專利名稱：用于瘧疾治療的新藥物組合的制作方法
用于瘧疾治療的新藥物組合本發(fā)明涉及藥物制劑/組合物，其包括作為活性成分的3-N-甲酰羥基氨基丙基膦酸衍生物或3-N-乙酰羥基氨基丙基膦酸衍生物與哌喹組合。從DE19825585已知使用3_N_甲酰羥基氨基丙基膦酸衍生物和3_N_乙酰羥基氨基丙基膦酸衍生物用于預(yù)防性和治療性處理感染過程，特別是由單細胞寄生蟲(本發(fā)明指:原生動物)或多細胞寄生蟲造成的感染。細菌活性已經(jīng)在DE2733658中進行了描述。另外，EP1071409B1描述了使用3_N_甲酰羥基氨基丙基膦酸衍生物和3_N_乙酰羥基氨基丙基膦酸衍生物用于治療感染過程，特別是由單細胞寄生蟲(本發(fā)明指:原生動物)或多細胞寄生蟲造成的感染。此外，從EP1305031已知與一種特定的藥物活性成分組合使用3_N_甲酰羥基氨基丙基膦酸衍生物和3-N-乙酰羥基氨基丙基膦酸衍生物用于預(yù)防性和治療性處理感染過程，特別是由單細胞寄生蟲(本發(fā)明指:原生動物)或多細胞寄生蟲造成的感染。而且，EP1305031公開了與化合物如克林霉素(CDN)和阿奇霉素(AZT)優(yōu)選和選擇的組合。膦胺霉素(F0S，3-[甲酰(羥基)氨基]丙基膦酸，參見下文)通過抑
制1-脫氧-D-木酮糖5-磷酸(DOXP)異構(gòu)酶-一種存在于痕原蟲屬頂質(zhì)體
(Plasmodium apicoplast)中但 人類沒有的酶-發(fā)揮其抗痕活性(Jomaa, H.，J.Wiesner, S.Sanderbrand, B.Altincicek, C.Weidemeyer, M.Hintz,1.Turbachova, Μ.Eberl, J.Zeidler, H.K.Lichtenthaler, D.Soldati 和 E.Beck.1999.1nhibitors of thenonmevalonate pathway of isoprenoid biosynthesis as antimalarial drugs.Science285:1573-6).臨床試驗表明藥物具有快速清除寄生蟲并且減少發(fā)燒的能力，但復(fù)發(fā)率高(Lell, B.，R.Ruangweerayut, J.Wiesner, M.A.Missinou, A.Schindler, T.Baranek, M.Hintz, D.Hutchinson, H.Jomaa 和 P.G.Kremsner.2003.Fosmidomycin, a novelchemotherapeutic agent for malaria.Antimicrob Agents Chemother47:735-8)。與單獨使用膦胺霉素相比，使用膦胺霉素與克林霉素或青蒿琥酯的組合的進一步試驗增加了治愈率(Borrmann, S., A.A.Adegnika, F.Moussavou, S.0yakhirome, G.Esser, P.B.Matsiegui, M.Ramharter,1.Lundgren, M.Kombila, S.1ssifou, D.Hutchinson, J.ffiesner, H.Jomaa 和 P.G.Kremsner.2005.Short-course regimensof artesunate-fosmidomycin in treatment of uncomplicated Plasmodiumfalciparum malaria.Antimicrob Agents Chemother49:3749-54;Borrmann,S., S.1ssifou, G.Esser, A.A.Adegnika, M.Ramharter, P.B.Matsiegui, S.0yakhirome, D.P.Mawi I1-Mboumb a, M.A.Missinou, J.F.Kun, H.Jomaa 和 P.G.Kremsner.2004.Fosmidomycin-clindamycin for the treatment of Plasmodium falciparum malaria.J Infect Disl90:1534-40)。越來越多青蒿琥酯效力降低的證據(jù)(Noedl，H.，Y.Se, K.Schaecher, B.L.Smith, D.Socheat 和 Μ.M.Fukuda.2008.Evidence ofartemisinin-resistant malaria in western Cambodia.N Engl J Med359:2619-20)已經(jīng)引起重新考慮非基于青蒿素的組合。眾所周知哌喹(PIP，參見下文)用于治療瘧疾。哌喹是于二十世紀60年代首次合成的雙喹啉，并且在中國和印度支那被廣泛用于瘧疾的預(yù)防和治療。隨著惡性瘧原蟲哌喹耐藥株的出現(xiàn)，并且基于青蒿素的抗瘧疾藥變得可用(例如，雙氫青蒿素-哌喹(膦酸哌喹(Eurartesim))),哌喹的使用在二十世紀80年代減少。然而，由于病原體變得具有抗藥性的事實，所以非常需要提供保持哌喹(PIP)活性的新的穩(wěn)定組合。即使所有這些化合物在治療由于寄生蟲或細菌造成的感染時顯現(xiàn)良好的結(jié)果，這些藥物也顯現(xiàn)了不期望的副作用，并且繼續(xù)需要提高藥物的效力。因此，非常需要優(yōu)化和確定抗瘧效力提高的藥物組合。因此，本發(fā)明涉及增強藥物制劑的活性、穩(wěn)定性和效力而不增加這些活性成分副作用的目的。藥物制劑應(yīng)當制成可以提供副作用降低并且效力提高。