專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療神經(jīng)變性疾病或神經(jīng)病理性病癥的組合物的制作方法
用于治療神經(jīng)變性疾病或神經(jīng)病理性病癥的組合物
背景技術(shù)：
帕金森病(PD)是第二最常見(jiàn)的漸進(jìn)性神經(jīng)變性病癥。ro的臨床表現(xiàn)包括休息性震顫、僵硬、運(yùn)動(dòng)徐緩和姿勢(shì)不穩(wěn)定及認(rèn)知障礙和情緒障礙。ro病理的主要特征為黑質(zhì)密部中多巴胺能神經(jīng)元的損失和被稱(chēng)為L(zhǎng)ewy體的胞漿內(nèi)包含體的存在。H)的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，但是最近的證據(jù)表明環(huán)境因素和遺傳因素可能與該疾病的形成有關(guān)(Schapira, Lancet Neurol.,7:97-109(2008))。F1D被認(rèn)為是散發(fā)病，但是最近已經(jīng)鑒定了一些與伴隨家族形式的H)有關(guān)的易感基因。有報(bào)道表明α-突觸核蛋白(synuclein)基因的三個(gè)錯(cuò)義點(diǎn)突變(A53T、A30P和E46K)與基因組復(fù)制或三倍體是家族性H)形成的原因之一 (Lee 和 Trojanowski，Neuron,52:33-38(2006))。α -突觸核蛋白是一種主要在神經(jīng)元(特別是在突觸末端)中表達(dá)的蛋白。α-突觸核蛋白的功能沒(méi)有明確定義，但據(jù)報(bào)道其在突觸功能和神經(jīng)可塑性方面具有具有潛在的作用?；蚯贸膭?dòng)物模型用于檢查α-突觸核蛋白的作用是可行的且具有正常突觸結(jié)構(gòu)和腦形態(tài)學(xué)。這些研究表明α-突觸核蛋白可以調(diào)控多巴胺的釋放、合成或貯存，也可作為突觸可塑性的調(diào)節(jié)劑(Lotharius 和 Brundin, Hum.Mol.Genet.，11:2395-407 (2002))。除了 H)之外，α -突觸核蛋白也被鑒定為路易體癡呆(DLB)、阿爾茨海默病(AD)、單純性自主神經(jīng)衰竭(PAF)、多系統(tǒng)萎縮癥(MSA)及其它神經(jīng)變性病癥中路易體和路易軸突的主要成分(Lippa 等，Am.J.Pathol.，153:1365-70 (1998)，Marti 等，Mov.Dis.，18: S21-S27 (2003)，Norris 等，Curr.Top.Dev.Biol.，60:17-54 (2004))。在 Lewy 體和Lewy軸突中，病理性α -突觸核蛋白以不溶性、細(xì)絲狀聚集體的形式存在，并伴隨有異常性的硝酸化、磷酸化和泛素殘基。這一新發(fā)現(xiàn)已確定α-突觸核蛋白病為神經(jīng)變性疾病的主要病原性特征。已經(jīng)表明α-突觸核蛋白具有采用各種構(gòu)型和自我聚集成低聚物的高傾向，其進(jìn)一步聚集成呈路易體及其它類(lèi)似病理學(xué)沉積的原纖維。突變形式的α-突觸核蛋白更易于聚集，正如在體外和在動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中證實(shí)的(Conway等，Nat.Med.,4:1318-1320(1998);Giasson 等，Neuron，34:521-233(2002))。另外，據(jù)認(rèn)為在人體的黑質(zhì)中α-突觸核蛋白蛋白水平隨著年齡增長(zhǎng)而增加(Li等，J.Neurosc1., 24:9400-9409 (2004)) 人患者和動(dòng)物模型中α-突觸核蛋白和神經(jīng)變性表型之間的聯(lián)系突出地表明在H)發(fā)病機(jī)理中該蛋白表達(dá)水平顯著性和異常聚集的意義。在小鼠朊蛋白-相關(guān)蛋白啟動(dòng)因子控制下，A53Tc1-突觸核蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠顯示出隨年齡增長(zhǎng)而顯著和最終致命的運(yùn)動(dòng)麻痹。它們的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元顯示出接近原纖維α -突觸核蛋白包含物的軸索變性，其仍然是Lewy體結(jié)構(gòu)的一部分(Giasson等，Neuron,34:521-233(2002))。大量的證據(jù)表明聚集的不溶性突觸核蛋白低聚物(原纖維)在PD的發(fā)病機(jī)理中起重要作用。低聚物形式的錯(cuò)折疊蛋白的組裝導(dǎo)致突觸功能障礙、神經(jīng)元細(xì)胞凋亡和腦損傷，并且是H)發(fā)病機(jī)理的基礎(chǔ)。