專利名稱：作為hsp90抑制劑的苯甲酰胺衍生物及其應(yīng)用的制作方法
作為HSP90抑制劑的苯甲酰胺衍生物及其應(yīng)用本發(fā)明涉及一系列氨基酸衍生物、包含所述衍生物的組合物、其制備工藝和其在醫(yī)學(xué)中作為HSP90抑制劑的應(yīng)用。所述化合物也用于治療由異常HSP90活性調(diào)節(jié)的細(xì)胞增殖疾病如癌癥，以及炎性和免疫疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癬、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，和與血管新生有關(guān)的疾病如衰老相關(guān)的黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病和子宮內(nèi)膜異位。所述化合物也用于保護正常細(xì)胞免受細(xì)胞毒性劑的作用。
背景技術(shù)：
細(xì)胞通過增加合成大量分子伴侶來響應(yīng)惹激(stress):促進蛋白折疊的細(xì)胞機制。熱激蛋白(Hsp)是甚至在正常條件下幫助普通蛋白折疊和防止非功能副反應(yīng)(如錯折疊或未折疊蛋白的非特異性聚集)的分子伴侶。其占據(jù)未應(yīng)激細(xì)胞總蛋白的1_2%。然而，其細(xì)胞內(nèi)表達的水平響應(yīng)蛋白變性惹激源(stressor)如溫度改變而增加，作為恢復(fù)所述正常蛋白折疊環(huán)境和增強細(xì)胞存活的進化上保守反應(yīng)。在腫瘤發(fā)生中破壞了 Hsp的重要伴侶功能以使惡性轉(zhuǎn)化成為可能和幫助快速體進化(evolution)。細(xì)胞中表達豐度最高的蛋白之一 Hsp90(熱激蛋白90kDa)是熱激蛋白家族的成員，在響應(yīng)惹激中上調(diào)。鑒定其為癌細(xì)胞存活的重要調(diào)節(jié)物。Hsp90結(jié)合多種靶標(biāo)或“客戶(client)”蛋白，其中有很多留體激素受體、蛋白激酶和轉(zhuǎn)錄因子。其通過促進客戶蛋白的穩(wěn)定和活化或通過指導(dǎo)其蛋白酶體降解來與客戶蛋白相互作用。由于其影響信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、染色質(zhì)重建和表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)、發(fā)育和形態(tài)學(xué)進化的多方面能力，認(rèn)為其是用于癌癥治療的有前景靶標(biāo)。所述Hsp90蛋白包含三個明確的結(jié)構(gòu)域,在所述蛋白功能中各起關(guān)鍵作用。所述ATP結(jié)合位點即N末端結(jié)構(gòu)域也是特異靶定Hsp90的安莎霉素藥物代表格爾德霉素的結(jié)合位點。所述中間結(jié)構(gòu)域與ATP酶位點競爭并且結(jié)合客戶蛋白。最終，在C末端二聚結(jié)構(gòu)域，Hsp90形成同二聚體，其中所述亞基之間的接觸位點位于二聚體開放構(gòu)象的C末端。ATP酶循環(huán)中，所述Hsp90的三個結(jié)構(gòu)域從無ATP的“開放”狀態(tài)移到ATP結(jié)合的“關(guān)閉”狀態(tài)。所述N末端也與二聚體的關(guān)閉構(gòu)象接觸。Hsp90的功能包含輔助蛋白折疊、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和腫瘤抑制。在未應(yīng)激細(xì)胞中，Hsp90有很多重要作用，包含輔助折疊、胞內(nèi)運輸、維持和蛋白降解以及幫助細(xì)胞信號。大部分已知Hsp90抑制劑如屬于安莎霉素或根赤殼菌素家族或合成嘌呤的天然產(chǎn)物結(jié)合N末端結(jié)構(gòu)域的ATP位點，造成客戶蛋白的失活、去穩(wěn)定和降解。然而，報道了化合物如新生霉素和順鉬結(jié)合Hsp90的C末端結(jié)構(gòu)域，也產(chǎn)生抗癌癥效果。Hsp90抑制也能是通過翻譯后修飾(通常是乙?；蚍核鼗?失活的結(jié)果。當(dāng)抑制Hsp90時，破壞了其調(diào)節(jié)功能。因為Hsp90參與調(diào)節(jié)很多相關(guān)腫瘤蛋白，提示Hsp90抑制會產(chǎn)生廣泛生物活性，因此所述Hsp侶伴分子是癌癥的有吸引力靶標(biāo)。癌細(xì)胞過量表達很多蛋白，包含PI3K和AKT，并且抑制這兩個蛋白引起細(xì)胞凋亡。由于Hsp90穩(wěn)定PI3K和AKT蛋白，Hsp90抑制似乎通過抑制PI3K/AKT信號通路誘導(dǎo)了細(xì)胞凋亡。與其輔助伴侶分子(co-chaperone)—起，Hsp90通過對AKT、腫瘤壞死因 子受體(TNFR)和核因子-k B (NF-k B)功能的效果介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。最終，Hsp90參與很多腫瘤發(fā)生中的關(guān)鍵過程，如生長信號的自足性、突變蛋白的穩(wěn)定、血管發(fā)生和轉(zhuǎn)移。近期研究顯示了 Hsp90也在調(diào)節(jié)促炎信號通路中起重要作用。例如，報道了刺激NO生成的激動劑激活了將Hsp90聚集到eNOS的機制。Hsp90和eNOS之間的相互作用增強了細(xì)胞和完整血管中的酶活性，引起NO生成。根據(jù)這個發(fā)現(xiàn)，已知的Hsp90天然抑制劑格爾德霉素顯示為體內(nèi)抗炎性。格爾德霉素治療也顯示誘導(dǎo)了 IKK蛋白水平的顯著下降。IKK磷酸化I K B，標(biāo)記其以用于隨后的蛋白酶體降解。