專利名稱：產(chǎn)生腐蝕電流的金屬顆粒及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及金屬顆粒、包含金屬顆粒的組合物以及它們?cè)诮M織治療中的用途。更具體地講，本發(fā)明涉及由此類金屬顆粒產(chǎn)生的受控和調(diào)制的低腐蝕電流。
背景技術(shù)：
已知金屬腐蝕是金屬由于與其周圍環(huán)境(例如，氧氣和含水電解質(zhì))的電化學(xué)反應(yīng)而分解成其組成離子和氧化物。金屬腐蝕的過程通常導(dǎo)致金屬材料或結(jié)構(gòu)腐爛，并因此一 般被視為不可取的且應(yīng)當(dāng)被防止。例如，元素鐵與氧反應(yīng)的電化學(xué)氧化形成通常稱為銹的鐵氧化物。當(dāng)金屬表面上形成物理不均勻的因素從而在表面上產(chǎn)生陰極和陽(yáng)極區(qū)域時(shí)，會(huì)發(fā)生金屬腐蝕。此類物理不均勻的因素包括凹坑、裂縫、機(jī)械應(yīng)力和粒間缺陷。Kruger的 Electrochemistry ofCorrosion,Electrochemistry Encyclopedia (http ://electrochem. cwru. edu/encycl/art-c02-corrosion. htm, 2010 年 7 月 23 日訪問)以及Zhang 的 Corrosion and Electrochemistry ofZinc (1996Plenum Press, New York,第217-236頁(yè))。例如，已知當(dāng)金屬表面的一部分以一定方式被遮蓋使得被遮蔽的部分與周圍環(huán)境具有有限的接觸時(shí)，會(huì)發(fā)生裂縫腐蝕。如果周圍環(huán)境含有諸如氯離子的電解質(zhì)和氧，則會(huì)使得被遮蔽區(qū)域比未遮蔽的部分更加陽(yáng)極化，從而導(dǎo)致形成裂縫并產(chǎn)生被稱為腐蝕電流的電流。類似地，對(duì)于凹坑腐蝕，金屬表面上的微小凹坑使得形成相比于金屬的剩余平滑表面相對(duì)陽(yáng)極化的區(qū)域，并且金屬因此會(huì)發(fā)生腐蝕。金屬腐蝕一般對(duì)金屬結(jié)構(gòu)，尤其是諸如釘、板、髖關(guān)節(jié)和起搏器等的醫(yī)療裝置中的金屬結(jié)構(gòu)造成不利影響。例如，金屬-合金植入物的原位降解因?yàn)橐韵聝蓚€(gè)原因而是不可取的降解過程可損害植入物的結(jié)構(gòu)完整性，并且降解產(chǎn)物的釋放可引起對(duì)宿主不利的生物反應(yīng)。金屬植入物的腐蝕通過使起搏器中的連接中斷、植入物周圍組織產(chǎn)生炎癥和負(fù)重假肢器官斷裂而導(dǎo)致裝置失效。降解可由電化學(xué)溶解現(xiàn)象、物理磨損和/或這兩者的協(xié)同組合弓 1起° Jacobs 等人的 Current Concepts Review-Corrosion of Metal OrthopaedicImplants, The Journal of Bone and Joint Surgery (美國(guó))80:268-82，1998。由于腐蝕速率與腐蝕電流成比例，所以具有較高1。。 值的材料將更迅速地受腐蝕。與金屬植入物中高腐蝕電流密度(Amp/cm2)相關(guān)的高腐蝕速率可為對(duì)周圍組織尤其有害(例如，導(dǎo)致腐蝕部位的炎癥)。已經(jīng)進(jìn)行了控制和調(diào)節(jié)醫(yī)療裝置的腐蝕電流和腐蝕速率的嘗試以提供臨床有益效果。例如，US2006/0229711描述了這樣的醫(yī)療裝置，其可在臨床相關(guān)的時(shí)間周期內(nèi)生物降解從而提供醫(yī)用植入物的物理和結(jié)構(gòu)功能，同時(shí)防止與金屬植入物腐蝕相關(guān)的有害效果，例如腐蝕部位處的組織炎癥?？缮锝到獾尼t(yī)療裝置產(chǎn)生在O. OOOI A/cm2至O. lA/cm2范圍內(nèi)的腐蝕電流密度。金屬植入物的腐蝕電流/速率可通過多種方式單獨(dú)地或以組合方式來(lái)控制。一種方式包括施用保護(hù)性涂層以減慢腐蝕過程并防止植入部位處金屬腐蝕引起的組織炎癥及后續(xù)不可取的組織改變(例如，血管支架植入后的再狹窄)，如US2006/0229711和US2007/0270942 中所述。由用于生物組織上的包含兩種或更多種金屬的電偶顆粒產(chǎn)生的電偶電流已公開于 US2007/0060862 和 W02009/045720 中。作為一種選擇，申請(qǐng)人現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)，包含單一、基本上純的元素金屬的金屬顆?？僧a(chǎn)生低且有利水平的腐蝕電流，這種腐蝕電流可用于治療多種病癥，例如源于組織炎癥、微 生物感染(例如，通過在醫(yī)用植入物表面上形成細(xì)菌生物膜)的病癥，以及促進(jìn)有益的生理過程如傷口愈合和組織修復(fù)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了包含單一金屬顆粒和載體的治療組合物，所述單一金屬顆粒包含具有約-O. 6V至約-2. 5V的標(biāo)準(zhǔn)電極電位的基本上純的元素金屬，所述顆粒具有約10納米至約500微米的粒度并且能夠產(chǎn)生小于100 μ A/cm2的電流密度。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明還提供了治療哺乳動(dòng)物組織的方法，所述方法包括向所述哺乳動(dòng)物組織施用包含單一金屬顆粒和載體的組合物，所述單一金屬顆粒包含具有約-O. 6V至約-2. 5V的標(biāo)準(zhǔn)電極電位的基本上純的元素金屬，所述顆粒具有約10納米至約500微米的粒度并且能夠產(chǎn)生小于100 μ A/cm2的電流密度。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明還提供了治療哺乳動(dòng)物皮膚病的方法，所述方法包括向患有所述皮膚病的皮膚局部施用包含單一金屬顆粒和局部用載體的組合物，所述單一金屬顆粒包含具有約-O. 6V至約-2. 5V的標(biāo)準(zhǔn)電極電位的基本上純的元素金屬，所述顆粒具有約10納米至約500微米的粒度并且能夠產(chǎn)生小于100 μ A/cm2的電流密度。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供了預(yù)防組織粘連的方法，所述方法包括向已經(jīng)受創(chuàng)傷或外科手術(shù)的哺乳動(dòng)物組織施用包含單一金屬顆粒和載體的組合物，所述單一金屬顆粒包含具有約-O. 6V至約-2. 5V的標(biāo)準(zhǔn)電極電位的基本上純的元素金屬，所述顆粒具有約10納米至約500微米的粒度并且能夠產(chǎn)生小于100 μ A/cm的電流密度。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供了減輕關(guān)節(jié)炎疼痛的方法，所述方法包括向患有關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)施用包含單一金屬顆粒和載體的組合物，所述單一金屬顆粒包含具有約-O. 6V至約-2. 5V的標(biāo)準(zhǔn)電極電位的基本上純的元素金屬，所述顆粒具有約10納米至約500微米的粒度并且能夠產(chǎn)生小于100 μ A/cm2的電流密度。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供了減輕炎癥的方法，所述方法包括向患有炎癥的哺乳動(dòng)物組織施用包含單一金屬顆粒和載體的組合物，所述單一金屬顆粒包含具有約-O. 6V至約-2. 5V的標(biāo)準(zhǔn)電極電位的基本上純的元素金屬，所述顆粒具有約10納米至約500微米的粒度并且能夠產(chǎn)生小于100 μ A/cm2的電流密度。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供了治療微生物感染的方法，所述方法包括向患有微生物感染的哺乳動(dòng)物組織施用包含單一金屬顆粒和載體的組合物，所述單一金屬顆粒包含具有約-O. 6V至約-2. 5V的標(biāo)準(zhǔn)電極電位的基本上純的元素金屬，所述顆粒具有約10納米至約500微米的粒度并且能夠產(chǎn)生小于100 μ A/cm2的電流密度。
具體實(shí)施例方式除非另有定義，否則本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)的含義均與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常所理解的含義相同。另外，將本文提及的所有出版物、專利申請(qǐng)、專利以及其他參考文獻(xiàn)以引用方式并入本文。除非另外指明，否則百分比是指重量百分比，即 ％(w/w)。如本文所用，“治療性”意指對(duì)哺乳動(dòng)物組織的疾病或病癥的治療。治療組合物可為(例如)美容、個(gè)人護(hù)理品、裝置、藥物、非處方、處方或獸用產(chǎn)品。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”、“皮膚病學(xué)可接受的”或“美容上可接受的” 意指該術(shù)語(yǔ)所描述的成分適用于與哺乳動(dòng)物組織(例如，皮膚或粘膜)接觸而無(wú)不適當(dāng)?shù)亩拘?、不相容性、不穩(wěn)定性、刺激性、變應(yīng)性反應(yīng)等。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“安全有效的”意指足以提供所期望程度的理想有益效果、但又低至足以避免嚴(yán)重副作用。成分或組合物的安全量將根據(jù)正在治療的區(qū)域、患者的年齡和組織、治療的持續(xù)時(shí)間和性質(zhì)、所采用的具體成分或組合物、所用的特定載體等因素而改變。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“治療”意指治療(例如，減輕或消除癥狀和/或治愈)和/或預(yù)防或抑制疾病或病癥。如本文所用，“哺乳動(dòng)物組織”意指人類或其他哺乳動(dòng)物的組織，包括內(nèi)部組織(肌組織、神經(jīng)組織、骨組織和結(jié)締組織)、外部組織如隔膜或粘膜薄膜(例如口腔、直腸或陰道粘膜薄膜)。哺乳動(dòng)物組織包括軟組織(例如，皮膚、粘膜、上皮、傷口、眼及其周圍組織、軟骨及其他軟骨骼肌組織如韌帶、肌腱或半月板)、硬組織(例如，骨、牙齒、指/趾甲基質(zhì)或毛囊)以及軟組織-硬組織連接(例如，涉及牙齒、骨或關(guān)節(jié)的軟組織的牙周區(qū)域周圍的傳導(dǎo)組織)。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“隔膜”意指覆蓋表面從而分隔細(xì)胞結(jié)構(gòu)或器官的薄組織層。隔膜包括但不限于表皮或上皮組織。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“皮膚”意指患者的所有外表面，例如暴露的皮或被毛發(fā)覆蓋的表面。術(shù)語(yǔ)“患者”是指正在被治療的哺乳動(dòng)物。優(yōu)選地所述患者為人類。然而，本發(fā)明的組合物和方法也適用于治療動(dòng)物。金屬顆粒本發(fā)明使用能夠產(chǎn)生腐蝕電流的包含單一、基本上純的元素金屬的顆粒(“顆粒”或“金屬顆?！??？蓪㈩w粒配制成組合物(例如局部用組合物、可攝入組合物或可注射組合物)、或涂覆到醫(yī)療裝置上、或與醫(yī)療裝置結(jié)合，以提供具有多種藥物和美容有益效果的產(chǎn)品。本發(fā)明還涉及利用由這些顆粒產(chǎn)生的腐蝕電流來(lái)治療人類和其他哺乳動(dòng)物的方法。由這些顆粒產(chǎn)生的腐蝕電流由元素金屬表面上發(fā)生的陰極/陽(yáng)極反應(yīng)導(dǎo)致。陽(yáng)極和陰極區(qū)域形成在金屬顆粒的表面上，這是由于這兩個(gè)區(qū)域之間的物理特性或物理缺陷的差異而導(dǎo)致的，所述差異為例如形狀差異、光滑度差異、部分被基本上不導(dǎo)電層(例如，金屬氧化物、金屬硫化物、金屬磷酸鹽)覆蓋。
