shí)的時(shí)期從所述納米顆粒中解離。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述肽能夠刺激哺乳動物受試者中的生理學(xué)應(yīng)答。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述肽選自:胰島素、GLP-1、IGF1、IGF2、松弛素、INSL5、INSL6、1吧1^7、胰腺多肽(？？)、肽酪氨酸酪氨酸(？1'1')、神經(jīng)肽Y、催產(chǎn)素、加壓素、GnRH, TRH、CRH、GHRH/ 生長抑素、FSH、LH、TSH、CGA、催乳素、C1IP、ACTH、MSH、內(nèi)啡肽、促脂解素、GH、降鈣素、PTH、抑制素、松弛素、hCG、HPL、胰高血糖素、胰島素、生長抑素、褪黑激素、胸腺素、thmulin、胃泌素、胃生長素、促胸腺生成素、CCK> GIP分泌素、桑黃素VIP、腸高血糖素、IGF-1、IGF-2、瘦蛋白、脂連蛋白、抵抗素骨鈣素、腎素、EPO、骨化三醇、ANP、BNP、趨化因子、細(xì)胞因子、脂肪因子及其生物學(xué)活性類似物。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或權(quán)利要求7的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述肽能夠刺激哺乳動物受試者中血糖水平中的減少。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或權(quán)利要求8的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述肽是單體和/或二聚體人胰島素。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述碳水化合物部分包含單糖和/或二糖。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述碳水化合物部分包含半乳糖、葡萄糖、葡糖胺、N-乙酰葡糖胺、甘露糖、巖藻糖和/或乳糖的糖苷。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述碳水化合物部分包含吡喃半乳糖苷和/或吡喃葡萄糖苷。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述碳水化合物部分經(jīng)由選自下述的接頭共價(jià)連接至所述核:含硫接頭、含氨基接頭、含磷酸酯接頭和含氧接頭。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述接頭包含至少兩個(gè)碳的烷基鏈。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的薄膜遞送系統(tǒng)，其中包含碳水化合物部分的所述至少一種配體選自:2'-巰乙基-a-D-吡喃半乳糖苷、2'-巰乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷、2'-巰乙基-2-乙酰胺-2-脫氧-β-D-卩比喃葡萄糖苷、5'-巰戊基-2-脫氧-2-咪唑乙酰胺-α，β -D-吡喃葡萄糖苷和2'-巰乙基-a -D-吡喃葡萄糖苷，并且其中包含碳水化合物部分的所述至少一種配體經(jīng)由硫醇硫共價(jià)連接至所述核。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的薄膜遞送系統(tǒng)，其中共價(jià)連接至所述核的所述多個(gè)配體進(jìn)一步包含至少一種非碳水化合物配體。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述至少一種非碳水化合物配體包含胺基。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述至少一種非碳水化合物配體包含經(jīng)由硫醇硫共價(jià)連接至所述核的1-氨基-17-巰基-3，6，9，12，15，-五氧雜-十七烷醇。
19.其中權(quán)利要求16- 18中任一項(xiàng)的薄膜遞送系統(tǒng)，其中包含碳水化合物部分的所述至少一種配體和所述至少一種非碳水化合物配體是不同的，且以1:40-40:1的比例存在于所述納米顆粒上。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述比例是1:10-10:1。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述比例是1:2-2:1。
22.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述冠包含至少5個(gè)配體/核。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述冠包含約10-約1000個(gè)配體/核。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述冠包含44-106個(gè)配體/核。