因此其是NF-k B通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，在炎癥和癌癥中有重要作用。顯示了 Hsp90抑制劑延長存活、降低或消除系統(tǒng)和肺部炎癥，并且在敗血癥的鼠模型中恢復(fù)正常的肺功能。敗血癥與促炎調(diào)節(jié)劑的活化有關(guān)，所述促炎調(diào)節(jié)劑包含NF- K B，其是調(diào)節(jié)對擴大炎性損傷關(guān)鍵的數(shù)個促炎細(xì)胞因子和趨化因子(如腫瘤壞死因子a (TNF- a )、IL-6、IL-8和IL-1 ^ )表達上調(diào)的重要促炎轉(zhuǎn)錄因子。Hsp90與糖皮質(zhì)激素受體(GR)復(fù)合對使GR維持能結(jié)合激素的構(gòu)型是必需的。激素與GR的結(jié)合造成了復(fù)合物的構(gòu)型改變，導(dǎo)致Hsp90和GR之間的相互作用被破壞所述受體然后從胞質(zhì)移位到核中，二聚化并且結(jié)合DNA以激活靶基因的轉(zhuǎn)錄。數(shù)個其他甾體受體的合適功能也需要Hsp90，所述留體受體包含負(fù)責(zé)結(jié)合醛固酮、雄激素、雌激素和孕酮的那些。HSP90也參與很多其他病癥，如病毒感染和阿爾茨海默病?，F(xiàn)在鑒定了一組化合物，所述化合物是HSP90以及其同種型和剪接變體的潛在和選擇性抑制劑。所述化合物的特性為存在由細(xì)胞內(nèi)羧酸酯酶可水解的氨基酸基序或氨基酸酯基序的分子。有親脂性氨基酸酯基序的本發(fā)明化合物穿過細(xì)胞膜，并且由所述羧酸酯酶水解成酸。由于不容易穿過細(xì)胞膜，所述極性水解產(chǎn)物在細(xì)胞中積聚，并且因此所述化合物的Hsp90抑制活性被延長和增強。本發(fā)明的化合物涉及W02006/109075、W02006/109085和W02006/117669公開所包含的HSP90抑制劑，但是差異在于本化合物有上述氨基酸基序。所述化合物因此可用于醫(yī)學(xué)應(yīng)用，如治療HSP90不合適作用可能參與的多種增殖疾病狀態(tài)如癌癥、炎性和免疫疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、C0PD、牛皮癬、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和與血管新生有關(guān)的疾病如衰老相關(guān)的黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病和子宮內(nèi)膜異位。Hsp90抑制劑可用于治療炎癥。炎癥受多種可溶因子調(diào)節(jié)，包含一組已知為細(xì)胞因子的分泌多肽。調(diào)節(jié)急性炎癥的那些包含IL-l、TNF-a、IL-6、IL-ll、IL-8、G-CSF和M-CSF。參與慢性炎癥的細(xì)胞因子能再分成調(diào)節(jié)體液反應(yīng)的細(xì)胞因子如IL-4、IL-5、IL-6、IL-7和IL-13，調(diào)節(jié)細(xì)胞反應(yīng)的那些如 IL-U IL-2、IL-3、IL-4、IL-7、IL-9、IL-10、IL-12、干擾素、轉(zhuǎn)化生長因子b以及腫瘤壞死因子a和b。一些細(xì)胞因子如IL-1對急性和慢性炎癥有顯著作用。所述化合物也可以用于保護正常細(xì)胞免于細(xì)胞毒性劑的作用或控制病毒感染或阿爾茨海默病。發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種化合物，所述化合物是(a)式(I)所示苯基酰胺衍生物或其互變異構(gòu)體，或(b)其藥學(xué)可 接受鹽、N氧化物、水合物、前藥或溶劑合物
權(quán)利要求
1.一種化合物，所述化合物是(a)式(I)所示苯基酰胺衍生物或其互變異構(gòu)體，或(b)其藥學(xué)上可接受鹽、N氧化物、水合物、前藥或溶劑合物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是羥基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R2、R3、R4和R5相同或不同，并且表示氫或鹵素原子或羥基、未取代的Cu烷基或未取代的Cu烷氧基。
4.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其特征在于，或者 (i)R6表示-CH3,R7表示-CR8R9-A,其中R8和R9相同或不同，并且表示氫或鹵素原子或者未取代的Cu燒基或Cu燒氧基,和A表不用基團W取代的苯環(huán)；或者 (ii)R6和R7與其結(jié)合的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或異二氫吲哚基，所述吡咯烷基、哌啶基或異二氫吲哚基用基團W取代并且可選用I或2種相同或不同且選自下面的基團取代齒素原子和未取代的CV4燒基、Cu燒氧基、輕基、Cu齒代燒基、Cu齒代燒氧基、CV4羥基烷基、氰基、硝基、-SR'和-NR' R"基團，其中R'和R"相同或不同，并且表示氫或未取代Cm烷基。
5.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其特征在于，Alk1表示鍵、未取代的Cy亞烷基或未取代的-(Cm亞烷基)-NH- (Cm亞烷基)_。
