專利名稱：雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為藥物組合物，例如，與磷脂酰肌醇-3-激酶δ (ΡΙ3Κδ)相關(guān)的疾病的預(yù)防和/或治療用藥物組合物的有效成分有用的雜環(huán)化合物。
背景技術(shù)：
磷脂酰肌醇-3-激酶(ΡΙ3Κ)是超越種族而在植物、酵母以及以人為代表的哺乳類中普遍存在的脂質(zhì)信號(hào)激酶。ΡΙ3Κ是將作為細(xì)胞膜磷脂的磷脂酰肌醇、磷脂酰肌醇-4-磷酸和磷脂酰肌醇_4，5- 二磷酸的3位羥基磷酸化的酶，由各自的底物產(chǎn)生磷脂酰肌醇-3-磷酸、磷脂酰肌醇-3，4-二磷酸和磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(卩1卩3)。這些產(chǎn)生的磷酸化磷脂酰肌醇作為細(xì)胞內(nèi)第二信使發(fā)揮作用。特別地，ΡΙΡ3使具有Pleckstrinhomology (PH)結(jié)構(gòu)域的各種分子移動(dòng)至細(xì)胞膜附近，并誘導(dǎo)這些分子的活化，因而被認(rèn)為 是最重要的磷酸化磷脂酰肌醇(“The Journal of Biological Chemistry”、1999年、第274卷、ρ· 8347-8350)。ΡΙ3Κ根據(jù)各種特征分類為I型、II型、III型的3種類型，但在生物體內(nèi)產(chǎn)生ΡΙΡ3的唯一的酶是I型ΡΙ3Κ，因而認(rèn)為I型ΡΙ3Κ是最重要的類型(“Biochimica et BiophysicaActa”、2008 年、第 1784 卷、ρ· 159-185)。I 型 PI3K 進(jìn)一步分類為 IA 和 IB。IA 型 PI3K 由異源二聚體構(gòu)成，所述異源二聚體由IlOkDa的催化亞基(pi 10 α、β、或δ )與50 85kDa的調(diào)節(jié)亞基(ρ85α、ρ85β、ρ55 α、ρ55 Y、或ρ50α )的組合構(gòu)成，IB型ΡΙ3Κ是IlOkDa的催化亞基(ρΙΙΟγ )與IOlkDa的調(diào)節(jié)亞基(plOl)的異源二聚體(“Nature Immunology”、2003年、第4卷、p. 313-319)。以下，將各PI3K的名稱對(duì)應(yīng)于其中所含的催化亞基而表述為 PI3K α、β、δ、和 y 0ΡΙ3Κα和β在生物體內(nèi)廣泛存在，據(jù)報(bào)道它們?nèi)笔У男∈缶l(fā)生胚胎死亡(“TheJournal of Biological Chemistry”、1999 年、第 274 卷、ρ· 10963-10968 ;“MammalianGenome”、2002年、第13卷、p. 169-172)。使用了亞型選擇性化合物的研究結(jié)果報(bào)道，PI3K α在胰島素信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮重要的作用，ΡΙ3Κα抑制劑誘發(fā)胰島素抗性(“Cell”、2006年、第125卷、p. 733-747)。另外，據(jù)報(bào)道ΡΙ3Κβ參與血小板凝集，ΡΙ3Κβ抑制劑具有抗血栓作用(“Nature Medicine”、2005 年、第 11 卷、ρ· 507-514)。與此相對(duì)，ΡΙ3Κδ 或 y 缺失的小鼠均正常誕生，在生長、壽命和繁殖等中均未發(fā)現(xiàn)問題(“Science'2000年、第287卷、P. 1040-1046 ,Molecular and Cellular Biology，，、2002 年、第 22 卷、ρ· 8580-8591 )。特別地，ΡΙ3Κ5的表達(dá)嚴(yán)重局限于血細(xì)胞和淋巴系組織中，缺失其的小鼠中觀察到了淋巴細(xì)胞的顯著的活化抑制。公知淋巴細(xì)胞的活化與免疫炎癥有密切的關(guān)系，選擇性抑制ΡΙ3Κδ的化合物有可能成為兼具強(qiáng)效的淋巴細(xì)胞的活化抑制作用與安全性的免疫炎癥抑制劑。白介素2 (IL-2)是主要由活化T細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子。IL-2通過作為其受體的IL-2受體來誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞的增殖和活化。IL-2在免疫系統(tǒng)的活化信號(hào)傳導(dǎo)中是非常重要的分子，其產(chǎn)生抑制劑(例如他克莫司和環(huán)孢霉素Α)在臨床上作為免疫抑制劑使用。另外巴利昔單抗(Basiliximab)和達(dá)利珠單抗(Daclizumab)之類的抗IL-2受體單克隆抗體在臨床上也作為免疫抑制劑使用。B細(xì)胞是與T細(xì)胞并列的淋巴細(xì)胞的主要亞類之一，是形成體液免疫的主體的細(xì)胞。已知體液免疫在病原菌等的感染防御中發(fā)揮極其重要的作用，但在內(nèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫疾病中，發(fā)生體液免疫的異常活化，其與病況形成具有密切關(guān)系。實(shí)際上，作為抗⑶20抗體的利妥昔單抗(Rituximab)在臨床上用作內(nèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療藥。