25.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的薄膜遞送系統(tǒng)，其中每個(gè)核結(jié)合至少5個(gè)或更多個(gè)肽分子。
26.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述核包含選自下述的金屬:Au、Ag、Cu、Pt、Pd、Fe、Co、Gd、Zn 或其任何組合。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述核包含選自下述的鈍態(tài)金屬:Au、Ag、Pt、Pd和Cu或其任何組合。
28.根據(jù)權(quán)利要求26的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述核包含選自下述的金屬組合:Au/Fe、Au/Ag、Au/Cu、Au/Ag/Cu、Au/Pt、Au/Pd、Au/Ag/Cu/Pd、Au/Gd、Au/Fe/Cu、Au/Fe/Gd、Au/Fe/Cu/Gd。
29.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述核是磁性的。
30.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述核進(jìn)一步包含選自下述的NMR 活化原子:Mn2+、Gd3+、Eu2+、Cu2+、V2+、Co2+、Ni2+、Fe2+、Fe3+ 和鑭系元素 3+。
31.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述核進(jìn)一步包含半導(dǎo)體。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述半導(dǎo)體選自:硒化鎘、硫化鎘、碲化鎘和硫化鋅。
33.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述核包含由選自下述的金屬涂布的金屬氧化物:Au、Ag、Cu、Pt、Pd和Zn或其任何組合。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述金屬氧化物具有式XFe2O4，其中X是選自下述的金屬:Fe、Mn和Co。
35.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述納米顆粒核具有在約0.5nm-約50nm的范圍中的平均直徑。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述平均直徑在約Inm-約IOnm的范圍中。
37.根據(jù)權(quán)利要求35的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述平均直徑在約1.5nm-約2nm的范圍中。
38.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述納米顆粒核包含二價(jià)組分。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述二價(jià)組分存在于所述納米顆粒的所述冠中。
40.根據(jù)權(quán)利要求38或39中任何的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述二價(jià)組分選自二價(jià)金屬、二價(jià)金屬化合物或具有二價(jià)狀態(tài)的其他組分。
41.根據(jù)權(quán)利要求38或39中任何的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述二價(jià)組分選自鋅、鎂、銅、鎳、鈷、鎘或鈣，及其氧化物和鹽。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述鋅選自:Zn2+和ZnO。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述鋅包含ZnCl2。
44.根據(jù)權(quán)利要求38或39中任何的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述二價(jià)組分以足以產(chǎn)生穩(wěn)定效應(yīng)的量存在。
45.根據(jù)權(quán)利要求44的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述二價(jià)組分以對于所述核中的所述金屬約0.5-約2.0當(dāng)量的量存在。