6.如前面權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其特征在于，或者 (iii)R12和R13相同或不同，并且表示氫、CV6烷基、C3_7碳環(huán)基、C6_1Q芳基、-((^4烷基)-(C6_10芳基)或-((V4烷基)-(C3_7碳環(huán)基)；或者 (iv)R12和R13與其結(jié)合的碳原子一起形成C3_7碳環(huán)基， 其中，所述燒基基團和部分未取代或由I或2種選自未取代Cu燒基、Cp4燒氧基、輕基和-NR' R"基團的取代基取代，其中R'和R"相同或不同，并且表示氫或未取代的Cm烷基，和其中所述芳基和碳環(huán)基基團和部分未取代或由I或2種選自下面的取代基取代鹵素原子和未取代的q_4烷基、Cy烷氧基、羥基、C1^4齒代烷基、C1^4齒代烷氧基、C1^4羥基烷基、氰基、硝基、-SR'和-NR' R"基團，其中R'和R"相同或不同，并且表示氫或未取代的CV2燒基。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于，或者 (i)R12和R13相同或不同，并且表示氫原子或選自下面的未取代基團(V4烷基、C3_7碳環(huán)基、苯基、-羥基-(Ch)烷基、-((V4)烷氧基-(C^4)烷基、-(C1^2)烷基-苯基或_ (C1J燒基_(C3_7)碳環(huán)基；或者 (ii)R12和R13與其結(jié)合的碳原子一起形成未取代的C3_7碳環(huán)基。
8.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其特征在于，R表示式(X)所示基團并且Rki表不氫原子。
9.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其特征在于，R11選自-COOH和-COOR2ci，其中R2ci表不未取代的Cp4燒基或C3_7碳環(huán)基。
10.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其特征在于，所述化合物是(a)式(IA)所示苯基酰胺衍生物或其互變異構(gòu)體，或(b)其藥學(xué)上可接受鹽、N氧化物、水合物、前藥或溶劑合物
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于，R4表示異丙基。
12.如權(quán)利要求10或11所述的化合物，其特征在于， -R6表示-CH3, R7表示-CH2-苯基，其中所述苯環(huán)用單個基團W取代；或者-R6和R7與其結(jié)合的氮原子一起形成用單個基團W取代的吡咯烷基、哌啶基或異二氫口引噪基。
13.如權(quán)利要求10-12中任一項所述的化合物，其特征在于，R12和R13之一是氫或未取代的Ci_2燒基，并且R12和R13的另一個是選自下面的未取代基團Ci_4燒基、C3_7碳環(huán)基、苯基、-羥基-(Ch)烷基、-(Ch)烷氧基-(Ch)烷基、-(C1J烷基-苯基或_ (C1J烷基_(C3_7)碳環(huán)基。
14.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自 N-(1-{[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-亮氨酸環(huán)戊基酯； N-(1-{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-2-甲基丙氨酸環(huán)戊基酷； N-(1-{[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-纈氨酸環(huán)戊基酯；(2S) - [ (1- {[2，4- 二輕基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌唆-4-基)氨基](苯基)乙酸環(huán)戊基酯； N-(1-{[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-丙氨酸環(huán)戊基酯； N-(1-{[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-亮氨酸叔丁基酯； N-(1-{[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-3-基)-L-亮氨酸環(huán)戊基酯； N-(1-{[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-丙氨酸叔丁基酯； N-(1-{[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-苯丙氨酸環(huán)戊酯； N-(1-{[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-正亮氨酸環(huán)戊基酯； 0-叔丁基-N- (1- {[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-絲氨酸叔丁基酯； N-(1-{[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-D-亮氨酸環(huán)戊基酯；3-環(huán)己基-N-(1-{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-丙氨酸環(huán)戊基酯； (2S)-環(huán)己基-[(1-{[2，4_ 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)氨基]乙酸環(huán)戊基酯； (2S)-環(huán)己基-[(1-{[2，4_ 