作為具有PI3K抑制作用的化合物，分別報(bào)道有例如下述式(A-1)(專利文獻(xiàn)I)、式(A-2)(專利文獻(xiàn)2)、式(A-3)(專利文獻(xiàn)3)、式(B-1)(專利文獻(xiàn)4)、式(B-2)(專利文獻(xiàn)5)、式(B-3)(專利文獻(xiàn)6)、式(C)(專利文獻(xiàn)7)、式(D-1)(專利文獻(xiàn)8)、式(D-2)(專利文獻(xiàn)9)、式(E-1)(專利文獻(xiàn)10)、式(E-2)(專利文獻(xiàn)11)、式(E-3)(專利文獻(xiàn)12)、式(F)(專利文獻(xiàn)13)、式(G)(專利文獻(xiàn)14)、式(H)(專利文獻(xiàn)15和非專利文獻(xiàn)I)、式(J)(專利文獻(xiàn)16)、式(K)(專利文獻(xiàn)17)的化合物。但是，后述本申請(qǐng)發(fā)明的式(I)的化合物與式(A-1)至式(E-3)、式(H)和式(K)的化合物在式(I)的基團(tuán)R1上結(jié)構(gòu)不同。與式(F)和式(G)的化合物在具有苯并咪唑基-1-基方面結(jié)構(gòu)不同。作為式(J)的基團(tuán)R2，公開有雜芳基，但沒 有具體公開苯并咪唑基-1-基，專利文獻(xiàn)16中并未公開本申請(qǐng)發(fā)明的式(I)的化合物。另外，各文獻(xiàn)均沒有關(guān)于PI3K δ選擇性抑制作用的記載。[化I]
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其鹽，
2.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中， R1 為-NH-低級(jí)亞烷基-C (O) -OH 或-L1-L2-Y,L1 為-低級(jí)亞炔基 -、-NR5-, -NR5-S (O) 2_、-NR5-C (O) -、_0_、-S-或-S (O) m-，m為I或2, L2 為鍵、-ALK-X2-, -ALK-NR6-C(O)' -ALK-NR6-C(O)-O-ALK' -ALK-S (O)U-X1 _ 或-ALK-C (O) -X2-, ALK相同或相互不同，為可被選自由-0H、-0-低級(jí)烷基、-CN、鹵素和環(huán)烷基構(gòu)成的組中的I種以上的取代基取代的低級(jí)亞烷基， X1 為鍵、-NR6-或-NR6-ALK-, X2 相同或相互不同，為鍵、-NR6-、-NR6-ALK-、-O-、-S-、-NR6-ALK-O-、-NR6-ALK-C (O) -NR6-或-NR6-ALK-C (O)-， R4相同或相互不同，為H、或可被選自由-0H、-O-低級(jí)烷基、-CN、鹵素和環(huán)烷基構(gòu)成的組中的I種以上的取代基取代的低級(jí)烷基， R5相同或相互不同，為-R4、低級(jí)烯基或環(huán)烷基， R6相同或相互不同，為H、環(huán)烷基、可被低級(jí)烷基取代的非芳香族雜環(huán)、或可被選自由-0H、-0-低級(jí)烷基、-CN、鹵素、-N(R4)2、環(huán)烷基和非芳香族雜環(huán)構(gòu)成的組中的I種以上的取代基取代的低級(jí)燒基， Y為可被選自由-0H、-O-低級(jí)烷基、-N(低級(jí)烷基)2和-C (O)-N(低級(jí)烷基)2構(gòu)成的組中的I種以上的取代基取代的低級(jí)烷基、可被選自Dl組中的I種以上的取代基取代的環(huán)烷基或可被選自Dl組中的1種以上的取代基取代的非芳香族雜環(huán)， 其中，L2 為-ALK-X2a-、-ALK-NR6-C (O)-、-ALK-NR6-C (O)-0—ALK-、-ALK-S (O)m-X1-或-ALK-C (O) -X2-,這里，X2a 為-NR6-、-NR6-ALK-、-O-、-S-、-NR6-ALK-O-、-NR6-ALK-C (O)-NR6-或-NR6-ALK-C (O) -時(shí)，Y進(jìn)一步可以為可被選自DI組中的I種以上的取代基取代的芳基或可被選自Dl組中的I種以上的取代基取代的芳香族雜環(huán)。
3.權(quán)利要求2所述的化合物或其鹽，其中，R1 為-L1-L2-Y,L1 為-NR5-、-NR5-S (O) 2_、-NR5-C (O)-或 _0_，這里 R5 為 H 或低級(jí)烷基， L2 為鍵、-ALK^-ALK-S-A-ALK-S(O)n1-X1-或-ALK-C (O)-X2-，這里 X1 為鍵或-NR6-，X2 為鍵、-NR6-、-NR6-ALK-或-0-，ALK為低級(jí)亞烷基，R6為H或低級(jí)烷基，Y為可被選自Dl組中的1種以上的取代基取代的環(huán)烷基或可被選自Dl組中的I種以上的取代基取代的非芳香族雜環(huán)。
4.權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，其中，-L1-L2-為-NH-或-O-。
5.權(quán)利要求4所述的化合物或其鹽，其中，B全部為CH，η為O。
6.權(quán)利要求5所述的化合物或其鹽，其中，A1和A3為N，A2為CH。
7.權(quán)利要求5所述的化合物或其鹽，其中，A2和A3為N，A1為CH。