Lansbury和合作者證實(shí)α-突觸核蛋白原纖維形成橢圓形或圓形淀 粉狀蛋白孔，其可以刺穿細(xì)胞膜，導(dǎo)致釋放出細(xì)胞內(nèi)含物和細(xì)胞死亡(Lashuel 等，Nature, 418:291 (2002))。目前，沒(méi)有任何中止或逆轉(zhuǎn)ro進(jìn)展的特定療法。市售可獲得的藥物僅僅緩解疾病的癥狀，以改善ro患者的生活質(zhì)量。由于ro患者有大量的癥狀和并發(fā)癥，個(gè)體之間藥物的選擇有相當(dāng)大地變化。用于治療ro的最常用處方藥物為提高腦中多巴胺生成的藥物。被腦中的酶修飾以產(chǎn)生多巴胺的左旋多巴是用于ro的最常見(jiàn)的藥物。近年來(lái)，研究人員已經(jīng)研究了包括多巴胺激動(dòng)劑在內(nèi)的大量藥物。然而，在治療一段時(shí)期之后，藥物的功效會(huì)降低。此外，也有副作用被報(bào)道，比如胃腸疾病、心理學(xué)和認(rèn)知問(wèn)題(例如意識(shí)錯(cuò)亂、幻覺(jué)、精神病
坐、坐寸/ 寸O對(duì)PD患者腦的最新研究表明，線粒體復(fù)合物I的功能喪失和氧化應(yīng)激的產(chǎn)生(Schapira, Lancet Neurol.,7:97-109(2008))在F1D中選擇性黑質(zhì)多巴胺能退化的發(fā)展中起作用。H)患者的生物化學(xué)缺陷與在MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶)的動(dòng)物模型中的發(fā)現(xiàn)類(lèi)似。MPP+(1-甲基-4-苯基吡啶鎗),MPTP的活性代謝產(chǎn)物，是一種神經(jīng)毒素，被廣泛地用于體外試驗(yàn)以引起帕金森綜合征。其通過(guò)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白吸收，并堆積在多巴胺神經(jīng)元中。吸收的MPP+在線粒體中濃縮，并抑制電子傳遞鏈的復(fù)合物I的活性，導(dǎo)致ATP生成減少和活性氧簇(ROS)產(chǎn)生，因此引起選擇性多巴胺能神經(jīng)元死亡，導(dǎo)致ro樣癥狀。一些研究報(bào)道使用MPP+在人SH-SY5Y細(xì)胞系中獲得帕金森綜合征，形成H)模型用于新治療化合物的最初評(píng)價(jià)(例如Kim等，Br.J.Nutr., 104:8-16 (2010) ; Sun等，Eur.J.Pharmacol.，660:283-90 (2011))。一種簡(jiǎn)單的基于細(xì)胞的H)模型更適用于在預(yù)防和治療H)的哺乳動(dòng)物臨床試驗(yàn)之前初步篩選潛在的治療候選物。除了 MPTP/MPP+之外，6_羥基多巴胺(6-0HDA)是另一種已經(jīng)廣泛地用于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中誘導(dǎo)帕金森綜合征的化學(xué)物質(zhì)(Betarbet等，Bioessays, 24:308-18 (2002) ;Lane和Dunnett, Psychopharmacology (Berl), 199:303-12 (2008))。其經(jīng)由多巴胺和去甲腎上腺素重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入神經(jīng)元，因此通常用于與選擇性去甲腎上腺素重吸收抑制劑(比如地昔帕明)一起選擇性地殺死 多巴胺能神經(jīng)元。其被認(rèn)為是一種內(nèi)源毒素，因?yàn)樗窃趓o患者的尿中發(fā)現(xiàn)的(Andrew等，Neurochem.Res., 18:1175-7(1993)),并且在體外多巴胺氧化可以導(dǎo)致 6-0HDA 的產(chǎn)生(Napolitano 等，Chem.Res.Toxicol.，12:1090-1097 (1999))。大量的證據(jù)表明6-0HDA產(chǎn)生活性氧簇，并降低谷胱甘肽和過(guò)氧化物歧化酶的活性。在腦內(nèi)注射6-0HDA之后，紋狀體的神經(jīng)元在24小時(shí)之內(nèi)開(kāi)始退化，并且紋狀體的多巴胺在2-3天內(nèi)耗盡。N-甲基-d-門(mén)冬氨酸(NMDA)受體是主要定位在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)內(nèi)的配體門(mén)控離子通道。它們屬于離子型谷氨酸受體家族，參與神經(jīng)元通信并在突觸可塑性和學(xué)習(xí)與記憶機(jī)制中發(fā)揮重要作用。在正常情況下，NMDA受體經(jīng)由神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸參與突觸傳遞，谷氨酸能調(diào)節(jié)和改進(jìn)突觸生長(zhǎng)及可塑性。