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)氨基]乙酸叔丁基酯； N-(1-{[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-苯丙氨酸叔丁基酯； O-叔丁基-N- (1- {[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-絲氨酸環(huán)戊基酯； N-(1-{[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-絲氨酸環(huán)戊基酯； N-(1-{[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-D-亮氨酸叔丁基酯； N-(1-{[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}吡咯烷-3-基)-L-亮氨酸環(huán)戊基酯； N-[(1-{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-亮氨酸環(huán)戍基酷； N-[(1-{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-丙氨酸環(huán)戍基酷； N-[(1-{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-苯丙氨酸環(huán)戊基酯； N-[(1-{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-亮氨酸叔丁基酯； N-[(1-{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-苯丙氨酸叔丁基酯； N-[(1-{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-丙氨酸叔丁基酯； N-[(1-{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-D-亮氨酸叔丁基酯； N-[(1-{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-D-亮氨酸環(huán)戍基酷； N-[(1-{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-纈氨酸環(huán)戍基酷； (2S)-環(huán)己基{[(1-{[2，4_ 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]氨基}乙酸環(huán)戊基酯； (2S)-環(huán)己基{[(1-{[2，4_ 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]氨基}乙酸叔丁基酯；` N-[(1-{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-2-甲基-L-丙氨酸環(huán)戊基酯； N-[(1-{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-絲氨酸環(huán)戍基酷； 0-叔丁基-N-[(l-{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-絲氨酸環(huán)戊基酯； 0-叔丁基-N-[(l-{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-絲氨酸叔丁基酯；(2S)-{[(1_{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]氨基}(苯基)乙酸環(huán)戊基酯； N-[(1-{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-絲氨酸叔丁基酯； N-[(1-{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-亮氨酸環(huán)戍基酷； N-[2-(1-{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-丙氨酸環(huán)戊基酯； N-[(1-{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-苯丙氨酸環(huán)戊基酯； N-[(1-{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-苯丙氨酸叔丁基酯； N-[(1-{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-亮氨酸叔丁基酯； N-[2-(1-{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-丙氨酸叔丁基酯； N-[(1-{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-2-甲基丙氨酸環(huán)戊基酯； O-叔丁基-N-[2-(1-{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-絲氨酸環(huán)戊基酯； N-[2-(1-{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-纈氨酸環(huán)戊基酯； N-[2-(1-{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-絲氨酸環(huán)戊基酯； (2S)-環(huán)己基{[2-(1- {[2, 