8.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，化合物為 {(3S)-l-[反式-4-({6-[2-( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(嗎啉-4-基)嘧啶_4-基}氧基)環(huán)己基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸甲酯、 {(3R)-l-[反式-4-( {6-[2-( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(嗎啉-4-基)嘧啶_4-基}氧基)環(huán)己基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸甲酯、 {(3R)-1-[反式-4- ({6- [2- ( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]_2_ (嗎啉-4-基)嘧啶_4-基}氧基)環(huán)己基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸乙酯、 [(3S) -3- ({6- [2- ( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基][(2R)-四氫呋喃-2-基]甲酮、 [(3S) -3- ({6- [2- ( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基](四氫-2H-吡喃-4-基)甲酮、 {(3S)-l-[反式-4-({4-[2-( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-6-(嗎啉-4-基)嘧啶_2-基}氨基)環(huán)己基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸甲酯、 {(3R)-1-[反式-4- ({4- [2- ( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]_6_ (嗎啉-4-基)嘧啶_2-基}氨基)環(huán)己基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸甲酯、 {(3R)-1-[反式-4- ({6- [2- ( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]_2_ (嗎啉-4-基)嘧啶_4-基}氨基)環(huán)己基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸甲酯、1-[ (3S) -3- ({6- [2- (二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]_2_ (嗎啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-(四氫呋喃-2-基)乙酮、1-[ (3S) -3- ({6- [2- (二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]_2_ (嗎啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酮、 1-[3-({6-[2-(二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(嗎啉-4-基)嘧啶_4_基}氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]-2-(四氫呋喃-2-基)乙酮、 4-{[(3S)-3-({6-[2-( 二氟甲基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-2_(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基]羰基}哌啶-1-甲酸甲酯、 [(3S) -3- ({6- [2- ( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)吡咯烷-1-基](四氫呋喃-3-基)甲酮、 4-{[(3S)-3-({6-[2-( 二氟甲基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-2_(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基}氧基)吡咯烷-1-基]羰基}-1-甲基吡咯烷-2-酮、 2-(1-乙?；哙?4-基)-l-[(3S)-3-({6-[2-(二氟甲基)_1Η_苯并咪唑-1-基]-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基]乙酮、 [(3S) -3- ({6- [2- ( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基](四氫呋喃-3-基)甲酮、 4-{[(3S)-3-({6-[2-( 二氟甲基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-2_(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基]羰基}-1-甲基吡咯烷-2-酮、1-[(3S) -3- ({6- [2- (二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]_2_ (嗎啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-(哌啶-1-基)乙酮、 (5S)-5-{[3-({6-[2-( 二氟甲基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-2_(嗎啉-4-基)嘧P ~4~基}氧基)氮雜環(huán)丁燒-1-基]擬基}批咯燒~2~酮、 (5S)-5-{[3-({6-[2-( 二氟甲基)-1Η-苯并咪唑-1-基]-2_(嗎啉-4-基)嘧P ~4~基}氨基)氮雜環(huán)丁燒-1-基]擬基}批咯燒~2~酮、 2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-[3-({6- [2- ( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑_1_基]_2_ (嗎啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]乙酮、 [3-({6-[2-( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(嗎啉-4-基)嘧啶_4_基}氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基](四氫呋喃-3-基)甲酮、 4- {[3- ({6- [2- ( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(嗎啉-4-基)嘧啶_4_基}氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]羰基}-1-甲基吡咯烷-2-酮、 [(3S) -3- ({6- [2- ( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基][順式-4-(羥甲基)環(huán)己基]甲酮、 [(3S) -3- ({6- [2- ( 二氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-基][反式-4-(羥甲基)環(huán)己基]甲酮。
9.藥物組合物，其含有權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽、和制藥學(xué)上可接受的賦形劑。
10.各種臟器移植中的排斥反應(yīng)、變應(yīng)性疾病、自身免疫疾病或血液腫瘤的預(yù)防用或治療用藥物組合物，其含有權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽、和制藥學(xué)上可接受的賦形劑。
11.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽的用途，該化合物或其鹽用于制造各種臟器移植中的排斥反應(yīng)、變應(yīng)性疾病、自身免疫疾病或血液腫瘤的預(yù)防或治療用藥物組合物。
12.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽的用途，該化合物或其鹽用于各種臟器移植中的排斥反應(yīng)、變應(yīng)性疾病、自身免疫疾病和血液腫瘤的預(yù)防和/或治療。
13.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其用于各種臟器移植中的排斥反應(yīng)、變應(yīng)性疾病、自身免疫疾病或血液腫瘤的預(yù)防或治療。
14.各種臟器移植中的排斥反應(yīng)、變應(yīng)性疾病、自身免疫疾病、或血液腫瘤的預(yù)防或治療方法，該方法包括對(duì)患者給予有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
提供基于PI3Kδ選擇性抑制作用、和/或IL-2產(chǎn)生抑制作用、和/或B細(xì)胞增殖抑制作用(包括活化抑制作用)的、可用作各種臟器移植中的排斥反應(yīng)、變應(yīng)性疾病、自身免疫疾病和血液腫瘤的新型且優(yōu)異的預(yù)防劑和/或治療劑的化合物。本發(fā)明人對(duì)具有PI3Kδ選擇性抑制作用、和/或IL-2產(chǎn)生抑制作用、和/或B細(xì)胞增殖抑制作用(包括活化抑制作用)的化合物進(jìn)行了研究，確認(rèn)具有下述式(I)所示化學(xué)結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物具有PI3Kδ選擇性抑制作用、和/或IL-2產(chǎn)生抑制作用、和/或B細(xì)胞增殖抑制作用(包括活化抑制作用)，從而完成了本發(fā)明。
文檔編號(hào)A61K31/5377GK103025725SQ201180037799
公開日2013年4月3日 申請(qǐng)日期2011年8月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月10日
發(fā)明者鹽飽雅彥, 高橋史江, 今田直, 淺野亨, 上月祥弘, 前田順子, 加藤浩二, 深堀英彥 申請(qǐng)人:安斯泰來制藥有限公司