所述顆粒包含基本上純的元素金屬。如本文所用，“元素”意指金屬的化合價(jià)為零。如本文所用，“基本上純的”意指金屬包含小于10重量％，優(yōu)選小于5重量％，更優(yōu)選小于I重量％，最優(yōu)選小于O.1重量％的其他金屬或雜質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施例中，顆粒為單相合金形式。單相合金包含作為原生金屬的元素金屬以及少量(即小于約5重量％，優(yōu)選小于約I重量％)的一種或多種第二元素金屬。第二元素金屬也為元素性的，即為零價(jià)態(tài)。如本文所用，“單相”被定義為單一相材料，即為均勻的且不具有不同的相邊界。如本文所用，“單相合金”被定義為呈固體溶液形式(即具有不同原子的均勻分布)的兩種或多種金屬的合金，即具有單相的合金。在一個(gè)實(shí)施例中，金屬的標(biāo)準(zhǔn)電極電位在約-O. 6V至約-2. 5V的范圍內(nèi)。優(yōu)選地，所述金屬選自鎂(Mg的標(biāo)準(zhǔn)電極電位=-2. 37V)、鋁(Al的標(biāo)準(zhǔn)電極電位=-1. 66V)和鋅(Zn的標(biāo)準(zhǔn)電極電位=-0. 76V)。更優(yōu)選地，所述金屬為鋅或鎂。在一個(gè)實(shí)施例中，顆粒與環(huán)境氧反應(yīng)以在表面上形成非常薄的、局部或多孔的金 屬氧化物涂層，該表面在與諸如體液(例如，間質(zhì)液、傷口滲出液、血液、汗液、胃腸液等)的電解質(zhì)接觸時(shí)，通過如上所述的裂縫腐蝕或點(diǎn)狀腐蝕而產(chǎn)生腐蝕電流。在一個(gè)實(shí)施例中，由顆粒產(chǎn)生的腐蝕電流密度(即暴露于顆粒的組織表面的每單位面積的微安培，即μ A/cm2)小于100 μ A/cm2，優(yōu)選小于50 μ A/cm2，并且更優(yōu)選小于10 μ A/cm2。在一個(gè)實(shí)施例中，顆粒包含基本上純的元素金屬。這些元素金屬包括鋅、鎂和鋁。在另一個(gè)實(shí)施例中，顆粒包含單相合金，該合金包含選自鋅、鎂和鋁的元素金屬和選自銅、鐵、錳、硒以及它們的混合物的第二元素金屬。在另一個(gè)實(shí)施例中，顆粒包含單相合金，該合金包含兩種均選自鋅、鎂和鋁的元素金屬的混合物。所述顆?？筛鶕?jù)金屬粉末加工領(lǐng)域中已知的制造方法制成，所述方法為例如書籍Asm Handbook,第 7 卷Powder Metal Technologies and Applications (美國(guó)金屬手冊(cè)第7卷粉末金屬技術(shù)和應(yīng)用)(Asm International Handbook Committee (美國(guó)金屬國(guó)際手冊(cè)委員會(huì))，由Peter I Lee編輯，1998年)中描述的方法。例如，可通過霧化工藝(包括水霧化、油霧化和氣體霧化)來(lái)制備顆粒。其他霧化方法包括離心霧化和超聲/振動(dòng)霧化(第35-52和72-79頁(yè))以及銑削工藝(第53-71頁(yè))。顆粒的粒度足夠細(xì)小以在儲(chǔ)存期間以半固體形式懸浮。顆粒的平均粒度為約10納米至約500微米，優(yōu)選地為約100納米至約100微米。如本文所用，粒度是指沿至少一個(gè)方向上的最大尺寸。在一個(gè)實(shí)施例中，所述顆粒為扁平和/或細(xì)長(zhǎng)形狀。顆粒的扁平和細(xì)長(zhǎng)形狀的優(yōu)點(diǎn)包括更低的表觀密度，和因此在局部用制劑中更好的漂浮/懸浮能力，以及在生物組織上更好的覆蓋，從而獲得經(jīng)過生物組織(例如皮膚或粘膜薄膜)的更寬和/或更深的腐蝕電流密度。在一個(gè)實(shí)施例中，顆粒的最長(zhǎng)尺寸為這些顆粒的最短尺寸的至少兩倍。顆粒可為任何形狀，包括但不限于球形或非球形粒子或者細(xì)長(zhǎng)或扁平形狀(例如，圓柱狀、纖維狀或薄片)。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的顆粒還可用其他化合物材料(即作為化合物而不是元素金屬，例如氧化物、鹵化物、磷酸鹽、硫化物等)涂覆，以防止顆粒在儲(chǔ)存期間降解(例如由氧氣和水分造成的氧化降解)，或用于調(diào)節(jié)電化學(xué)反應(yīng)和控制使用時(shí)的電流產(chǎn)生。一種或多種材料上的示例性涂層材料為無(wú)機(jī)或有機(jī)聚合物、天然或合成聚合物、可生物降解或可生物吸收的聚合物、二氧化硅、玻璃、各種金屬氧化物(例如鋅、鋁、鎂或鈦的氧化物)和低溶解度的其他無(wú)機(jī)鹽(例如磷酸鋅)?；衔锿繉硬牧吓c顆粒芯的重量比通常小于1:1，優(yōu)選小于1:5，并且最優(yōu)選小于1:10。涂覆方法是金屬粉末加工和金屬顏料生產(chǎn)領(lǐng)域中已知的，如美國(guó)專利公開 US5, 964，936 ；U. S. 5，993，526 ；US7, 172，812 ；US20060042509A1 和US20070172438中所描述的。在一個(gè)實(shí)施例中，顆粒以無(wú)水形式貯存，例如以干粉或使用粘結(jié)劑固定在織物中，或以基本上無(wú)水的不導(dǎo)電有機(jī)溶劑組合物的形式貯存(例如，溶解在聚乙二醇、丙二醇、甘油、液體有機(jī)硅和/或醇中)。在另一個(gè)實(shí)施例中，顆粒被包埋到無(wú)水載體中(例如在聚合物內(nèi)部)或涂覆到基底上(例如，作為例如傷口敷料或牙線等保健產(chǎn)品的涂層或在其涂層中)。在另一個(gè)實(shí)施例中，顆粒被包封在微膠囊、脂質(zhì)體、膠束的組合物中，或者被包埋到水包油(ο/ff)或油包水(W/0)類型的乳液體系(例如，W/0乳液、W/0膏劑或0/W霜，其中油相可為基于植物的油、基于礦物質(zhì)的油、包括各種結(jié)構(gòu)的有機(jī)硅的天然或合成油)以及自乳化組合物的親脂相中，以實(shí)現(xiàn)自身壽命穩(wěn)定性、延遲顆粒的活化或延長(zhǎng)顆粒的作用。在另一個(gè)實(shí)施例中，顆粒與包含電解質(zhì)的載體一起被提供。使用顆粒的方法在一個(gè)實(shí)施例中，使用由金屬顆粒產(chǎn)生的腐蝕電流通過以下方法來(lái)治療哺乳動(dòng)物包括人類的組織施用到人體外表面(即局部施用到皮膚上)或體腔(例如，口腔、鼻腔、耳、目艮、陰道和肛門等)，或內(nèi)部施用(例如，胃腸、注射、植入、打開和內(nèi)窺鏡式外科手術(shù))。顆粒可包含在下文所述的多種化妝品組合物、治療組合物或藥物組合物中?？蓪㈩w粒直接施用到需要這種治療劑治療的身體的目標(biāo)位置(例如，局部地或在身體內(nèi)部)。顆?？捎糜谥委煻喾N病癥、疾患和疾病，例如但不限于抗微生物感染、炎癥、組織再生和組織修復(fù)及愈合(例如，軟組織如表皮組織和表皮下組織、肌、上皮、肌腱、硬組織如骨、牙齒、結(jié)締組織、表皮深部組織傷口、骨折)、預(yù)防或減少身體表面或內(nèi)部疤痕、促進(jìn)細(xì)胞合成細(xì)胞外基質(zhì)材料(如膠原和彈性蛋白)、預(yù)防或減輕組織色素沉著、促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)(例如，頭皮毛發(fā)、眼眉毛和眼睫毛)?？赏ㄟ^藥學(xué)或化妝品領(lǐng)域中使用的任何方式將組合物施用到人類或其他哺乳動(dòng)物，所述方式包括局部施用、口腔(包括可攝入)施用、非腸道施用(包括注射或植入)、經(jīng)鼻施用、陰道內(nèi)施用等。在另一個(gè)實(shí)施例中，可通過直接注射到目標(biāo)區(qū)域中(例如關(guān)節(jié)內(nèi)注射)來(lái)施用組合物。施用可為局部或全身的。因此，金屬顆?？捎糜谠S多人類和動(dòng)物應(yīng)用的消費(fèi)及醫(yī)療產(chǎn)品，例如可攝入的組合物(例如片劑和溶液)、局部用組合物(例如霜、乳液、凝膠、洗發(fā)齊 、清潔齊 、粉末貼片、繃帶和施用到皮膚或粘膜薄膜的面膜)、衣服(例如貼身衣、內(nèi)衣、胸罩、襯衣、褲子、連褲襪、襪子、頭罩、面罩、手套和連指手套)、亞麻制品(例如毛巾、枕巾或枕套和床單)和個(gè)人及醫(yī)療產(chǎn)品(例如用于家用和臨床裝置的消毒產(chǎn)品、用于植物的殺菌劑)以及裝置(例如牙刷、牙線、牙周植入物或插入物、牙箍、關(guān)節(jié)圍墊/支撐件、頰面貼片、例如接觸鏡片的眼用膜劑或植入物、鼻腔植入物或插入物和接觸鏡片清潔產(chǎn)品、傷口敷料、尿布、衛(wèi)生巾和擦拭物、棉球、直腸和陰道栓劑)以及醫(yī)療裝置上的涂層或包埋的表面和期望抗炎效果的其他表面。
作為另外一種選擇，包含顆粒的組合物可被制成多種施用在粘膜薄膜包括但不限于陰道霜、棉球、栓劑、牙線、漱口水或牙膏上的產(chǎn)品。其他產(chǎn)品形式可由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員配制。在一個(gè)實(shí)施例中，將顆粒摻入傷口敷料或繃帶中。在另一個(gè)實(shí)施例中，將顆粒摻入透皮藥物遞送中。在一個(gè)實(shí)施例中，顆粒引起某些有利于治療隔膜病癥的期望的生物反應(yīng)(例如，通過穿過隔膜的腐蝕電流和/或通過增強(qiáng)伴隨顆粒的活性劑的遞送)。在一個(gè)實(shí)施例中，所述顆粒提供多種作用機(jī)制以治療病癥，例如通過離子電滲療法和/或電滲析增強(qiáng)活性劑的遞送，并且提供電刺激來(lái)治療所接觸的組織(例如用于促進(jìn)血液循環(huán)或其他有益效果)。所述顆粒可與活性劑(例如抗微生物劑、抗炎劑和鎮(zhèn)痛劑)結(jié)合，以提高或增強(qiáng)該活性劑的生物效應(yīng)或治療效果。所謂“活性劑”意指對(duì)隔膜或周圍組織(例如能夠?qū)θ梭w施 加生物效應(yīng)的物質(zhì))具有美容或治療效果的化合物(例如合成化合物或從自然來(lái)源分離出的化合物)，例如治療藥物或美容劑。此類治療藥物的例子包括小分子、肽、蛋白質(zhì)、核酸材料和營(yíng)養(yǎng)素例如礦物質(zhì)和提取物?；钚詣┑牧繉⑷Q于活性劑的性質(zhì)、顆粒和/或所述組合物或產(chǎn)品的預(yù)期用途。在一個(gè)實(shí)施例中，包含顆粒的組合物進(jìn)一步包含安全有效量的活性劑，例如為所述組合物的約O. 001重量％至約20重量％，例如約O. 01重量％至約10重量％。在另一個(gè)實(shí)施例中，顆粒也可與其他物質(zhì)結(jié)合以提高或增強(qiáng)顆粒的活性。可提高或增強(qiáng)顆?；钚缘奈镔|(zhì)包括但不限于有機(jī)溶劑(例如醇、二醇、甘油、聚乙二醇和聚丙二醇)、表面活性劑(例如非離子表面活性劑、兩性離子表面活性劑、陰離子表面活性劑、陽(yáng)離子表面活性劑和聚合物型表面活性劑)和水溶性聚合物。例如，本發(fā)明的顆?？膳c合成或天然聚合物形成綴合物或復(fù)合物，所述合成或天然聚合物包括但不限于蛋白質(zhì)、多糖、多種分子量的透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸類似物、多肽和聚乙二醇。在一個(gè)實(shí)施例中，包含金屬顆粒的組合物包含螯合劑或螯合試劑。