然而，當(dāng)谷氨酸水平異常高時(shí)(即在病理?xiàng)l件下)，NMDA受體被過(guò)度活化，導(dǎo)致Ca2+過(guò)量流入神經(jīng)元細(xì)胞，其進(jìn)而導(dǎo)致興奮毒性以及觸發(fā)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的一些信號(hào)通路的激活。谷氨酸誘導(dǎo)的腦組織凋亡還伴有氧化應(yīng)激，這會(huì)導(dǎo)致ATP流失、線粒體膜電位損失以及釋放活性氧簇和活性氮簇(例如H202、NO、00N0-, O2-)，造成相關(guān)細(xì)胞損傷和死亡，最終發(fā)生神經(jīng)細(xì)胞功能降低以及神經(jīng)元細(xì)胞死亡。NMDA受體的過(guò)度激活參與神經(jīng)變性疾病和其它神經(jīng)相關(guān)病癥，因?yàn)槠湓斐缮窠?jīng)元喪失和認(rèn)知缺損，同時(shí)也在導(dǎo)致各種神經(jīng)變性病癥(比如肌萎縮側(cè)索硬化、帕金森病、阿爾茨海默病和亨廷頓病以及比如中風(fēng)的病癥)的神經(jīng)元損傷的最終通路中起作用。最近的發(fā)現(xiàn)顯示，NMDA受體涉及許多其它神經(jīng)性障礙，比如多發(fā)性硬化、大腦性癱瘓(腦室周?chē)踪|(zhì)軟化)和脊髓損傷，以及慢性和嚴(yán)重性情感障礙(Pogacic^P Herrling, Neurodegener.Dis.,6:37-86(2009)) ο具有以下作用的化合物和組合物仍然需要:其可以保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞免于MPP+/6-0HDA和NMDA誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，和/或抑制α -突觸核蛋白的聚集，或者其另外用于治療神經(jīng)變性和神經(jīng)病理性疾病，比如帕金森病或與α -突觸核蛋白聚集相關(guān)的其它疾病。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了用于治療受試者中神經(jīng)變性疾病或神經(jīng)病理性病癥(包括突觸核蛋白病(synucleinopathies))或用于減少α -突觸核蛋白聚集的化合物和組合物，特別是藥物組合物。本發(fā)明還提供了使用所述化合物和組合物治療這樣的疾病或病癥的方法。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種用于治療受試者中神經(jīng)變性疾病或神經(jīng)病理性病癥或用于減少受試者中α -突觸核蛋白聚集的組合物,優(yōu)選藥物組合物,所述組合物包含高良姜(Alpinia officinarum)提取物或其精制組份和任選的可藥用載體或賦形劑。在一個(gè)相關(guān)的方面，本發(fā)明提供一種治療受試者中神經(jīng)變性疾病或神經(jīng)病理性病癥、或減少受試者中α-突觸核蛋白聚集的方法，所述方法包括向受試者給藥有效量的高良姜提取物或其精制部位。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供用于治療神經(jīng)變性疾病或神經(jīng)病理性病癥或用于減少α-突觸核蛋白聚集的式I的化合物:
權(quán)利要求
1.一種用于治療受試者中神經(jīng)變性疾病或神經(jīng)病理性病癥的藥物組合物，所述組合物包含高良姜提取物或其精制部位和可藥用載體或賦形劑。
2.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述疾病或病癥為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)病理性或神經(jīng)變性病癥。
3.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述疾病或病癥為神經(jīng)性疼痛、中風(fēng)、腦外傷、癲癇、肌萎縮側(cè)索硬化、阿爾茨海默病或亨廷頓氏疾病。
4.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述疾病或病癥為帕金森病(ro)、路易體癡呆(DLB)、單純性自主神經(jīng)衰竭(PAF)或多系統(tǒng)萎縮癥(MSA)。
5.一種減少受試者中α-突觸核蛋白聚集的方法，所述方法包括向受試者給藥治療有效量的高良姜提取物或其精制部位。
6.一種治療受試者中神經(jīng)變性疾病或神經(jīng)病理性病癥的方法，所述方法包括向受試者給藥治療有效量的高良姜提取物或其精制部位。
7.一種抑制α-突觸核蛋白的聚集活性的方法，所述方法包括用高良姜提取物或其精制部位接觸α-突觸核蛋白。