46.根據(jù)權(quán)利要求44的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述二價(jià)組分以對于所述核中的所述金屬約0.75-約1.5當(dāng)量的量存在。
47.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述一個(gè)或多個(gè)薄膜一種或多種基質(zhì)通過下述形成:在前10分鐘內(nèi)施加熱或輻射能量從所述基質(zhì)中蒸發(fā)溶劑載體以形成粘彈性薄膜，從而所述納米顆粒被鎖定或基本上預(yù)防隨所述基質(zhì)的遷移，以提供具有所述納米顆粒的均勻分布的薄膜遞送系統(tǒng)。
48.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述一種或多種薄膜基質(zhì)包含具有不同釋放性質(zhì)的兩個(gè)薄膜層。
49.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述一種或多種薄膜基質(zhì)包含至少一種水溶性或水可膨脹的聚合物。
50.根據(jù)權(quán)利要求49的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述至少一種水溶性或水可膨脹的聚合物選自聚環(huán)氧乙烷、纖維素、纖維素衍生物、支鏈淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、羧基乙烯基共聚物、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、海藻酸鈉、黃原膠、黃蓍膠、瓜爾膠、金合歡膠、阿拉伯膠、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基共聚物、淀粉、明膠及其組合，單獨(dú)或與聚環(huán)氧乙烷組合。
51.根據(jù)權(quán)利要求49的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述至少一種水溶性或水可膨脹的聚合物選自乙基纖維素、羥丙基乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸酯化明膠、交聯(lián)明膠、聚(乳酸)/聚(乙醇酸)/聚乙二醇共聚物、聚己內(nèi)酯及其組合。
52.根據(jù)權(quán)利要求49的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述至少一種水溶性或水可膨脹的聚合物選自甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚丙烯酸聚合物、聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸)(PLA)、聚(乳酸)/聚(乙醇酸)/聚乙二醇共聚物、聚二氧雜環(huán)已酮、聚草酸酯、聚(α酯)、聚酐、聚乙酸酯、聚己內(nèi)酯、聚(原酸酯)、聚氨基酸、聚氨基碳酸酯、聚氨基甲酸酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚(烷基氰基丙烯酸酯)及其混合物和共聚物。
53.根據(jù)權(quán)利要求50的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述聚合物進(jìn)一步包含選自下述的聚合物:海藻酸鈉、黃原膠、黃蓍膠、瓜爾膠、金合歡膠、阿拉伯膠、淀粉、明膠、角叉菜膠、槐豆膠、右旋糖酐、結(jié)冷膠及其組合。
54.根據(jù)權(quán)利要求50的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述聚合物進(jìn)一步包含選自下述的聚合物:乙基纖維素、羥丙基乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸酯化明膠、交聯(lián)明膠、聚(乳酸)/聚(乙醇酸)/聚乙二醇共聚物、聚己內(nèi)酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚丙烯酸聚合物、聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸)(PLA)、聚(乳酸)/聚(乙醇酸)/聚乙二醇共聚物、聚二氧雜環(huán)已酮、聚草酸酯、聚(a酯)、聚酐、聚乙酸酯、聚己內(nèi)酯、聚(原酸酯)、聚氨基酸、聚氨基碳酸酯、聚氨基甲酸酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚(烷基氰基丙烯酸酯)、海藻酸鈉、黃原膠、黃蓍膠、瓜爾膠、金合歡膠、阿拉伯膠、淀粉、明膠、角叉菜膠、槐豆膠、右旋糖酐、結(jié)冷膠及其組合。
55.根據(jù)權(quán)利要求50的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述溶劑選自水、極性有機(jī)溶劑及其組合。