目標還在于拓寬所述藥物制劑的治療性應(yīng)用的范圍，并且還特別在于將其延伸至治療有問題的組群例如兒童和孕婦?？辜纳锘钚詰?yīng)當被提高至一定程度，使得這些藥物制劑可以以更低的劑量施用，從而可以實現(xiàn)減少或消除由這些制劑造成的副作用。而且，非常優(yōu)選的優(yōu)化應(yīng)當對于瘧疾和/或弓形體病的預(yù)防和治療產(chǎn) 生作用。令人驚訝地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)3-N-甲酰羥基氨基丙基膦酸衍生物或3-N-乙酰羥基氨基丙基膦酸衍生物與一種或多種其他的藥物制劑/化合物組合特別適合用于治療瘧疾和/或弓形體病，所述組合產(chǎn)生與哌喹以及任選地選自其他的第二組的活性成分的組合，該活性成分包括克林霉素、林可霉素、米林霉素、吡利霉素以及其它林可胺類；二甲胺四環(huán)素以及其它四環(huán)素衍生物，或者阿奇霉素、紅霉素、螺旋霉素、交沙霉素、羅紅霉素、克拉霉素、麥迪霉素以及其它大環(huán)內(nèi)酯抗生素，或者青蒿素，青蒿素衍生物如蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯、雙氫青蒿素、合成的過氧化物0Z277/RBxlll60。根據(jù)本發(fā)明，3-N-甲酰羥基氨基丙基膦酸衍生物和3-N-乙酰羥基氨基丙基膦酸衍生物被視為是式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.藥物組合物，包括下式的化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，包括其他的活性成分， 所述活性成分選自第二組，所述第二組包括克林霉素、林可霉素、米林霉素、吡利霉素以及其它林可胺類；二甲胺四環(huán)素以及其它四環(huán)素衍生物， 或者 阿奇霉素、紅霉素、螺旋霉素、交沙霉素、羅紅霉素、克拉霉素、麥迪霉素以及其它大環(huán)內(nèi)酯抗生素， 或者 青蒿素、青蒿素衍生物，和， 如果合適，其鹽，以及， 如果需要，其他的輔料。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述式I表示膦胺霉素或其鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述第三化合物是克林霉素或阿奇霉素或其鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述第三化合物是青蒿素或雙氫青蒿素或其鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5所述的藥物組合物，其用于治療性和預(yù)防性處理由細菌、原生動物或者單細胞寄生蟲或多細胞寄生蟲，優(yōu)選地由單細胞寄生蟲或多細胞寄生蟲造成的感染。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5所述的藥物組合物，其用于治療性和預(yù)防性處理瘧疾、巴貝蟲病、昏睡病、查加斯病、弓形體病、變形蟲性痢疾、利什曼病、毛滴蟲病、肺孢子蟲病、小袋蟲病、隱孢子蟲病、肉孢子蟲病、棘阿米巴病、耐格里原蟲病、球蟲病、賈第蟲病和蘭氏鞭毛蟲病。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至5所述的藥物組合物，其用于治療性和預(yù)防性處理瘧疾和/或弓形體病。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至5所述的藥物組合物，其是退燒劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其與哌喹組合用于治療性和預(yù)防性處理由細菌和寄生蟲、特別是原生動物或者單細胞寄生蟲或多細胞寄生蟲造成的感染。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其與哌喹組合用于治療性和預(yù)防性處理發(fā)燒的綜合征治療。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其與哌喹組合用作退燒劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其根據(jù)權(quán)利要求10至12與哌喹組合用于治療性和預(yù)防性處理瘧疾、巴貝蟲病、昏睡病、查加斯病、弓形體病、變形蟲性痢疾、利什曼病、毛滴蟲病、肺孢子蟲病、小袋蟲病、隱孢子蟲病、肉孢子蟲病、棘阿米巴病、耐格里原蟲病、球蟲病、賈第蟲病和蘭氏鞭毛蟲病。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其根據(jù)權(quán)利要求10與哌喹組合用于治療性和預(yù)防性處理瘧疾和/或弓形 體病。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑/組合物，其包括作為活性成分的3-N-甲酰羥基氨基丙基膦酸衍生物或3-N-乙酰羥基氨基丙基膦酸衍生物與哌喹組合。
文檔編號A61K31/664GK103079568SQ201180038962
公開日2013年5月1日 申請日期2011年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月6日
發(fā)明者D·胡特馳恩森, W·古特李基 申請人:生物機構(gòu)股份公司