螯合劑的例子包括但不限于氨基酸如甘氨酸、乳鐵蛋白、依地酸鹽、檸檬酸鹽、三胺五乙酸、氨基丁三醇、山梨酸酯、抗壞血酸鹽、去鐵胺、它們的衍生物、以及它們的混合物。有用的螯合劑的其他例子公開于美國(guó)專利No. 5，487，884和PCT公開No. 91/16035和91/16034中。在一個(gè)實(shí)施例中，使用顆粒通過以下方法來(lái)提供預(yù)期治療性電刺激效果將所述顆粒直接施用到需要這種治療性治療的身體的目標(biāo)位置(例如，局部地或在身體內(nèi)部)，包括軟組織、硬組織和軟組織-硬組織連接。從用金屬顆粒治療獲得的治療效果包括但不限于抗微生物效果(如抗菌、抗真菌、抗病毒素和抗寄生蟲效果)；抗炎效果，包括淺表組織或深部組織的效果(如減輕或消除軟組織浮腫或發(fā)紅)；消除或減輕疼痛、瘙癢或其他感覺不適(如頭痛、刺痛或麻痹)；軟組織和硬組織的再生或加速愈合；調(diào)節(jié)干細(xì)胞分化和組織發(fā)育，例如調(diào)節(jié)組織生長(zhǎng)(例如，加快指/趾甲的生長(zhǎng)速率或促進(jìn)由于脫發(fā)導(dǎo)致的毛發(fā)損失的再生)或增加軟組織體積(例如，增加皮膚或嘴唇中的膠原或彈性蛋白)；增加脂肪細(xì)胞代謝或改善身體外觀(如對(duì)身體輪廓或體形的影響)；以及增加血液或淋巴細(xì)胞的循環(huán)。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“炎性疾患”和“炎癥”一般意指哺乳動(dòng)物組織對(duì)刺激、感染或損傷的反應(yīng)?！芭R床炎癥”可表現(xiàn)為可見發(fā)紅(紅斑)、腫脹(浮腫)，或表現(xiàn)為挫傷(青腫)?！皝喤R床炎癥”是指顯現(xiàn)可見癥狀之前的炎癥階段。亞臨床炎癥是低水平炎癥，其特征在于自由基和促發(fā)炎蛋白水平升高。炎性疾患及相關(guān)病癥包括但不限于關(guān)節(jié)炎、支氣管炎、接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、皮脂溢性皮炎、濕疹、變應(yīng)性皮炎、多形性日光疹、炎性皮膚病、毛囊炎、脫發(fā)、毒藤、昆蟲咬傷、痤瘡炎癥、紅斑痤瘡炎癥、皮膚或粘膜刺激病癥、浮腫、瘙癢或疼痛。具體地講，炎性疾患及相關(guān)病癥為關(guān)節(jié)炎、炎性皮膚病、接觸性皮炎、過敏性皮炎、特應(yīng)性皮炎、多形性日光疹、刺激(包括外源性因素引起的紅斑)、痤瘡炎癥、牛皮癬、皮脂溢性皮炎、濕疹、毒藤、昆蟲咬傷、毛囊炎、脫發(fā)、以及第二病癥等。由炎癥引起的第二病癥包括但不限于干燥癥、角膜細(xì)胞增多癥、瘙癢癥、發(fā)炎后色素沉著過度、疤痕等。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，使用合適的已知的并且通?？山邮艿募?xì)胞和/或動(dòng)物模型進(jìn)行的體內(nèi)和體外試驗(yàn)具有預(yù)測(cè)用于治療或預(yù)防給定病癥的成分、組合物或產(chǎn)品的能力。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到，在健康患者和/或患有給定病癥或疾患的患者中進(jìn)行的人類臨床試驗(yàn)(包括人體首次使用(first-1n-human)、劑量范圍和功效試驗(yàn))可根據(jù)臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中熟知的方法完成?？蓴z入纟目合物在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供了包含金屬顆粒的可攝入組合物。在一個(gè)實(shí)施例中，本文的可攝入組合物包含每單位劑量單位約Img至約Ig的金屬顆粒,例如約5mg至約500mg,并且可以約O. lmg/kg/天至約O. lg/kg/天,例如約O. 5至約50mg/kg/天的劑量施用。然而，劑量可根據(jù)患者的需求、正在被治療的病癥的嚴(yán)重程度、以及所采用的金屬和活性劑而改變。例如，對(duì)于鋅，口服劑量可為最多40mg/天，而對(duì)于鎂，口服劑量可為最多400mg/天。可采用每日施用或周期后劑量使用(post-periodic dosing)。在一個(gè)實(shí)施例中，這些組合物為單位劑型，例如為片劑、丸劑、膠囊劑、粉末劑、顆粒劑、溶液劑或混懸劑以及滴劑。
在一個(gè)實(shí)施例中，可攝入組合物以片劑形式被提供，例如那些包含1、5、10、25、50、100、150、200、250、500和/或1000毫克顆粒的片劑。該組合物可以每天I至4次的服用方
法被施用。有利的是，該組合物可以單次日劑量施用，或總的日劑量可以每日兩次、三次或四次的分次劑量施用。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可容易地確定待施用的最佳劑量，并且最佳劑量將隨所使用的具體金屬顆粒、施用方式、制劑強(qiáng)度和正在被治療的疾病/病癥的進(jìn)展而變化。此外，與正在治療的具體患者相關(guān)的因素將導(dǎo)致需要調(diào)整劑量，所述因素包括患者年齡、體重、飲食以及施用時(shí)間。包含本文所述的一種或多種類型的金屬顆粒的可攝入組合物可根據(jù)常規(guī)藥物配混技術(shù)通過緊密地混合金屬顆粒與藥用載體而制成。該載體可根據(jù)制劑類型采用多種形式。因而對(duì)于液體制劑，例如混懸劑、酏劑和溶液，合適的載體和添加劑包括但不限于水、二醇、醇、有機(jī)硅、蠟、風(fēng)味齊 、緩沖劑(例如檸檬酸鹽緩沖齊 、磷酸鹽緩沖齊 、乳酸鹽緩沖齊 、葡糖酸鹽緩沖劑)、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等；而對(duì)于固體制劑，例如粉劑、膠囊劑和片劑，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、?；瘎?、潤(rùn)滑劑、粘結(jié)劑、崩解劑等。固體口服制劑還可使用諸如糖、可溶性聚合物膜、以及不溶性但溶質(zhì)可滲透的聚合物膜包衣。口服制劑還可使用腸溶包衣進(jìn)行包衣，該腸溶包衣在酸性胃環(huán)境中是不可溶的，但在腸中會(huì)溶解(因?yàn)閜H變?yōu)橹行?，從而調(diào)整試劑的施用部位。為制備諸如片劑的固體組合物，將金屬顆粒與藥學(xué)上可接受的載體(如常規(guī)的制片成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠)和其他藥學(xué)上可接受的稀釋劑混合，以形成包含均勻混合物的固體預(yù)制劑組合物。當(dāng)將這些預(yù)制劑組合物稱為均勻的時(shí)，其意指顆粒在整個(gè)組合物中均勻分散，使得該組合物可容易地再分為等效的劑型，例如片劑、丸劑和膠囊劑。然后可將該固體預(yù)制劑組合物再分為上述類型的單位劑型。可將該組合物的片劑或丸劑包衣或以其他方式配混，以提供具有長(zhǎng)效優(yōu)勢(shì)的劑型。例如，片劑或丸劑可包含內(nèi)部劑量組分和外 部劑量組分，后者為覆蓋前者的包層的形式。這兩種組分可由腸溶層分離，該腸溶層起到防止在胃中崩解的作用，從而使內(nèi)部組分完整地進(jìn)入十二指腸或得以延遲釋放。多種材料可被用于此類腸溶層或包衣，此類材料包括與諸如紫膠、鯨蠟醇和乙酸纖維素之類的材料一起的多種聚合酸材料。在一個(gè)實(shí)施例中，將包含顆粒的可攝入組合物用于治療胃腸疾病，例如潰瘍、痢疾和胃腸疼痛。在一個(gè)實(shí)施例中，顆?？膳c已知用于治療痢疾的活性劑結(jié)合，所述活性劑包括但不限于鉍(如次水楊酸鉍)、洛派丁胺、二甲基硅油、硝唑尼特、環(huán)丙沙星和利福昔明、它們的鹽和前藥(如酯)。在一個(gè)實(shí)施例中，顆?？膳c已知用于治療胃潰瘍的活性劑結(jié)合，所述活性劑包括但不限于蘭索拉唑、萘普生、埃索美拉唑、法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁和奧美拉唑、以及它們的鹽和前藥。在一個(gè)實(shí)施例中，顆?？膳c已知用于治療腹腔內(nèi)感染的活性劑結(jié)合，所述活性劑包括但不限于莫西沙星、環(huán)丙沙星、頭孢他啶、慶大霉素、厄他培南；頭孢吡肟、頭孢西丁、西司他丁、亞胺培南；頭孢曲松、克拉維酸鹽和替卡西林、以及它們的鹽和前藥。在一個(gè)實(shí)施例中，將包含顆粒的可攝入組合物用于治療疼痛(例如咽喉痛)?？诜┬涂蔀榈幌抻阱V劑或液體的形式。顆?？膳c已知用于治療喉嚨痛的活性劑結(jié)合，所述活性劑包括但不限于對(duì)乙酰氨基酚、右美沙芬、偽麻黃堿、氯苯那敏、偽麻黃堿、愈創(chuàng)木酚甘油醚、多西拉敏、鋅和布洛芬、以及它們的鹽和前藥。在一個(gè)實(shí)施例中，將包含顆粒的可攝入組合物用作口服補(bǔ)充劑或口服補(bǔ)充劑的添加物?？诜a(bǔ)充劑可為但不限于錠劑、片齊U、囊片、粉末或液體的形式。所述顆?？膳c維生素和礦物質(zhì)的口服補(bǔ)充劑結(jié)合，所述維生素和礦物質(zhì)包括但不限于磷酸二氫鈣、氧化鎂、氯化鉀、微晶纖維素、抗壞血酸(維生素C)、富馬酸亞鐵、碳酸鈣、DL-α-生育酚乙酸酯(維生素Ε)、阿拉伯樹膠、抗壞血酸棕櫚酸酯、β胡蘿卜素、生物素、ΒΗΤ、泛酸鈣、硬脂酸鈣、氯化鉻、檸檬酸、聚乙烯吡咯烷酮、氧化銅、氰鈷胺(維生素Β12)、鈣化醇(維生素D)、葉酸、明膠、羥丙甲纖維素、葉黃素、番茄紅素、硼酸鎂、硬脂酸鎂、硫酸錳、煙酰胺、硫酸鎳、植物甲萘醌(維生素K)、碘化鉀、鹽酸吡哆素(維生素B )、核黃素(維生素Β2 )、二氧化硅、鈉鋁硅酸鹽、抗壞血酸鈉、苯甲酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、偏釩酸鈉、鑰酸鈉、硒酸鈉、山梨酸、氯化亞錫、蔗糖、硝酸硫胺(維生素BI)、二氧化鈦、磷酸三鈣、維生素A乙酸酯(維生素Α)和氧化鋅以及它們的鹽和前藥。此外，在一個(gè)實(shí)施例中，金屬顆?？捎米髟簧傻牡V物質(zhì)補(bǔ)充劑，例如原位轉(zhuǎn)化為鋅離子的金屬鋅。局部用組合物
在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供了包含適用于施用到哺乳動(dòng)物皮膚(如人類皮膚)的金屬顆粒的局部用組合物。在一個(gè)實(shí)施例中，局部用組合物包含(i)顆粒和(ii)局部用載體。局部用組合物可包含多種活性劑，這取決于所需用途，如下所述。該局部用組合物可被制成多種產(chǎn)品或摻入產(chǎn)品中，該產(chǎn)品包括但不限于免洗型產(chǎn)品(例如乳液、霜、凝膠、棒劑、噴劑和油膏)、皮膚清潔產(chǎn)品(例如液體洗劑、固體條劑和擦拭物)、毛發(fā)產(chǎn)品(例如洗發(fā)劑、調(diào)理劑、噴霧和摩絲)、剃刮膏、成膜產(chǎn)品(例如面膜)、化妝品(例如粉底、眼線和眼影)、除臭劑和止汗劑等。這些產(chǎn)品類型可包含多種類型的藥學(xué)上可接受的或美容上可接受的載體，包括但不限于溶液、懸浮液、乳液(例如微乳液和納米乳液)、凝膠和固體載體形式。其他產(chǎn)品形式可由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員配制。局部用組合物包含藥學(xué)上可接受的或美容上可接受的局部用載體。局部用載體不應(yīng)僅與包含于其中的顆粒和任何附加活性成分相容，而且不應(yīng)引入任何毒性和安全問題。局部用載體的量可從本發(fā)明局部用組合物的約50重量％變化至約99重量％，更優(yōu)選從所述組合物的約75重量％變化至約99重量％，并且最優(yōu)選從所述組合物的約85重量％變化至約95重量％。