4- 二輕基_5_ (丙_2_基)苯基]擬基}喊卩定-4-基)乙基]氨基}乙酸環(huán)戊基酯； (2S)-環(huán)己基{[2-(1- {[2, 4- 二輕基_5_ (丙_2_基)苯基]擬基}喊卩定-4-基)乙基]氨基}乙酸叔丁基酯； (2S) - {[ (1- {[2, 4- 二輕基-5-(丙-2-基)苯基]擬基}哌卩定-4-基)乙基]氨基}(苯基)乙酸叔丁基酯； (2S) - {[2-(1- {[2, 4- 二輕基-5-(丙-2-基)苯基]擬基}哌卩定-4-基)乙基]氨基}(苯基)乙酸環(huán)戊基酯； N-[2-(1-{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-絲氨酸叔丁基酯； 0-叔丁基-N-[2-(l-{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-絲氨酸叔丁基酯； N-[ (2- {[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基} -2，3- 二氫-1H-異吲哚-5-基)甲基]-L-亮氨酸環(huán)戊基酯； N-[ (2- {[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基} -2，3- 二氫-1H-異吲哚-5-基)甲基]-2-甲基丙氨酸環(huán)戊基酯； N-[ (2- {[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基} -2，3- 二氫-1H-異吲哚-5-基)甲基]-L-丙氨酸環(huán)戊基酯； N- [ (2- {[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基} -2，3- 二氫-1H-異吲哚-5-基)甲基]-L-丙氨酸乙基酯； N- [ (2- {[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基} -2，3- 二氫-1H-異吲哚-5-基)甲基]-L-丙氨酸丙-2-基酯； N-[ (2- {[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基} -2，3- 二氫-1H-異吲哚-5-基)甲基]-L-丙氨酸環(huán)戊基酯；1- {[ (2- {[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基} -2，3- 二氫-1H-異吲哚-5-基)甲基]氨基}環(huán)戊烷羧酸`環(huán)戊基酯； N- [2- (2- {[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基} -2，3- 二氫-1H-異吲哚-5-基)乙基]-L-亮氨酸環(huán)戊基酯； N- [2- (2- {[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基} -2，3- 二氫-1H-異吲哚-5-基)乙基]-L-亮氨酸叔丁基酯；1- {[2- (2- {[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基} -2，3- 二氫-1H-異吲哚-5-基)乙基]氨基}環(huán)戊烷羧酸環(huán)戊基酯； N- [3- (2- {[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基} -2，3- 二氫-1H-異吲哚-5-基)丙基]-L-亮氨酸環(huán)戊基酯；1-{[3- (2- {[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基} -2，3- 二氫-1H-異吲哚-5-基)丙基]氨基}環(huán)戊烷羧酸環(huán)戊基酯； N- (3- {[ {[2, 4- 二輕基-5-(丙-2-基)苯基]擬基}(甲基)氨基]甲基}節(jié)基)-L-売氨酸環(huán)戊基酯； N- (3- {[ {[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}芐基)-2-甲基丙氨酸環(huán)戊基酯； 1-(3-{[{[2，4_ 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}芐基)氨基]環(huán)戊烷羧酸環(huán)戊基酯； (2S)-[(3-{[{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}芐基)氨基](苯基)乙酸環(huán)戊基酯； N-(4-{[{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}芐基)-L-亮氨酸環(huán)戊基酯； (2S) - [ (4- {[ {[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}芐基)氨基](苯基)乙酸環(huán)戊基酯； N- (4- {[ {[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}芐基)-2-甲基丙氨酸環(huán)戊基酯； ^[2-(4-{[{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苯基)乙基]-2-甲基丙氨酸環(huán)戊基酯； N-{[(2R)-1-{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}吡咯烷-2-基)甲基}-L-亮氨酸環(huán)戊基酯；N- {[ (2S)-1-{[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}吡咯烷-2-基)甲基} -L-亮氨酸環(huán)戊基酯； N-(1-{[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}吡咯烷-3-基)-D-亮氨酸環(huán)戊基酯； N-(4-{[{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}芐基)-L-亮氨酸； N-[ (2- {[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基} -2，3- 二氫-1H-異吲哚-5-基)甲基]-L-亮氨酸； N-[ (2- {[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基} -2，3- 二氫-1H-異吲哚-5-基)甲基]-2-甲基丙氨酸； N- [3- (2- {[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基} -2，3- 二氫-1H-異吲哚-5-基)丙基]-L-亮氨酸； N- [2- (2- {[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基} -2，3- 二氫-1H-異吲哚-5-基)乙基]-L-亮氨酸；` N-[ (2- {[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基} -2，3- 二氫-1H-異吲哚-5-基)甲基]-L-丙氨酸；1- {[ (2- {[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基} -2，3- 二氫-1H-異吲哚-5-基)甲基]氨基}環(huán)戊烷羧酸； N- (3- {[{[2,4- 二輕基-5-(丙-2-基)苯基]擬基}(甲基)氨基]甲基}節(jié)基)-L-売氨酸； (2S) - [ (4- {[ {[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}芐基)氨基](苯基)乙酸； N-(4-{[{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}芐基)-2-甲基丙氨酸； N-(3-{[{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}芐基)-2-甲基丙氨酸； 1-[(3-{[{[2，4_ 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}芐基)氨基]環(huán)戊烷羧酸； (2S)-[(3-{[{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}芐基)氨基](苯基)乙酸；1-{[3- (2- {[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基} -2，3- 二氫-1H-異吲哚-5-基)丙基]氨基}環(huán)戊烷羧酸； N-[2-(4-{[{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}(甲基)氨基]甲基}苯基)乙基]-2-甲基丙氨酸； N-[2-(1-{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-丙氨酸；1-{[2- (2- {[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基} -2，3- 二氫-1H-異吲哚-5-基)乙基]氨基}環(huán)戊烷羧酸； N- {[ (2S)-1-{[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}吡咯烷-2-基)甲基} -L-亮氨酸； N-(1-{[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}吡咯烷-3-基)-L-亮氨酸； N-(1-{[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-亮氨酸； N-(1-{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-2-甲基丙氨酸； N-(1-{[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-纈氨酸； (2S) - [ (1- {[2，4- 二輕基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌唆-4-基)氨基](苯基)乙酸； N-(1-{[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-丙氨酸； N-(1-{[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-苯丙氨酸； N-(1-{[2，4- 二羥 