56.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述納米顆粒在所述至少一種或多種薄膜基質(zhì)內(nèi)均勻分布。
57.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述納米顆粒這樣分布在所述基質(zhì)之一內(nèi)，從而使得納米顆?；蛴伤黾{米顆粒攜帶的肽/單位體積的薄膜按重量計(jì)的百分比變動改變不超過約10%。
58.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述總含水量是按所述遞送系統(tǒng)的重量計(jì)約10%或更少。
59.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述納米顆粒摻入或沉積到所述一種或多種薄膜基質(zhì)的表面上。
60.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的薄膜遞送系統(tǒng)，其進(jìn)一步包含滲透和/或穿透增強(qiáng)劑。
61.根據(jù)權(quán)利要求60的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述滲透或穿透增強(qiáng)劑選自中鏈單和二酰甘油脂肪酸衍生物、合成和天然表面活性劑、中鏈脂肪酸及其鹽和酯、膽汁鹽、螯合劑、去污齊U、磷脂、卵磷脂、cetomacrogel、甘油和聚烷撐二醇及其酯、水楊酸酯、聚山梨醇酯、烷基亞砜、鏈烷醇、脂肪酸及其相應(yīng)酯和醇、尿素和環(huán)狀尿素、吡咯烷酮衍生物、烷基和環(huán)狀酰胺、陰離子型表面活性劑、陽離子型表面活性劑、非離子型表面活性劑、酮、烷基氧化物、環(huán)烯烴氧化物、油、烷基糖苷、緊密連接、醇及其組合。
62.根據(jù)權(quán)利要求60或權(quán)利要求61的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述滲透增強(qiáng)劑與所述納米顆粒核和/或所述納米顆粒冠偶聯(lián)。
63.—種含胰島素薄膜遞送系統(tǒng),其包含: (a)包含至少一種聚合物的一種或多種薄膜基質(zhì)； (b)摻入所述薄膜基質(zhì)的至少一種中的多種納米顆粒，所述納米顆粒包含: (i)包含金的核； (ii)共價(jià)附著至所述核且在所述核周圍形成冠的多個(gè)配體，其中所述配體包含2'-疏乙基_ a -D-卩比喃半乳糖苷和1-氨基-17-疏基-3，6, 9, 12, 15,-五氧雜-十七燒醇，各自經(jīng)由其分別的硫原子鍵合至所述核，并且其中所述納米顆粒具有平均至少五個(gè)結(jié)合的胰島素單體/納米顆粒核。
64.一種用于制備具有基本上均勻分布的組分的薄膜的方法，其包括步驟: (a)形成包含水溶性或水可膨脹的聚合物、溶劑和活性劑攜帶組分的可流動聚合物基質(zhì)，所述活性劑攜帶組分包含多種納米顆粒，所述納米顆粒包含: (i)包含金屬的核； (ii)包含共價(jià)連接至核的多個(gè)配體的冠，其中所述配體中的至少一種包含碳水化合物部分；和 (iii)與冠結(jié)合的肽； 所述基質(zhì)具有所述活性劑的均勻分布； (b)澆鑄所述可流動聚合物基質(zhì)； (c)使來自所述可流動聚合物基質(zhì)的至少部分所述溶劑蒸發(fā)，以在約10分鐘或更短時(shí)間內(nèi)形成粘彈性薄膜，以通過鎖定或基本上預(yù)防所述活性劑在所述粘彈性薄膜內(nèi)的遷移來維持所述活性劑的所述均勻分布；和 Cd)由所述粘彈性薄膜形成所得到的薄膜，其中所述所得到的薄膜具有10%或更少的含水量，并且通過所述鎖定或基本上預(yù)防所述活性劑的遷移維持活性劑的所述均勻分布。
65.根據(jù)權(quán)利要求64的方法，其中所述粘彈性薄膜在約4分鐘內(nèi)形成。
66.權(quán)利要求64或權(quán)利要求65的方法,其進(jìn)一步包括形成在其上排列的第二層薄膜的步驟。
67.一種用于制備具有基本上均勻分布的組分的薄膜的方法，其包括步驟: (a)形成包含溶劑和選自水溶性聚合物、水可膨脹的聚合物及其組合的聚合物的母料預(yù)混合物； (b)將活性劑攜帶組分加入預(yù)定量的所述母料預(yù)混合物中，以形成可流動的聚合物基質(zhì)，所述活性劑攜帶組分包含多種納米顆粒，所述納米顆粒包含: (i)包含金屬的核； (ii)包含共價(jià)連接至核的多個(gè)配體的冠，其中所述配體中的至少一種包含碳水化合物部分；和 (iii)與冠結(jié)合的肽； 所述基質(zhì)具有所述活性劑的均勻分布； (C)澆鑄所述可流動聚合物基質(zhì)； Cd)使來自所述可流動聚合物基質(zhì)的至少部分所述溶劑蒸發(fā)，以在約10分鐘或更短時(shí)間內(nèi)形成粘彈性薄膜，以通過鎖定或基本上預(yù)防所述活性劑在所述粘彈性薄膜內(nèi)的遷移來維持所述活性劑攜帶組分的所述均勻分布；和 Ce)由所述粘彈性薄膜形成所得到的薄膜，其中所述所得到的薄膜具有10%或更少的含水量，并且通過所述鎖定或基本上預(yù)防所述活性劑攜帶組分的遷移維持活性劑攜帶組分的所述均勻分布。