在一個(gè)實(shí)施例中，組合物為無(wú)水形式，例如，作為包含無(wú)水載體的化妝粉或化妝棒組合物、基本上無(wú)水的不導(dǎo)電有機(jī)溶劑組合物(例如，溶解或懸浮在聚乙二醇、丙二醇、甘油、液體或半固體有機(jī)硅和/或醇中)。在另一個(gè)實(shí)施例中，組合物包埋到無(wú)水載體中(例如在聚合物內(nèi)部)或涂覆在基底上(例如，作為例如傷口敷料或牙線等保健產(chǎn)品的涂層或在其涂層中)。在另一個(gè)實(shí)施例中，組合物或金屬顆粒被包封在微膠囊、脂質(zhì)體、膠束中，或包埋到水包油(0/W)或油包水(W/0)類型的乳液體系(例如W/0露、W/0油膏或0/W霜)以及自乳化組合物的親脂相中，以實(shí)現(xiàn)自身壽命穩(wěn)定性或延長(zhǎng)組合物的作用?？捎糜诒景l(fā)明局部用組合物中的表面活性劑的例子包括烷基硫酸鈉如月桂基硫酸鈉和十四烷基硫酸鈉、N-?；“彼徕c如N-月桂酰肌氨酸鈉和N-肉豆寇酰肌氨酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、氫化椰子脂肪酸單甘油酯硫酸鈉、月桂基磺基乙酸鈉和N-酰基谷氨酸鹽如N-棕櫚酰谷氨酸鹽、N-甲基?；；撬徕c鹽、N-甲基酰基丙氨酸鈉鹽、a-烯烴磺酸鈉和琥珀酸二辛酯磺酸鈉；N-烷基氨基甘油如N-月桂基二氨基乙基甘油和N-十四烷基二氨基乙基甘油、N-烷基-N-羧甲基甜菜堿銨和2-烷基-1-羥乙基咪唑啉甜菜堿鈉；聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷芳基醚、聚氧乙烯羊毛脂醇、聚氧乙烯甘油單脂族酸酯、聚氧乙烯山梨醇脂族酸酯、聚氧乙烯脂族酸酯、高級(jí)脂族酸甘油酯、脫水山梨糖醇脂族酸酯、Pluronic類型表面活性劑以及聚氧乙烯山梨醇酐脂族酸酯如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯和聚氧乙烯山梨醇酐月桂酸酯。本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的乳化劑型表面活性劑可用于本發(fā)明的局部用組合物中。在一個(gè)實(shí)施例中，該局部用組合物用于治療皮膚病。皮膚病的例子包括但不限于痤瘡(如黑頭粉刺和白頭粉刺)、紅斑痤瘡、囊性節(jié)結(jié)、以及皮膚的其他微生物感染；可見的皮膚老化跡象(例如皺紋、松垂、灰黃和老年斑)；松弛或松垂皮膚；毛囊炎和須部假性毛囊炎；過剩皮脂(例如，用于減少皮脂或抑制或控制油質(zhì)/發(fā)亮皮膚外觀)；過度色素沉著(例如，減輕色素沉著過度如雀斑、黃褐斑、日光性雀斑樣痣和老年雀斑、老年斑、發(fā)炎后色素沉著過多、Becker痣和面部黑變病或增加淺色皮膚的色素沉著)；過量毛發(fā)生長(zhǎng)(例如腿部上的皮膚)或不足毛發(fā)生長(zhǎng)(例如頭皮上);皮炎(例如，特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、或皮脂溢性皮炎)、黑眼圈、妊娠紋、脂肪團(tuán)、出汗過多(例如多汗)和/或牛皮癬。局部用抗痤瘡/抗紅斑痤瘡產(chǎn)品在一個(gè)實(shí)施例中，局部用組合物包含抗痤瘡和/或抗紅斑痤瘡活性劑?？桂畀徍涂辜t斑痤瘡劑的例子包括但不限于維甲類如維甲酸、異維甲酸、莫維A胺、阿達(dá)帕林、他佐羅汀、壬二酸和視黃醇；水楊酸；過氧化苯甲酰；間苯二酚；硫；磺胺醋酰；脲；抗生素如四環(huán)素、克林霉素、甲硝唑和紅霉素；抗炎劑如皮質(zhì)類固醇(例如氫化可的松)、布洛芬、萘普生和酮洛芬；和咪唑如酮康唑和新康唑；以及它們的鹽和前藥?？桂畀徎钚詣┑钠渌影ň?、α-紅沒藥醇、甘草酸二鉀鹽、樟腦、β-葡聚糖、尿囊素、龍牙草、例如大豆異黃酮等黃酮、沙巴棕、例如乙二胺四乙酸等螯合劑、例如銀和銅離子等脂肪酶抑制劑、水解植物蛋白、氯、碘、氟無(wú)機(jī)離子及氯、碘、氟非離子衍生物和合成磷脂及天然磷脂，所述磷脂為例如Arlasilk 磷脂(CDM，SV，EFA，PLN)和GLA(Uniqema, ICI Group of Companies，Wilton，UK)。局部用抗衰老產(chǎn)品在一個(gè)實(shí)施例中，局部用組合物或產(chǎn)品包含抗衰老活性劑。合適的抗衰老劑的例子包括但不限于無(wú)機(jī)防曬劑如二氧化鈦和氧化鋅；有機(jī)防曬劑如甲氧基肉桂酸辛酯；維甲類；二甲基氨基乙醇(DMAE)、含銅肽、維生素如維生素E、維生素A、維生素C和維生素B以及維生素鹽或衍生物如抗壞血酸二葡糖苷和維生素E醋酸酯或棕櫚酸酯；α羥基酸及其前體如乙醇酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、抗壞血酸、α-羥基丁酸、α-羥基異丁酸、α-羥基異己酸、阿卓乳酸、α-羥基異戊酸、丙酮酸乙酯、半乳糖醛酸、葡庚糖酸、葡萄七酮并1，4_內(nèi)酯、葡糖酸、葡糖酸內(nèi)酯、葡糖醛酸、葡糖醛酸內(nèi)酯、丙酮酸異丙酯、丙酮酸甲酯、粘酸、丙酮酸、葡糖二酸、糖質(zhì)酸1，4-內(nèi)酯、酒石酸和丙醇二酸；β羥基酸如羥基丁酸、β-苯基-乳酸和β-苯基丙酮酸；四羥丙基乙二胺、N，N，N’，N’-四(2-羥丙基)乙二胺(THPED);和植物提取物如綠茶、大豆、乳薊、藻類、蘆薈、當(dāng)歸、苦橙、咖啡、黃連、柚子、茯苓(hoellen)、忍冬、薏苡、紫草、桑樹、芍藥、葛根、nice和紅花；以及它們的鹽和前藥。局部用脫色素產(chǎn)品在一個(gè)實(shí)施例中，局部用組合物包含脫色素劑。合適的脫色素劑的例子包括但不限于大豆提取物；大豆異黃酮；維甲類如視黃醇；曲酸；曲酸二棕櫚酸酯；氫醌；熊果苷；氨甲環(huán)酸；維生素如煙酸和維生素C ;壬二酸；亞麻酸和亞油酸；placertia ;甘草；和提取物如春黃菊和綠茶；以及它們的鹽和前藥。局部用抗銀屑病產(chǎn)品在一個(gè)實(shí)施例中，局部用組合物包含抗銀屑病活性劑。抗銀屑病活性劑的例子(例如用于皮脂溢性皮炎治療)包括但不限于皮質(zhì)類固醇(例如倍他米松二丙酸酯、倍他米松戊酸酯、丙酸氯倍他索、二乙酸二氟拉松、鹵貝他索丙酸酯、曲安奈德、地塞米松、氟輕松醋酸酯、氟輕松、哈西奈德、曲安西龍醋酸酯、氫化可的松、戊酸氫化可的松、丁酸氫化可的松、阿氯米松雙丙酸酯、氟氫縮松、糠酸莫米松、醋酸甲基氫化潑尼松)、甲氨蝶呤、環(huán)孢素、卡泊三醇、蒽林、頁(yè)巖油及其衍生物、新康唑、酮康唑、柏油、水楊酸、吡啶硫酮鋅、硫化硒、氫化可的松、硫、薄荷醇和鹽酸普莫卡因、以及它們的鹽和前藥。其他成分在一個(gè)實(shí)施例中，局部用組合物包含作為活性劑的植物提取物。植物提取物的例子包括但不限于龍牙草、大豆、野生大豆、燕麥片、蘆薈、越橘、金縷梅、赤楊、山金車酊、茵陳蒿、細(xì)辛根、樺樹、金盞花、春黃菊、蛇床子、聚合草、茴香、五倍子、山楂、魚腥草、金絲桃、棗、獼猴桃、甘草、木蘭、橄欖、胡椒薄荷、喜林芋、鼠尾草、日本紋竹、天然異黃酮、大豆異黃酮和天然精油。在一個(gè)實(shí)施例中，局部用組合物包含緩沖劑(例如檸檬酸鹽緩沖劑、磷酸鹽緩沖齊 、乳酸鹽緩沖劑、葡糖酸鹽緩沖劑)、或膠凝劑、增稠劑、或聚合物。在一個(gè)實(shí)施例中，局部用組合物包含有效用于減壓、鎮(zhèn)靜和/或影響睡眠的芳香齊U，例如薰衣草和春黃菊。局部用粘M廣品在一個(gè)實(shí)施例中，局部用組合物適用于施用到粘膜薄膜，例如人類口腔、直腸和陰 道粘膜薄膜。局部用組合物可被制成多種施用在粘膜上的產(chǎn)品，包括但不限于陰道霜、棉球、栓劑、牙線、漱口水、牙膏。其他產(chǎn)品形式可由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員配制。在一個(gè)實(shí)施例中，局部用組合物用于治療粘膜薄膜病癥。此類治療的例子包括但不限于治療陰道念珠菌病和細(xì)菌性陰道炎、生殖器和口腔皰疹、唇皰疹、口腔潰瘍、口腔衛(wèi)生、牙周病、牙齒美白、口臭、預(yù)防生物膜粘連、以及粘膜的其他微生物感染。顆粒可被摻入用于治療念珠菌病的組合物中，該組合物具有的活性物質(zhì)為例如但不限于噻康唑；克霉唑；和制霉菌素。顆?？杀粨饺胗糜谥委熂?xì)菌性陰道炎的組合物中，該組合物具有的活性物質(zhì)為例如但不限于鹽酸克林霉素和甲硝唑。顆?？杀粨饺胗糜谥委熝乐懿〉慕M合物中，該組合物具有的活性物質(zhì)為例如但不限于米諾環(huán)素。用于治療傷口和疤痕的組合物在一個(gè)實(shí)施例中，將金屬顆粒摻入傷口敷料和繃帶中，以提供電治療，從而促進(jìn)愈合并防止起疤。在一個(gè)實(shí)施例中，傷口滲出液和/或傷口清洗溶液起到使包含顆粒的傷口敷料/繃帶活化的作用，以(i )遞送預(yù)結(jié)合到傷口敷料/繃帶中的活性劑和/或(ii )產(chǎn)生有益的電化學(xué)金屬離子，隨后將該有益的金屬離子遞送到傷口中，和/或(iii )用治療性腐蝕電流治療傷口，該治療性腐蝕電流可促進(jìn)血液循環(huán)、刺激組織免疫應(yīng)答、和/或抑制組織炎癥，這可導(dǎo)致加速愈合并減少疤痕。在一個(gè)實(shí)施例中，組合物或產(chǎn)品包含常用于局部傷口和疤痕治療的活性劑，例如局部用抗生素、抗微生物劑、傷口愈合促進(jìn)劑、局部用抗真菌藥、抗銀屑病藥和抗炎劑?？拐婢幍睦影ǖ幌抻谶淇颠颉⒁婵颠?、酮康唑、舍他康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、氯碘輕喹、比佛那唑(bifoconazole)、特康唑、布康唑、噻康唑、奧苷康唑、硫康唑、沙康唑、克霉唑、十一烯酸、鹵普羅近、布替萘芬、托萘酯、制霉菌素、環(huán)吡酮胺、特比萘芬、阿莫羅芬、萘替芬、新康唑、灰黃霉素、以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。在一個(gè)實(shí)施例中，抗真菌藥為唑、烯丙胺、或它們的混合物?？股?或抗菌劑)的例子包括但不限于莫匹羅星、硫酸新霉素、桿菌肽、多粘菌素B、I氧氟沙星、四環(huán)素(鹽酸氯四環(huán)素、鹽酸氧四環(huán)素-10和鹽酸四環(huán)素)、磷酸克林霉素、硫酸慶大霉素、甲硝唑、己基間苯二酚、甲芐索氯銨、酚、季銨化合物、茶樹油、以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽和前藥?？刮⑸飫┑睦影ǖ幌抻谙幢靥}，例如碘代丙炔基氨基甲酸丁、雙咪唑烷基脲、葡萄糖酸氯己定、醋酸氯己定、羥乙磺酸氯已定和鹽酸氯已定。也可使用其他陽(yáng)離子抗微生物劑，例如苯扎氯銨、芐索氯銨、三氯碳酰苯胺、聚六亞甲基雙胍、十六烷基氯化吡啶鐵、甲芐索氯銨。其他抗微生物劑包括但不限于鹵代酚類化合物如2，4，4’，-三氯-2-羥基二苯醚(三氯生);對(duì)氯間二甲苯酚(PCMX);以及短鏈醇如乙醇、丙醇等。在一個(gè)實(shí)施例中，醇處于低濃度(例如小于載體的10重量％，如小于載體的5重量％)，以使其不會(huì)造成隔膜的過度干燥。用于病毒性感染(例如皰疹和肝炎)的抗病毒劑的例子包括但不限于咪喹莫特及其衍生物、普達(dá)非洛、盾葉鬼臼樹脂、干擾素α、阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、reticulos和西多福韋、以及它們的鹽和前藥?？寡讋┑睦影ǖ幌抻诤线m的留族抗炎劑，例如皮質(zhì)類固醇，例如氫化可的松、羥基去炎松α甲基地塞米松、磷酸地塞米松、二丙酸倍氯米松、戊酸氯倍他索、地奈德、脫氧米松、醋酸去氧皮質(zhì)酮、地塞米松、二氯松、二乙酸二氟拉松、戊酸二氟可龍、fluadrenolone、氟氯奈德、氟氫可的松、新戍酸氟米松、氟輕松、氟輕松醋酸酯、氟可丁酯、氟可龍、醋酸氟潑尼定(氟強(qiáng)的松)、氟氫縮松、哈西奈德、乙酸氫化可的松、丁酸氫化可的松、甲基強(qiáng)的松龍、曲安奈德、可的松、可托多松、flucetonide、氟氫可的松、醋酸雙氟拉松、fluradrenalone acetonide、甲輕松、amciafel、安西非特、倍他米松、氯潑尼松、乙酸氯潑尼松、氯可托龍、clescinolone、二氯松、二氟潑尼酯、氟二氯松、氟尼縮松、氟甲去氧潑尼松龍、氟培龍、戊酸氫化可的松、氫化可的松環(huán)戊丙酸酯、氫可松氨酯、甲潑尼松、帕拉米松、氫化潑尼松、潑尼松、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍他米松、氟羥氫化潑尼松以及它們的鹽和前藥。