基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-3-基)-L-亮氨酸； N-[(1-{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-亮氨酸； N-[2-(1-{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-亮氨酸； N-(1-{[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-正亮氨酸； N-[(l_{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-丙氨酸； N-[(l_{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-苯丙氨酸； N-[(1-{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-D-亮氨酸； N-(1-{[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-D-亮氨酸； 3-環(huán)己基-N-(1-{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-丙氨酸； N-[2-(1-{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-苯丙氨酸； N-[(l_{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-纈氨酸；(2S)-環(huán)己基-[(1-{[2，4_ 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)氨基]乙酸； N-[2-(1-{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]_2_甲基丙氨酸； O-叔丁基-N-[2-(l-{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-絲氨酸； (2S)-環(huán)己基{[(1-{[2，4_ 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]氨基}乙酸； N- [ (1- {[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-2-甲基丙氨酸； N-[(l_{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L-絲氨酸；0-叔丁基-N-[(l-{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-L_絲氨酸； (2S)-{[(1_{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)甲基]氨基}(苯基)乙酸；N-[2-(1-{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-L-纈氨酸； O-叔丁基-N-[(1-{[2，4-二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-絲氨酸； (2S)-環(huán)己基{[2-(1- {[2, 4- 二輕基_5_ (丙_2_基)苯基]擬基}喊卩定-4-基)乙基]氨基}乙酸； (2S) - {[2-(1- {[2, 4- 二輕基-5-(丙-2-基)苯基]擬基}哌卩定-4-基)乙基]氨基}(苯基)乙酸； N-(1-{[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)-L-絲氨酸； N- {3- [ (1- {[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)氨基]丙基} -L-亮氨酸環(huán)戊基酯；和 N- {3- [ (1- {[2，4- 二羥基-5-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)氨基]丙基} -L-亮氨酸。
15.如前述權(quán)利要求中任一項所定義的化合物用于治療人或動物機體。
16.一種包含權(quán)利要求1 - 14中任一項所定義化合物和藥學(xué)上可接受運載體或稀釋劑的藥物組合物。
17.如權(quán)利要求1- 14中任一項所述的化合物用于治療或預(yù)防HSP90介導(dǎo)的疾病。
18.如權(quán)利要求1- 14中任一項所述的化合物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防HSP90介導(dǎo)疾病的藥物中的應(yīng)用。
19.一種治療患有或疑似有HSP90介導(dǎo)疾病的方法，其中所述方法包含給予所述患者有效量的如權(quán)利要求1 - 14中任一項所定義的化合物。
20.一種如權(quán)利要求17-19中任一項所述的化合物、應(yīng)用或方法，其特征在于，所述HSP90介導(dǎo)的疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種化合物，所述化合物是(a)式(I)所示苯基酰胺衍生物或其互變異構(gòu)體，或(b)其藥學(xué)上可接受鹽、N氧化物、水合物、前藥或溶劑合物其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文所定義。所述化合物用于治療HSP90介導(dǎo)的疾病。
文檔編號A61K31/4035GK103068799SQ201180038937
公開日2013年4月24日 申請日期2011年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月11日
發(fā)明者A·D·G·唐納德, J·麥克德莫特, S·R·佩特爾, D·F·C·莫法特 申請人:色品療法有限公司