68.根據(jù)權(quán)利要求64- 67中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法用于制備如權(quán)利要求1 - 63中任一項(xiàng)中定義的薄膜遞送系統(tǒng)。
69.一種降低有此需要的哺乳動物受試者中的血糖的方法，其包括施用治療有效量的如權(quán)利要求1 - 63中任一項(xiàng)中定義的薄膜遞送系統(tǒng)。
70.一種治療有此需要的哺乳動物受試者中的糖尿病的方法，其包括施用治療有效量的如權(quán)利要求1 - 63中任一項(xiàng)中定義的薄膜遞送系統(tǒng)。
71.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法包括或進(jìn)一步包括經(jīng)由粘膜或器官組織表面或膜給所述受試者施用所述薄膜遞送系統(tǒng)。
72.根據(jù)權(quán)利要求71的方法，其中所述粘膜表面選自:口、眼、直腸、陰道和耳組織或器官組織中的表面。
73.根據(jù)權(quán)利要求72的方法，其中所述方法包括所述薄膜遞送系統(tǒng)經(jīng)頰施用于所述受試者。
74.如權(quán)利要求1-63中任一項(xiàng)中定義的薄膜遞送系統(tǒng)，其用于在醫(yī)學(xué)治療的方法中使用。
75.用于在醫(yī)學(xué)治療的方法中使用的如權(quán)利要求1-63中任一項(xiàng)中定義的薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述肽如權(quán)利要求8或權(quán)利要求9中定義的，并且其中所述方法如權(quán)利要求69-73中任一項(xiàng)中定義的。
76.如權(quán)利要求1-63中任一項(xiàng)中定義的薄膜遞送系統(tǒng)在制備用于在如權(quán)利要求69 - 73中任一項(xiàng)中定義的方法中使用的藥物中的用途，其中所述肽如權(quán)利要求8或權(quán)利要求9中定義的。
77.一種包含至少一個(gè)薄膜的制品，其包含: (a)包含至少一種聚合物的一種或多種薄膜基質(zhì)； (b)摻入所述薄膜基質(zhì)的至少一種中的多種納米顆粒，所述納米顆粒包含: (i)包含金屬的核；和 (ii)包含共價(jià)連接至核的多個(gè)配體的冠，其中所述配體中的至少一種包含碳水化合物部分；和 (iii)與冠結(jié)合的肽； 并且所述至少一個(gè)薄膜具有按至少一個(gè)薄膜的重量計(jì)約10%或更少的含水量，和每單位體積的多種納米顆?；蛴伤黾{米顆粒攜帶的活性劑按至少一個(gè)薄膜的重量計(jì)不超過約10%或更少的變動。
78.根據(jù)權(quán)利要求77的制品，其進(jìn)一步包含用于容納所述至少一個(gè)薄膜的容器。
79.根據(jù)權(quán)利要求78的制品，其進(jìn)一步包含插頁和/或標(biāo)簽。
80.一種制品，其包含: 如權(quán)利要求1 - 63中任一項(xiàng)中定義的至少一種薄膜遞送系統(tǒng)； 用于容納所述薄膜的至少一種薄膜遞送系統(tǒng)的容器；和 任選地，插頁和/或標(biāo)簽。
81.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的薄膜或薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述納米顆粒這樣分布在所述薄膜內(nèi)，從而使得由所述納米顆粒攜帶的納米顆?；蚧钚詣┑闹亓堪俜直?單位體積改變不超過約百分之十(10%)。
82.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的薄膜或薄膜遞送系統(tǒng)，其中所述薄膜分成近似相等大小的個(gè)別薄膜，并且其中個(gè)別薄膜的納米顆粒按重量計(jì)的量具有在個(gè)別薄膜之間不超過約百分之十的變動。
全文摘要
治療或生物影響薄膜遞送系統(tǒng)，其包括具有活性劑與納米顆粒結(jié)合或締合的納米顆粒，且當(dāng)施用時(shí)允許活性劑執(zhí)行治療或生物影響功能。
文檔編號A61K38/28GK103209681SQ201180035110
公開日2013年7月17日 申請日期2011年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月10日
發(fā)明者A·M·施奧貝爾, G·L·梅爾斯, K·J·肯達(dá)爾, T·拉德瑪徹, J·莫斯, J·N·W·巴利, P·威廉姆斯, A·G·巴黎安多斯 申請人:Mida科技有限公司, 莫諾索Rx有限責(zé)任公司