在一個(gè)實(shí)施例中，用于本發(fā)明中的甾族抗炎劑為氫化可的松。用于本發(fā)明組合物中的第二類抗炎劑包括非留族抗炎劑。傷口愈合促進(jìn)劑的例子包括重組人血小板衍生生長(zhǎng)因子(TOGF)和其他生長(zhǎng)因子、酮舍林、伊洛前列素、前列腺素El和透明質(zhì)酸、去疤劑如甘露糖-6-磷酸、鎮(zhèn)痛劑、麻醉齊U、毛發(fā)生長(zhǎng)促進(jìn)劑如敏樂啶、毛發(fā)生長(zhǎng)延遲劑如鹽酸依氟鳥氨酸、抗高血壓劑、治療冠心病的藥、抗癌劑、內(nèi)分泌和代謝藥物、神經(jīng)病學(xué)藥物、化學(xué)劑成癮戒除藥物、暈動(dòng)病、蛋白質(zhì)和肽藥。身體微牛物感染的治療在一個(gè)實(shí)施例中，將所述顆粒與或不與抗真菌活性劑一起使用，以治療和預(yù)防真菌感染(例如皮膚真菌，如須毛癬菌)，包括但不限于甲真菌病、孢子絲菌病、甲癬、足癬(腳癬)、股癬(腹股溝癬)、體癬(金錢癬)、頭癬、花斑癬和假絲酵母感染相關(guān)疾病(如白色念珠菌(Candida albicans))例如尿布疹、口腔鵝口瘡、皮膚和陰道念珠菌病、生殖器皮疹、糠秕馬拉色氏霉菌(Malassezia furfur)感染相關(guān)疾病例如花斑糠疫、糠批孢子菌毛囊炎、皮脂溢性皮炎和頭皮屑。在另一個(gè)實(shí)施例中，將所述顆粒與或不與抗菌活性劑一起使用，以治療和預(yù)防細(xì)菌感染，包括但不限于痤瘡、蜂窩織炎、丹毒、膿皰病、毛囊炎和癤癰以及急性傷口和慢性傷口(靜脈性潰瘍、糖尿病性潰瘍和壓迫性潰瘍)。在另一個(gè)實(shí)施例中，顆粒與或不與抗病毒活性劑一起使用，以治療和預(yù)防皮膚和粘膜的病毒性感染，包括但不限于傳染性軟疣、疣、單純皰疹病毒性感染如 唇皰疹、口腔潰瘍和生殖器皰疹。
在另一個(gè)實(shí)施例中，將顆粒與或不與抗寄生蟲活性劑一起使用，以治療和預(yù)防寄生蟲感染，包括但不限于鉤蟲感染、虱子、疥瘡、海水浴疹和血吸蟲皮炎。在一個(gè)實(shí)施例中，施用顆粒來(lái)幫助治療耳部感染(例如由肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)引起的感染)、鼻炎和/或竇炎(例如由流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)、卡他莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和肺炎鏈球菌引起)和鏈球菌性喉炎(例如由釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)弓I起)。在一個(gè)實(shí)施例中，顆粒由動(dòng)物(例如作為動(dòng)物飼料)或人(例如作為飲食補(bǔ)充劑)被攝入，以幫助防止食源性疾病爆發(fā)(例如由食源性病原體如空腸彎曲菌(Campylobacter jejuni)、單核細(xì)胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)和腸沙門氏桿菌(Salmonellaenterica)弓丨起)。耐藥微生物的治療在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的特征是通過使微生物與包含本發(fā)明金屬顆粒的組合物接觸而殺死耐藥微生物病原體的方法。在一個(gè)實(shí)施例中，耐藥微生物為細(xì)菌，例如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)。在一個(gè)實(shí)施例中，顆粒經(jīng)由鼻噴劑、漂洗溶液或油膏劑而被施用。矛旨/足止甲治療廣品顆粒也可用于促進(jìn)指/趾甲生長(zhǎng)、提高指/趾甲強(qiáng)度以及減輕指/趾甲感染或變色。顆?？杀粨饺胗糜谥委熂渍婢〉慕M合物中，該組合物具有的活性物質(zhì)為例如但不限于咪康唑、益康唑、酮康唑、舍他康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、氯碘羥喹、比佛那唑(bifoconazole)、特康唑、布康唑、噻康唑、奧苷康唑、硫康唑、沙康唑、克霉唑、i^一烯酸、鹵普羅近、布替萘芬、托萘酯、制霉菌素、環(huán)吡酮胺、特比萘芬、阿莫羅芬、萘替芬、新康唑、灰黃霉素、以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。顆?？杀粨饺胗糜诟纳浦?趾甲外觀和感覺的組合物中，該組合物具有的成分為例如但不限于生物素、泛酸鈣、生育酚乙酸酯、泛醇、植烷三醇、膽鈣化醇、氯化鈣、庫(kù)拉索蘆薈(葉汁)、絲蛋白、大豆蛋白、過氧化氫、過氧化脲、綠茶提取物、乙酰半胱氨酸和半胱氨酸。組織填充用產(chǎn)品在一個(gè)實(shí)施例中，顆?？杀挥糜跍p少面部皮膚皺紋的可見度、減輕萎縮、或增加膠原刺激。顆粒可被單獨(dú)使用，或與本領(lǐng)域熟知的其他組分結(jié)合使用，該其他組分例如為皮下填料、植入物、牙周植入物、肌內(nèi)注射劑和皮下注射劑，例如生物可吸收聚合物。例如，顆粒可與膠原和/或透明質(zhì)酸注射劑結(jié)合使用。在另一個(gè)實(shí)施例中，可將顆粒用本領(lǐng)域已知技術(shù)摻入用于組織工程和器官打印的可生物降解支架中。誘皮藥物遞送貼片在一個(gè)實(shí)施例中，顆粒被摻入透皮藥物遞送貼片中，以提高活性劑通過離子電滲療法滲透到皮膚中，并且通過電刺激和電產(chǎn)生的有益離子(如鋅離子)減輕皮膚刺激。此類活性劑的例子包括肽、多肽、蛋白質(zhì)和包括DNA的核酸物質(zhì)；以及營(yíng)養(yǎng)素。多肽和蛋白質(zhì)活性劑的例子包括促甲狀腺激素釋放激素(TRH)、加壓素、促性腺激素釋放激素(GnRH或LHRH)、促黑色素細(xì)胞刺激素(MSH)、降鈣素、生長(zhǎng)激素釋放因子(GRF)、胰島素、促紅細(xì)胞生成素(EPO)、干擾素α、干擾素β、催產(chǎn)素、卡托普利、緩激肽、心鈉素、膽囊收縮素、內(nèi)啡肽、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、黑素細(xì)胞抑制劑-1、胃泌素拮抗劑、生長(zhǎng)抑素、腦髓苷、褪黑激素、疫苗、肉毒素(肉毒神經(jīng)毒素)、環(huán)孢菌素及其衍生物(例如生物活性碎片或類似物)。其他活性劑包括麻醉劑；鎮(zhèn)痛劑(例如，芬太尼及其鹽如枸櫞酸芬太尼)；用于治療精神疾病、癲癇和偏頭痛的藥；用于制止藥物成癮和藥物濫用的藥；抗炎劑；用于治療高血壓、心血管疾病、胃酸過多和胃潰瘍的藥；用于激素替代療法的藥和避孕藥如雌激素和雄激素；抗生素、抗真菌劑、抗病毒素和其他抗微生物劑；抗腫瘤劑、免疫抑制劑和免疫興奮劑；以及作用于血液和造血器官的藥，包括造血?jiǎng)┖涂鼓齽?、溶栓劑和抗血小板藥?？墒褂么祟愘N片遞送進(jìn)體內(nèi)的其他活性劑包括多種疾病的疫苗，例如以下那些的疫苗流行性感冒、艾滋病、肝炎、麻疹、腮腺炎、風(fēng)疹、狂犬病、風(fēng)疹、avercella、破傷風(fēng)、低丙球蛋白血癥、Rh疾病、白喉、肉毒中毒、蛇咬傷、黑寡婦蜘蛛咬傷以及其他昆蟲咬傷/刺傷、特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)、慢性淋巴細(xì)胞白血病、細(xì)胞巨化病毒(CMV)感染、急性腎移植排異反應(yīng)、口服腦灰質(zhì)炎、肺結(jié)核、百日咳、乙型肝炎病毒、肺炎球菌和金黃色葡萄球菌。醫(yī)療外科手術(shù)治療、醫(yī)用植入物和外科手術(shù)用產(chǎn)品 在一個(gè)實(shí)施例中，將顆粒摻入醫(yī)療裝置或植入物中或摻入到其上?？砂蛲扛灿蓄w粒的合適醫(yī)療裝置包括但不限于傷口縫合縫釘、縫合線、縫合線錨釘、外科手術(shù)用針、皮下注射針、導(dǎo)管、創(chuàng)口貼、傷口敷料、止血?jiǎng)?、支架、血管移植物、血管貼片、導(dǎo)管、外科用網(wǎng)片、骨植入物、關(guān)節(jié)植入物、假體關(guān)節(jié)植入物、骨移植物、牙科用植入物、乳房植入物、組織填充用植入物、整形再造用植入物、可植入式藥物遞送泵、診斷用植入物和組織工程支架以及其他常規(guī)醫(yī)療裝置及其等同物。醫(yī)療裝置可由常規(guī)的生物相容性可吸收或可再吸收聚合物、不可吸收聚合物、金屬、玻璃或陶瓷以及它們的等同物制備或制成。合適的不可吸收聚合物包括但不限于丙烯酸樹脂、聚酰胺-酰亞胺(PAI)、聚醚醚酮(PEEK)、聚碳酸酯、聚乙烯(PE)、聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯(PBT)和聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚丙烯、聚酰胺(PA)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、以及偏二氟乙烯-共聚-六氟丙烯(PVDF/HFP)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)以及它們的組合和等同物。合適的可吸收聚合物可為合成或天然聚合物。合適的生物相容并且可生物吸收的聚合物包括選自下列物質(zhì)的聚合物脂族聚酯、聚(氨基酸)、共聚(醚-酯)、聚亞烷基草酸酯、聚酰胺、酪氨酸衍生聚碳酸酯、聚(亞胺基碳酸酯)、聚原酸酯、聚氧雜酯、聚酰胺酯、含胺基的聚氧雜酯、聚(酸酐)、聚磷腈、以及它們的組合。為了本發(fā)明的目的，脂族聚酯包括但不限于下列物質(zhì)的均聚物和共聚物丙交酯(其包括乳酸、D-丙交酯、L-丙交酯和內(nèi)消旋丙交酯)、乙交酯(包括乙醇酸)、ε -己內(nèi)酯、對(duì)二氧雜環(huán)己酮(1，4- 二氧六環(huán)-2-酮)、三亞甲基碳酸酯(1，3- 二氧雜環(huán)己烷-2-酮)、三亞甲基碳酸酯的烷基衍生物、以及它們的共混聚合物。天然聚合物包括膠原、彈性蛋白、透明質(zhì)酸、層粘連蛋白和明膠、角蛋白、硫酸軟骨素以及脫細(xì)胞組織。合適的金屬是那些通常用于醫(yī)療裝置中的生物相容性金屬，包括但不限于鈦、鈦合金、鉭、鉭合金、不銹鋼和鈷-鉻合金(例如，鈷-鉻-鑰合金)等。這些金屬通常用于縫合線、手術(shù)針、骨科植入物、傷口縫釘、血管縫釘、心臟瓣膜、整形手術(shù)用植入物、其他可植入式