8.—種通過(guò)抑制α-突觸核蛋白來(lái)預(yù)防、抑制或改善哺乳動(dòng)物疾病或病癥的病理學(xué)或征候?qū)W的治療方法，該方法包括向哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的高良姜提取物或其精制部位。
9.權(quán)利要求5、6或8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述疾病或病癥為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)病理性或神經(jīng)變性病癥。
10.權(quán)利要求5、6或8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述疾病或病癥為神經(jīng)性疼痛、中風(fēng)、腦外傷、癲癇、肌萎縮側(cè)索硬化、阿爾茨海默病或亨廷頓氏疾病。
11.權(quán)利要求5、6或8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述疾病或病癥為帕金森病(ro)、路易體癡呆(DLB)、單純性自主神經(jīng)衰竭(PAF)或多系統(tǒng)萎縮癥(MSA)。
12.權(quán)利要求2-7中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述高良姜提取物或其精制部位包括載體或賦形劑的藥物組合物的一部分。
13.高良姜提取物或其精制部位在制備用于治療哺乳動(dòng)物中疾病的藥物中的用途，在所述哺乳動(dòng)物中，α -突觸核蛋白的聚集活性導(dǎo)致所述疾病的病理學(xué)或征候?qū)W。
14.式I所示的化合物或其鹽，其用于治療神經(jīng)變性疾病或神經(jīng)病理性病癥或用于減少α-突觸核蛋白的聚集:
15.權(quán)利要求14所述的化合物，其中R3為H。
16.權(quán)利要求14或15所述的化合物，其中R4為C1-C3烷氧基。
17.權(quán)利要求14-16中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5為OH或C1-C3烷氧基。
18.權(quán)利要求14所述的化合物，其中所述化合物為
19.一種用于治療神經(jīng)變性疾病或神經(jīng)病理性病癥或用于減少α-突觸核蛋白聚集的藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求14-18中任一項(xiàng)所述的化合物和載體或賦形劑。
20.權(quán)利要求19所述的組合物，其中所述組合物包含權(quán)利要求14-18中任一項(xiàng)所述的兩種或多種不同化合物。
21.權(quán)利要求14-18中任一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求19或20所述的組合物在制備用于治療受試者中神經(jīng)變性疾病或神經(jīng)病理性病癥或用于減少受試者中α-突觸核蛋白的聚集中的用途。
22.—種治療受試者中神經(jīng)變性疾病或神經(jīng)病理性病癥或用于減少受試者中α-突觸核蛋白聚集的方法，所述方法包括向受試者給藥權(quán)利要求14-18中任一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求19或20所述的組合物。
23.權(quán)利要求22所述的方法，其中所述疾病或病癥為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)病理性或神經(jīng)變性病癥。
24.權(quán)利要求22或23所述的方法，其中所述疾病或病癥為神經(jīng)性疼痛、中風(fēng)、腦外傷、癲癇、肌萎縮側(cè)索硬化、阿爾茨海默病或亨廷頓氏疾病。
25.權(quán)利要求22或23所述的方法，其中所述疾病或病癥為帕金森病(H))、路易體癡呆(DLB)、單純性自主神經(jīng)衰竭(PAF`)或多系統(tǒng)萎縮癥(MSA)。
全文摘要
本發(fā)明涉及傳統(tǒng)中草藥高良姜(Alpinia officinarum，AO)或其組成的提取物、精制部位及其成分，以及這樣的化合物和組合物治療神經(jīng)變性或神經(jīng)病理性病癥或抑制α-突觸核蛋白聚集的用途。
文檔編號(hào)A61K36/9062GK103200949SQ201180037552
公開(kāi)日2013年7月10日 申請(qǐng)日期2011年8月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月10日
發(fā)明者葉玉如, 鐘家健, 葉翠芬, 浮光苗 申請(qǐng)人:香港科技大學(xué)