目.-rf* ο合適的可吸收或生物相容性玻璃或陶瓷包括但不限于磷酸鹽例如羥基磷灰石、取代的磷灰石、磷酸四鈣、α-和β_磷酸三鈣、磷酸八鈣、透鈣磷石、三斜磷鈣石、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、磷酸鹽玻璃，鈣和鎂的碳酸鹽、硫酸鹽和氧化物，以及它們的組合。在本發(fā)明的實(shí)踐中，可通過多種方法將顆粒與醫(yī)療裝置結(jié)合，所述方法包括將顆粒涂覆在醫(yī)療裝置表面的至少一部分上，將顆粒摻入醫(yī)療裝置中，以及它們的組合。就可吸收聚合物而言，將顆粒摻入醫(yī)療裝置中可使得隨著時(shí)間推移被暴露的顆粒的活性得以維持。顆?？杀凰只罨?；因此顆粒的所有加工應(yīng)在干燥或基本上干燥的條件下進(jìn)行?？赏ㄟ^將顆粒直接粘合到醫(yī)療裝置或通過使用聚合物粘合劑(包括常規(guī)的生物相容性聚合物粘合劑)，而將顆粒涂覆在裝置的表面上。也可通過加熱顆粒而將顆粒直接粘合到裝置。可通過以下方法將顆粒連接到由聚合物制備的醫(yī)療裝置的表面或連接到具有用作粘結(jié)劑的聚合物涂層的裝置的表面將顆粒加熱到足以熔化醫(yī)療裝置的表面的溫度，然后用裝置表面沖擊顆粒，此時(shí)表面暫時(shí)熔化或軟化而后冷卻，從而使顆粒置于裝置表面上或包埋在裝置表面中或以其他方式粘附到裝置表面?？赏ㄟ^諸如靜電噴涂、流化床涂覆等常規(guī)涂覆法來(lái)施用加熱的顆粒。作為另外一種選擇，聚合物膜可被涂覆在裝置的表面上，并然后加熱該膜，并將顆粒施用到上述軟化膜上。 作為另外一種選擇，聚合物粘合劑涂層可被用于將顆粒施用或連接到醫(yī)療裝置?？蓪㈩w粒與包含聚合物粘合劑的溶液混合。合適的聚合物粘合劑包括用來(lái)制備上列醫(yī)療裝置的那些。合適的溶劑包括1，4-二氧戊環(huán)、乙酸乙酯等。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可根據(jù)聚合物組合物來(lái)確定合適的溶劑。聚合物粘合劑以約I重量％至約15重量％的濃度溶解于合適的溶劑中。顆?？梢约s7. 5重量％至約10重量％的量存在于聚合物粘合劑溶液中。可通過諸如微噴涂、靜電噴涂、靜電紡絲、浸涂、流化床涂覆等常規(guī)方法使用包含聚合物粘合劑溶液中的顆粒的涂料來(lái)涂覆醫(yī)療裝置，通常涂覆所有或部分外表面，但也可涂覆內(nèi)表面。在一個(gè)實(shí)施例中，醫(yī)療裝置被涂覆的表面上的顆粒的量足夠以安全有效的方式發(fā)揮抗微生物和/或抗炎和/或抗粘連效果。在一個(gè)實(shí)施例中，顆?？梢约sO. 001mg/in2至約20mg/in2的量存在于裝置的表面上。在另一個(gè)實(shí)施例中，顆?？梢约sO. lmg/in2至IOmg/in2的量存在于裝置的表面上。也可通過例如配混、溶劑澆鑄、凍干、靜電紡絲、擠出等常規(guī)方法將顆粒摻入醫(yī)療裝置中?？稍陟o態(tài)攪拌器或連續(xù)擠出機(jī)中將顆粒與熔化的聚合物配混成復(fù)合物?？墒褂冒〝D出、注模、壓縮模塑和其他熔融工藝在內(nèi)的方法將顆粒與聚合物的復(fù)合物進(jìn)一步加工成裝置。合適的聚合物包括用來(lái)制備上列醫(yī)療裝置的那些。在一個(gè)實(shí)施例中，復(fù)合物中的顆粒負(fù)載可為約O. 001重量％至約80重量％。在另一個(gè)實(shí)施例中，復(fù)合物中的顆粒負(fù)載可為約O. 01重量％至約20重量％。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可確定適用于所需聚合物組合物的加工條件。作為另外一種選擇，可使用聚合物溶液通過例如溶劑澆鑄、凍干、靜電紡絲等方法將顆粒摻入醫(yī)療裝置中。顆?？膳c聚合物溶液混合。合適的聚合物包括用來(lái)制備上列醫(yī)療裝置的那些。合適的溶劑包括1，4-二氧戊環(huán)、乙酸乙酯等。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可根據(jù)聚合物組合物來(lái)確定合適的溶劑。聚合物以約I重量％至約15重量％的濃度溶解于合適的溶劑中。顆?？梢约s7. 5重量％至約10重量％的量存在于聚合物溶液中。此類顆粒/聚合物溶液可用于常規(guī)方法，包括用以提供膜的溶劑澆鑄，用以提供泡沫醫(yī)療裝置的凍干，以及用以制備纖維、管、墊等的靜電紡絲。也可將顆粒與含水組合物(例如含水凝膠或乳液)混合?？稍谑褂脮r(shí)將顆粒與含水凝膠混合。顆粒可以約O. 001重量％至約10重量％,并且優(yōu)選約O. 01重量％至約I重量％的量存在于含水凝膠中。在另一個(gè)實(shí)施例中，可在使用時(shí)水化干燥形式的顆粒與合適聚合物的混合物。合適的聚合物包括但不限于羧甲基纖維素、透明質(zhì)酸、PEG、海藻酸鹽、脫乙酰殼多糖、硫酸軟骨素、硫酸葡聚糖和共混聚合物以及它們的·鹽。合適的含水溶劑為水、生理鹽水、磷酸鹽緩沖鹽水等。包含顆粒的本發(fā)明醫(yī)療裝置用于預(yù)防、減輕或消除植入部位處的感染。應(yīng)當(dāng)理解，此類裝置將用于感染控制(包括滅菌過程、抗生素施用等)的其他方面。例如，涂覆有顆粒(或換句話講包含顆粒)的網(wǎng)片可用于受污染的疝修復(fù)或受污染的創(chuàng)傷修復(fù)，其中顯著降低了對(duì)抗生素抗性細(xì)菌(包括生物膜)產(chǎn)生的擔(dān)憂。作為另外一種選擇，包含顆粒的抗感染止血?jiǎng)┛捎糜趧?chuàng)傷性出血控制和術(shù)后出血控制。具有顆粒的本發(fā)明醫(yī)療裝置可用于除常規(guī)的感染控制方法(例如口服或靜脈施用抗生素)以外的其他方面，以增強(qiáng)常規(guī)的感染控制處理方法的功效。在醫(yī)療裝置中摻入顆粒以及在醫(yī)療裝置上涂覆顆?？筛纳蒲b置的生物相容性，并促進(jìn)組織-裝置一體化，以及通過抑制炎性反應(yīng)來(lái)加快傷口修復(fù)。在一個(gè)實(shí)施例中，通過以下方法使用具有顆粒的醫(yī)療裝置以通過腐蝕電流來(lái)提供預(yù)期治療性刺激效果，從而促進(jìn)組織再生、修復(fù)和生長(zhǎng)將所述顆粒直接施用到需要這種治療性治療的身體目標(biāo)位置(例如，局部地或在身體內(nèi)部)，包括軟組織、硬組織和軟組織-硬組織連接。在一個(gè)實(shí)施例中，包含顆粒的醫(yī)療裝置被單獨(dú)施用。在另一個(gè)實(shí)施例中，局部施用附加顆粒，但獨(dú)立于包含顆粒的醫(yī)療裝置且以不同于包含顆粒的醫(yī)療裝置的劑型進(jìn)行施用。一個(gè)非限制性例子是施用到外科手術(shù)部位的包含顆粒的凝膠組合物，所述部位被植入了顆粒涂覆的醫(yī)用植入物。此類治療效果包括但不限于抗微生物效果(如抗菌、抗真菌、抗病毒素和抗寄生蟲效果);抗炎效果，包括淺表組織或深部組織的效果(如減輕或消除軟組織浮腫或發(fā)紅);預(yù)防外科手術(shù)后組織粘連(防粘連)；消除或減輕疼痛、瘙癢或其他感覺不適(如頭痛、刺痛或麻痹)；加快軟組織和硬組織的再生或愈合；調(diào)節(jié)干細(xì)胞分化和組織發(fā)育，例如調(diào)節(jié)組織生長(zhǎng)(例如，加快指/趾甲的生長(zhǎng)速率或促進(jìn)由于脫發(fā)導(dǎo)致的毛發(fā)損失的再生)或增加軟組織體積(例如，增加皮膚或嘴唇中的膠原或彈性蛋白)；增加脂肪細(xì)胞代謝或改善身體外觀(如對(duì)身體輪廓或體形的影響);以及增加血液或淋巴細(xì)胞循環(huán)。在一個(gè)實(shí)施例中，具有顆粒的醫(yī)療裝置提供多種作用機(jī)制以治療病癥，例如通過離子電滲療法和/或電滲析增強(qiáng)活性劑的遞送，并且提供電刺激(例如用于促進(jìn)血液循環(huán)或其他有益效果)。在一個(gè)實(shí)施例中，可將具有顆粒的醫(yī)療裝置與摻入醫(yī)療裝置中(例如，作為表面涂層或包埋在其內(nèi))的活性劑(例如抗微生物劑、抗炎劑、鎮(zhèn)痛劑和生物制劑)結(jié)合，以提高或增強(qiáng)該活性劑的生物效應(yīng)或治療效果。在另一個(gè)實(shí)施例中，顆?？蓳饺脶t(yī)療裝置中，以便與通過不同施用途徑同時(shí)或順序(例如，通過全身施用途徑如口服施用、注射或輸注)施用的一種或多種活性劑高效或協(xié)同地發(fā)揮作用，從而提高或增強(qiáng)該活性劑的生物效應(yīng)或治療效果。例如，具有顆粒涂層的醫(yī)用植入物可通過外科手術(shù)被施加到患者，而全身抗生素治療可作為預(yù)防法在術(shù)前或術(shù)后不久施用以防止或治療任何術(shù)后感染。在另一個(gè)實(shí)施例中，顆粒也可與其他物質(zhì)結(jié)合，以提高或增強(qiáng)顆粒的活性?？商岣呋蛟鰪?qiáng)顆?；钚缘奈镔|(zhì)包括但不限于有機(jī)溶劑、表面活性劑和水溶性聚合物。例如，本發(fā)明的顆?？膳c合成或天然聚合物形成綴合物或復(fù)合物，所述合成或天然聚合物包括但不限于蛋白質(zhì)、多糖、多種分子量的透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸類似物、多肽和不同來(lái)源的膠原。在一個(gè)實(shí)施例中，組合物包含螯合劑或螯合試劑。螯合劑的例子包括但不限于氨基酸如甘氨酸、乳鐵蛋白、依地酸鹽、檸檬酸鹽、三胺五乙酸、氨基丁三醇、山梨酸酯、抗壞血酸鹽、去鐵胺、它們的衍生物以及它們的混合物。有用的螯合劑的其他例子公開于美國(guó)專利No. 5，487，884 和 PCT 公開 No. W02006056984 中。在一個(gè)實(shí)施例中，組合物或產(chǎn)品包含常用于局部傷口和疤痕治療的活性劑(例如局部用抗生素、抗微生物劑、傷口愈合促進(jìn)劑、局部用抗真菌藥、抗銀屑病藥和抗炎劑)，但也可用于內(nèi)部(身體內(nèi)部)應(yīng)用。此類活性劑已在本發(fā)明的前述部分中公開?？拐婢幍睦影ǖ幌抻谶淇颠?、益康唑、酮康唑、舍他康唑、伊曲康唑、氟康 唑、伏立康唑、氯碘輕喹、比佛那唑(bifoconazole)、特康唑、布康唑、噻康唑、奧苷康唑、硫康唑、沙康唑、克霉唑、十一碳烯酸、鹵普羅近、布替萘芬、托萘酯、制霉菌素、環(huán)吡酮胺、特比萘芬、阿莫羅芬、萘替芬、新康唑、灰黃霉素以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。在一個(gè)實(shí)施例中，抗真菌藥為唑、烯丙胺、或它們的混合物。抗生素(或抗菌劑)的例子包括但不限于莫匹羅星、硫酸新霉素、桿菌肽、多粘菌素B、I氧氟沙星、四環(huán)素(鹽酸氯四環(huán)素、鹽酸氧四環(huán)素-10和鹽酸四環(huán)素)、磷酸克林霉素、硫酸慶大霉素、甲硝唑、己基間苯二酚、甲芐索氯銨、酚、季銨化合物、茶樹油、以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。抗微生物劑的例子包括但不限于癸雙辛胺啶、氯己定的鹽例如碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯、雙咪唑烷基脲、葡萄糖酸氯己定、醋酸氯己定、羥乙基磺酸氯己定和鹽酸氯己定。也可使用其他陽(yáng)離子抗微生物劑，例如苯扎氯銨、芐索氯銨、三氯碳酰苯胺、聚六亞甲基雙胍、十六烷基氯化吡啶鏡、甲芐索氯銨。其他抗微生物劑包括但不限于鹵代酚類化合物，例如2，4，4’，-三氯-2-羥基二苯醚(三氯生)；對(duì)氯間二甲苯酚(PCMX);以及短鏈醇如乙醇、丙醇等。用于病毒性感染(例如皰疹和肝炎)的抗病毒劑的例子包括但不限于咪喹莫特及其衍生物、普達(dá)非洛、盾葉鬼臼樹脂、干擾素α、阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、reticulos和西多福韋、以及它們的鹽和前藥?？寡讋┑睦影ǖ幌抻诤线m的留族抗炎劑，例如皮質(zhì)類固醇如氫化可的松、羥基去炎松α甲基地塞米松、磷酸地塞米松、二丙酸倍氯米松、戊酸氯倍他索、地奈德、脫氧米松、醋酸去氧皮質(zhì)酮、地塞米松、二氯松、二乙酸二氟拉松、戊酸二氟可龍、fluadrenolone、氟氯奈德、氟氫可的松、新戍酸氟米松、氟輕松、氟輕松醋酸酯、氟可丁酯、氟可龍、醋酸氟潑尼定(氟強(qiáng)的松)、氟氫縮松、哈西奈德、醋酸氫化可的松、丁酸氫化可的松、甲基強(qiáng)的松龍、曲安奈德、可的松、可托多松、flucetonide、氟氫可的松、醋酸雙氟拉松、fluradrenalone acetonide、甲輕松、amciafel、安西非特、倍他米松、氯潑尼松、醋酸氯潑尼松、氯可托龍、clescinolone、二氯松、二氟潑尼酯、氟二氯松、氟尼縮松、氟甲去氧潑尼松龍、氟培龍、氟潑尼龍、戊酸氫化可的松、氫化可的松環(huán)戊丙酸酯、氫可松氨酯、甲潑尼松、帕拉米松、氫化潑尼松、潑尼松、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍他米松、氟羥氫化潑尼松、以及它們的鹽和前藥。在一個(gè)實(shí)施例中，用于本發(fā)明中的甾族抗炎劑為氫化可的松。用于本發(fā)明組合物中的第二類抗炎劑包括非留族抗炎劑。傷口愈合促進(jìn)劑的例子包括重組人血小板衍生生長(zhǎng)因子(TOGF)和其他生長(zhǎng)因子、酮舍林、伊洛前列素、前列腺素E1和透明質(zhì)酸、去疤劑如甘露糖-6-磷酸、鎮(zhèn)痛劑、麻醉齊U、毛發(fā)生長(zhǎng)促進(jìn)劑如敏樂啶、毛發(fā)生長(zhǎng)延遲劑如鹽酸依氟鳥氨酸、抗高血壓劑、治療冠心病的藥、抗癌劑、內(nèi)分泌和代謝藥物、神經(jīng)病學(xué)藥物、化學(xué)劑成癮戒除藥物、暈動(dòng)病、蛋白質(zhì)和肽藥。在一個(gè)實(shí)施例中，將顆粒與或不與抗真菌活性劑一起使用，以治療和預(yù)防真菌感染。在另一個(gè)實(shí)施例中，將顆粒與或不與其他抗菌活性劑一起使用，以治療和預(yù)防細(xì)菌感染，包括但不限于由外科手術(shù)引起的身體內(nèi)部或表面的組織損傷的感染，例如急性傷口，以及由多種疾病引起的慢性傷口(靜脈性潰瘍、糖尿病性潰瘍和壓迫性潰瘍)。 在另一個(gè)實(shí)施例中，將顆粒與或不與抗病毒活性劑一起使用，以治療和預(yù)防皮膚和粘膜的病毒性感染，包括但不限于傳染性軟疣、疣、單純皰疹病毒性感染如唇皰疹、口腔潰瘍和生殖器皰疹。在另一個(gè)實(shí)施例中，將顆粒與或不與抗寄生蟲活性劑一起使用，以治療和預(yù)防寄生蟲感染，包括但不限于鉤蟲感染、虱子、疥瘡、海水浴疹和血吸蟲皮炎。在另一個(gè)實(shí)施例中，可用本領(lǐng)域已知技術(shù)將顆粒摻入用于組織工程和器官打印的可生物降解支架中。在另一個(gè)實(shí)施例中，可將顆粒摻入含水凝膠中以用于預(yù)防組織粘連。例如，可將羧甲基纖維素水溶液或凝膠中的顆粒施用到創(chuàng)傷部位和周圍組織，以減少粘連疤痕形成。在另一個(gè)實(shí)施例中，可將顆粒摻入含水凝膠中以用于經(jīng)由關(guān)節(jié)內(nèi)注射來(lái)治療骨關(guān)節(jié)炎，從而消除或減輕疼痛。例如，顆粒可包含在含透明質(zhì)酸的凝膠中并且可被施用(優(yōu)選被注射)到患有關(guān)節(jié)炎的接合關(guān)節(jié)(肩部、肘部、踝、腕掌關(guān)節(jié)(CMC)即拇指關(guān)節(jié)、或髖部)中。在另一個(gè)實(shí)施例中，可將顆粒摻入含水凝膠或無(wú)水凝膠中以用于傷口治療，從而消除或減輕由炎癥引起的疼痛，并且預(yù)防或治療感染，加快愈合速度和/或增加愈合強(qiáng)度，以及減少疤痕。也可將顆粒與含水組合物例如含水凝膠或乳液混合?？稍谑褂脮r(shí)將顆粒與含水凝膠混合。顆?？梢约sO. 01重量％至約O. 5重量％，并且優(yōu)選約O. 05重量％至約O. 25重量％的量存在于含水凝膠中。在另一個(gè)實(shí)施例中，可在使用時(shí)水化干燥形式的顆粒與合適聚合物的混合物。合適的聚合物包括但不限于羧甲基纖維素、透明質(zhì)酸、PEG、海藻酸鹽、脫乙酰殼多糖、硫酸軟骨素、硫酸葡聚糖和共混聚合物以及它們的鹽。合適的含水溶劑為水、生理鹽水、磷酸鹽緩沖劑等。在另一個(gè)實(shí)施例中，用作膠凝劑的一種或多種聚合物可以約O. 01重量％至約20重量％,并且優(yōu)選約O.1重量％至約5重量％的量存在于含水凝膠中。在另一個(gè)實(shí)施例中，可將顆粒摻入乳房植入物的表面涂層中，以提高植入物的生物相容性并且提供抗微生物和抗炎有益效果，從而消除或減輕包膜攣縮。在另一個(gè)實(shí)施例中，包含顆粒的本發(fā)明醫(yī)療裝置可與其他基于能量的醫(yī)療裝置和治療一起使用，以提高任一種裝置或這兩種裝置的治療功效。基于能量的治療包括但不限于超聲裝置或療法、磁療、電磁裝置或療法、射頻治療、熱治療(加熱或冷卻)。包含顆粒的本發(fā)明新型醫(yī)療裝置可用于多種常規(guī)的外科手術(shù)，包括但不限于用于植入醫(yī)療裝置和其他植入物的開放式外科手術(shù)和微創(chuàng)外科手術(shù)，例如外科手術(shù)后的傷口縫合；創(chuàng)傷的傷口縫合；導(dǎo)管的插入；止血?jiǎng)┑膽?yīng)用；支架的植入；血管移植物和血管貼片的插入；外科網(wǎng)片的植入；骨植入物、骨科植入物和軟組織植入物的植入；骨移植物和牙科用植入物的植入；整容外科手術(shù)，包括乳房植入物、組織填充用植入物和整形再造用植入物的植入；施用泵的插入；診斷用植入物的插入或植入；組織工程支架的植入；以及其他需要長(zhǎng)期或永久植入物的外科手術(shù)。按照常規(guī)方式使用外科手術(shù)植入醫(yī)療裝置以獲得所需的結(jié)果，此外，使用本發(fā)明的新型裝置可通過減輕感染和生物膜形成，抑制炎癥和促進(jìn)組織修復(fù)和再生而實(shí)現(xiàn)改善的手術(shù)效果。關(guān)節(jié)病癥的治療在一個(gè)方面，公開了用于治療關(guān)節(jié)病癥的組合物。組合物可為液體形式。液體組合物在室溫下也可為穩(wěn)定的。此外，液體組合物可包括透明質(zhì)酸(HA)與本發(fā)明顆粒一起的溶液。組合物可包含高分子量HA。分子量可為例如500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900、3000、3100、3200、3300、3400、3500、3600、3700、3800、3900、4000、4100、4200、4300、4400、4500、4600、4700、4800、4900、5000、5100、5200、5300、5400、5500、5600、5700、5800、5900、6000kDa或更大，或源自其中的任何范圍。在示例性實(shí)施例中，HA具有在約IMDa至6MDa范圍內(nèi)的分子量。在另一個(gè)示例性實(shí)施例中，HA具有大于IMDa的分子量。此外，HA可以特定濃度存在。在一個(gè)實(shí)施例中，HA以至少約7mg/ml的濃度存在。在另一個(gè)示例性實(shí)施例中，HA具有至少約5mg/ml,并且更優(yōu)選至少約7mg/ml,并且更優(yōu)選至少約10mg/ml,并且更優(yōu)選至少約15mg/ml的濃度，并且在一些實(shí)施例中，濃度可為至少約25mg/ml。在另一個(gè)實(shí)施例中，HA可具有在約15mg/ml至約25mg/ml范圍內(nèi)的濃度。在另一方面，此類組合物包含至少一種附加組分。附加組分可選自例如氨基酸、氨基糖、糖醇、蛋白質(zhì)、糖類、二糖、寡糖類、多糖類、核酸、緩沖劑、表面活性劑、脂質(zhì)、脂質(zhì)體、其他賦形劑、以及它們的混合物。其他有用的組分可包括類固醇、抗炎劑、非留族抗炎劑、鎮(zhèn)痛劑、細(xì)胞、抗生素、抗微生物劑、抗炎劑、生長(zhǎng)因子、生長(zhǎng)因子片段、小分子傷口愈合刺激齊U、激素、細(xì)胞因子、肽、抗體、酶、分離的細(xì)胞、血小板、免疫抑制劑、核酸、細(xì)胞類型、病毒、病毒粒子、必需營(yíng)養(yǎng)素、礦物質(zhì)、金屬或維生素、以及它們的組合。另外，制劑或組合物可包含稀釋劑，如水、鹽水或緩沖劑。透明質(zhì)酸(HA)可具有多種制劑并且可以多種濃度和分子量被提供。術(shù)語(yǔ)“透明質(zhì)酸”、“透明質(zhì)烷”、“透明質(zhì)酸鹽”和“HA”在本文中互換使用，是指透明質(zhì)酸或透明質(zhì)酸鹽，如鈉、鉀、鎂和鈣鹽等等。這些術(shù)語(yǔ)也旨在包括不僅純透明質(zhì)酸溶液，還包括具有其他痕量元素或在多種具有其他元素的組合物中的透明質(zhì)酸。術(shù)語(yǔ)“透明質(zhì)酸”、“透明質(zhì)烷”和“HA”涵蓋HA的化學(xué)或聚合或交聯(lián)的衍生物?？蓪?duì)HA進(jìn)行的化學(xué)改性的例子包括試劑與HA的四個(gè)反應(yīng)基團(tuán)(即乙酰胺基、羧基、羥基和還原端)的任何反應(yīng)。本專利申請(qǐng)中所用的“HA”旨在包括天然制劑(從動(dòng)物組織中分離出的)或合成制劑(源自細(xì)菌發(fā)酵)或它們的組合。HA可以液體形式或者以可用稀釋劑重建而獲得合適濃度的固體制劑被提供。治療方法可包括將組合物直接注射到目標(biāo)區(qū)域例如關(guān)節(jié)中。可按每天、每周、每周多次、每?jī)蓚€(gè)月、每月多次、每月、或達(dá)到緩解癥狀所需的頻率進(jìn)行注射。對(duì)于關(guān)節(jié)內(nèi)使用，每關(guān)節(jié)可注射約I至約30mg/ml的HA，這取決于關(guān)節(jié)的尺寸和病癥的嚴(yán)重程度。后續(xù)注射到給定關(guān)節(jié)中的頻率按照該關(guān)節(jié)中癥狀復(fù)發(fā)的時(shí)間間隔而定。示例性地，組合物的人體劑量水平可為膝蓋，每關(guān)節(jié)注射約I至約30mg/ml ;肩部,每關(guān)節(jié)注射約I至約30mg/ml HA ；掌骨或近側(cè)指節(jié)間，每關(guān)節(jié)注射約lmg/ml至約30mg/ml HA ;以及肘部,每關(guān)節(jié)注射約I至約30mg/ml。注射的總量可在約lmg/ml至200mg/ml HA的范圍內(nèi)。然而，應(yīng)當(dāng)理解的是，任何特定患者的具體劑量水平將取決于多種因素，包括所采用的具體化合物的活性、年齡、體重、總體健康情況、性別、飲食、施用時(shí)間、施用途徑、排泄率、聯(lián)合用藥和經(jīng)受治療的具體疾病的嚴(yán)重程度?？梢詣┝繂挝恢苽浜褪┯媒M合物。然而，在某些情況下，更高或更低的劑量單位可能是適當(dāng)?shù)?。劑量單位的施用既可通過單次施用組合物，或者可以多個(gè)較小的劑量單位而執(zhí)行施用來(lái)進(jìn)行，又可通過以具體的間隔多次施用細(xì)分劑量來(lái)進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施例中，醫(yī)療病癥為骨關(guān)節(jié)炎(OA)，并將組合物施用在關(guān)節(jié)空間，諸如膝蓋、肩部、顳下頜骨和腕掌關(guān)節(jié)、肘部、髖部、腕部、踝以及脊柱中的腰椎關(guān)節(jié)突(小面)關(guān)節(jié)。可通過向膝蓋或其他受折磨的關(guān)節(jié)中單次注射或在數(shù)周時(shí)間內(nèi)施用的多次關(guān)節(jié)內(nèi)注射而實(shí)現(xiàn)粘性補(bǔ)充。例如，罹患膝蓋OA的人類受檢者每只膝蓋可接受約O. 5、1、1. 5、2、3、4、5、6、7、8、9、10ml或更高劑量的一次、兩次、三次、四次或五次注射。對(duì)于其他關(guān)節(jié)，施用量可基于關(guān)節(jié)的大小而調(diào)節(jié)。外科手術(shù)后組織粘連的預(yù)防粘連形成(尤其是在例如腹膜、胸部、以及脊柱手術(shù)后)是術(shù)后發(fā)病率和死亡率發(fā)生的一個(gè)主要根源。例如，闌尾切除術(shù)和婦科手術(shù)是最常見的外科手術(shù)，其涉及臨床顯著的粘連形成。腹膜內(nèi)粘連的最嚴(yán)重并發(fā)癥是腸梗阻。此外，粘連與女性的慢性或復(fù)發(fā)性骨盆痛和不孕、脊椎中的神經(jīng)壓迫和疼痛、胸部手術(shù)后的術(shù)后并發(fā)癥、以及重建手術(shù)后手喪失活動(dòng)性有關(guān)。本發(fā)明還提供用于抑制或預(yù)防形成手術(shù)后粘連的治療以及用于采用營(yíng)養(yǎng)組分的此類治療的組合物。此類組合物包含在生物相容性遞送媒介物中的金屬顆粒，其可被直接遞送到外科手術(shù)部位以抑制或預(yù)防形成此類粘連。以下實(shí)例為本發(fā)明的原理和操作的示例性說明，并不限制本發(fā)明。在本公開內(nèi)容的幫助下，在本發(fā)明的范圍和實(shí)質(zhì)內(nèi)的許多附加實(shí)施例對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說將變得顯而易見。實(shí)例I包含續(xù)粉的金屬顆粒獲自Reade Manufacturing Company (Manchester, NJ)(RMC-325)，并且用于按照如下方式在人類角質(zhì)細(xì)胞中產(chǎn)生有益的低水平過氧化氫。將細(xì)胞以相同的密度接種到試驗(yàn)板中，并且在37°C下用5%的CO2溫育48小時(shí)。為了檢測(cè)過氧化氫的產(chǎn)生，將5 μ M過氧化氫敏感熒光探針5-(和6)-氯甲基-2’，7’ - 二氯二氫突光素二乙酯(CM-H2DCFDA, Invitrogen Carlsbad, CA)加載到角質(zhì)細(xì)胞中并溫育30分鐘的時(shí)間。用不同量的鎂粉對(duì)細(xì)胞進(jìn)行處理。用O. 03%的過氧化氫處理對(duì)照物孔用作陽(yáng)性對(duì)照。使用設(shè)定為激發(fā)波長(zhǎng)485nm/發(fā)射波長(zhǎng)530nm的熒光板閱讀儀對(duì)過氧化氫的產(chǎn)生進(jìn)行定量分析。測(cè)試結(jié)果示于表1中。
表權(quán)利要求
1.一種包含單一金屬顆粒和載體的治療組合物，所述單一金屬顆粒包含具有約-O. 6V至約-2. 5V的標(biāo)準(zhǔn)電極電位的基本上純的元素金屬，所述顆粒具有約10納米至約500微米的粒度并且能夠產(chǎn)生小于100 μ A/cm2的電流密度。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述金屬選自鋅、鎂和鋁。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述顆粒含有至少90重量％的所述金屬。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述顆粒包含單相合金，所述合金包含所述金屬和第二元素金屬。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述第二元素金屬選自銅、鐵、錳、硒以及它們的混合物和化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述載體包含電解質(zhì)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述載體是無(wú)水的。
8.一種治療哺乳動(dòng)物組織的方法，包括向所述哺乳動(dòng)物組織施用包含單一金屬顆粒和載體的組合物，所述單一金屬顆粒包含具有約-O. 6V至約-2. 5V的標(biāo)準(zhǔn)電極電位的基本上純的元素金屬，所述顆粒具有約10納米至約500微米的粒度并且能夠產(chǎn)生小于100μ A/cm2的電流密度。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述施用是局部施用。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述施用是口服施用。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述施用是腸胃外施用。
12.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述施用是陰道內(nèi)施用。
13.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述施用是關(guān)節(jié)內(nèi)施用。
14.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述金屬選自鋅、鎂和鋁。
15.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述顆粒含有至少90重量％的所述金屬。
16.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述顆粒包含單相合金，所述合金包含所述金屬和第二元素金屬。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述第二元素金屬選自銅、鐵、錳、硒、以及它們的混合物。
18.—種治療皮膚病的方法，包括向患有此類皮膚病的皮膚局部施用包含單一金屬顆粒和局部用載體的組合物，所述單一金屬顆粒包含具有約-O. 6V至約-2. 5V的標(biāo)準(zhǔn)電極電位的基本上純的元素金屬，所述顆粒具有約10納米至約500微米的粒度并且能夠產(chǎn)生小于100 μ A/cm2的電流密度。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述皮膚病是痤瘡或紅斑痤瘡。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述皮膚病是皮膚感染。
21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述皮膚病是皮膚老化。
22.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述組合物還包含附加的活性劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述附加的活性劑選自防曬劑、抗皺劑/抗衰老齊 、抗真菌劑、抗生素、抗痤瘡劑、抗銀屑病劑和脫色素劑。
24.一種預(yù)防組織粘連的方法，包括向已經(jīng)受創(chuàng)傷或外科手術(shù)的哺乳動(dòng)物組織施用包含單一金屬顆粒和載體的組合物，所述單一金屬顆粒包含具有約-O. 6V至約-2. 5V的標(biāo)準(zhǔn)電極電位的基本上純的元素金屬，所述顆粒具有約10納米至約500微米的粒度并且能夠產(chǎn)生小于100 μ A/cm2的電流密度。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述施用是腸胃外施用。
26.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述金屬選自鋅、鎂和鋁。
27.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述顆粒含有至少90重量％的所述金屬。
28.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述顆粒包含單相合金，所述合金包含所述金屬和第二元素金屬。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述第二元素金屬選自銅、鐵、錳、硒、以及它們的混合物。
30.一種減輕關(guān)節(jié)炎疼痛的方法，包括向患有關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)施用包含單一金屬顆粒和載體的組合物，所述單一金屬顆粒包含具有約-O. 6V至約-2. 5V的標(biāo)準(zhǔn)電極電位的基本上純的元素金屬，所述顆粒具有約10納米至約500微米的粒度并且能夠產(chǎn)生小于100 μ A/cm2的電流密度。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述施用是腸胃外施用或關(guān)節(jié)內(nèi)施用。
32.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述金屬選自鋅、鎂和鋁。
33.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述顆粒含有至少90重量％的所述金屬。
34.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述顆粒包含單相合金，所述合金包含所述金屬和第二元素金屬。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中所述第二元素金屬選自銅、鐵、錳、硒、以及它們的混合物。
36.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述組合物還包含透明質(zhì)酸。
37.一種減輕炎癥的方法，包括向患有炎癥的哺乳動(dòng)物組織施用包含單一金屬顆粒和載體的組合物，所述單一金屬顆粒包含具有約-O. 6V至約-2. 5V的標(biāo)準(zhǔn)電極電位的基本上純的元素金屬，所述顆粒具有約10納米至約500微米的粒度并且能夠產(chǎn)生小于100 μ A/cm2的電流密度。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述施用是腸胃外施用、局部施用、或口服施用。
39.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述金屬選自鋅、鎂和鋁。
40.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述顆粒含有至少90重量％的所述金屬。
41.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其中所述顆粒包含單相合金，所述合金包含所述金屬和第二元素金屬。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述第二元素金屬選自銅、鐵、錳、硒、以及它們的混合物。
43.一種治療微生物感染的方法，包括向患有微生物感染的哺乳動(dòng)物組織施用包含單一金屬顆粒和載體的組合物，所述單一金屬顆粒包含具有約-O. 6V至約-2. 5V的標(biāo)準(zhǔn)電極電位的基本上純的元素金屬，所述顆粒具有約10納米至約500微米的粒度并且能夠產(chǎn)生小于100 μ A/cm2的電流密度。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述施用是腸胃外施用、局部施用、或口服施用。
45.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述金屬選自鋅、鎂和鋁。
46.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述顆粒含有至少90重量％的所述金屬。
47.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述顆粒包含單相合金，所述合金包含所述金屬和第二元素金屬。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述第二元素金屬選自銅、鐵、錳、硒、以及它們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了能夠產(chǎn)生有益于藥用、美容用和其他醫(yī)療用途的低水平腐蝕電流的金屬顆粒。
文檔編號(hào)A61L31/08GK103025335SQ201180036092
公開日2013年4月3日 申請(qǐng)日期2011年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月23日
發(fā)明者J·尚塔爾塔, J·C·基辛, J·E·哈奇爾德, J·黃, W·孔, 劉主成, W·R·帕里斯, M·D·索斯霍, B·斯托里, Y·孫, C·楊 申請(qǐng)人:強(qiáng)生消費(fèi)者公司