專利名稱：黏結(jié)劑在制備貯藏穩(wěn)定的制劑中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及黏結(jié)劑在制備具有長時(shí)間貯藏穩(wěn)定性的包含羥考酮(oxycodone)或其可藥用鹽和納洛酮(naloxone)或其可藥用鹽的藥物劑型中的用途。
背景技術(shù)：
在藥物組合物的制備中，需要注意多個(gè)方面。延長釋放藥物組合物應(yīng)當(dāng)以可再現(xiàn)的方式釋放藥物活性成分。同時(shí)，應(yīng)當(dāng)可以長時(shí)間保持釋放特征(profile)以確保患者能在該組合物的保存期限期間獲得藥物組合物的療效。持續(xù)需要理解藥物劑型的穩(wěn)定性如何受到影響以及如何能夠有利地對(duì)該穩(wěn)定性施加影響。發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)目的是提供具有長時(shí)間貯藏穩(wěn)定性的包含藥物活性成分羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥用鹽的藥物組合物。通過接下來的描述將使其變得明顯的這些及其他目的通過獨(dú)立權(quán)利要求的主題而達(dá)到。從屬權(quán)利要求表不一些優(yōu)選實(shí)施方案。本發(fā)明涉及至少包含以下組分的經(jīng)口延長釋放藥物組合物:a)至少一種延長釋放材料；

b)至少羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物；并且其中c)該藥物組合物在強(qiáng)化條件(stressed condition)下忙藏后具有小于4%的與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)和/或與納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的總物質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，所述組合物具有等于或大于0.05%、優(yōu)選等于或大于0.1%的與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)和/或與納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的總物質(zhì)。本發(fā)明還涉及至少包含以下組分的經(jīng)口延長釋放藥物組合物:a)至少一種延長釋放材料；b)至少羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物；并且其中c)該藥物組合物在強(qiáng)化條件下貯藏后具有小于0.5%的已知與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的和/或已知與納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的物質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，所述組合物具有等于或大于0.01 %、優(yōu)選等于或大于0.05%的已知與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的和/或已知與納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的物質(zhì)。本發(fā)明還涉及至少包含以下組分的經(jīng)口延長釋放藥物組合物:a)至少一種延長釋放材料；b)至少羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物；并且其中c)該藥物組合物在強(qiáng)化條件下貯藏后具有小于0.5%的已知與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的和/或已知與納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的物質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，所述組合物具有等于或大于0.01 %、優(yōu)選等于或大于0.05%的已知與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的和/或已知與納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的物質(zhì)。這些值優(yōu)選地與已知的相關(guān)物質(zhì)去甲羥嗎啡酮有關(guān)。本發(fā)明還涉及至少包含以下組分的經(jīng)口延長釋放藥物組合物:a)至少一種延長釋放材料；b)至少羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物；并且其中c)該藥物組合物在強(qiáng)化條件下貯藏后以與該藥物組合物經(jīng)受強(qiáng)化條件前基本相同的釋放速率釋放藥物活性劑。本發(fā)明還涉及至少包含以下組分的經(jīng)口延長釋放藥物組合物:a)至少一種延長釋放材料；b)至少羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物；和c)至少一種黏結(jié)劑，其優(yōu)選為HPC。延長釋放藥物組合物可包含相當(dāng)于I毫克至15毫克、優(yōu)選為I毫克至9毫克鹽酸羥考酮(oxycodone HCl)之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于0.5毫克至7.5毫克、優(yōu)選為0.5毫克至4.5毫克鹽酸納洛酮(naloxone HCl)之量的納洛酮或其可藥用鹽。這些組合物可優(yōu)選地包含重量比為2: I的活性成分。所述活性成分可優(yōu)選為鹽酸羥考酮和鹽酸納洛酮。藥物組合物可在延長釋放基質(zhì)中包含這些活性成分。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物使用羥丙基纖維素作為黏結(jié)劑。在另一實(shí)施方案中，所述藥物組合物不包含羥丙基纖維素和/或聚維酮作為黏結(jié)劑。可替選地，延長釋放藥物組合物可包含相當(dāng)于10毫克至160毫克、優(yōu)選為16毫克至160毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于5毫克至80毫克、優(yōu)選為9毫克至80毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽。這些組合物可優(yōu)選地包含重量比為2: I的活性成分?；钚猿煞挚蓛?yōu)選為鹽酸羥考酮和鹽酸納洛酮或其溶劑化物。所述藥物組合物可在延長釋放基質(zhì)中包含這些活性成分。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物使用聚維酮作為黏結(jié)劑。在另一實(shí)施方案中，所述藥物組合物不包含聚維酮作為黏結(jié)劑。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及黏結(jié)劑在制備包含羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥用鹽的延長釋放藥物組合物中的用途，其中，該藥物組合物在強(qiáng)化條件下貯藏后具有小于4%的與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)和/或與納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的總物質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，組合物具有等于或大于0.05%、優(yōu)選等于或大于0.1 %的與羥考酮或其可藥 用鹽或衍生物相關(guān)和/或與納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的總物質(zhì)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及黏結(jié)劑在制備包含羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥用鹽的延長釋放藥物組合物中的用途，其中，該藥物組合物在強(qiáng)化條件下貯藏后具有小于0.5%的已知與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)和/或已知與納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的物質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，組合物具有等于或大于0.01 %、優(yōu)選等于或大于0.07%的已知與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)和/或已知與納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的物質(zhì)。這些數(shù)值優(yōu)選地與已知的相關(guān)物質(zhì)去甲羥嗎啡酮相關(guān)。在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及黏結(jié)劑在制備包含羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥用鹽的延長釋放藥物組合物中的用途，其中，該藥物組合物在強(qiáng)化條件下貯藏后以與該藥物組合物經(jīng)受強(qiáng)化條件前基本相同的釋放速率釋放藥物活性劑。在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及黏結(jié)劑在制備包含羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥用鹽的延長釋放藥物組合物中的用途。該黏結(jié)劑可優(yōu)選為HPC。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及黏結(jié)劑(優(yōu)選為HPC)在穩(wěn)定包含羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥用鹽的延長釋放藥物組合物中的用途。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及HPC在穩(wěn)定包含羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥用鹽的延長釋放藥物組合物中的用途。在這些實(shí)施方案中，藥物組合物可包含相當(dāng)于I毫克至15毫克、優(yōu)選為I毫克至9毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于0.5毫克至7.5毫克、優(yōu)選為0.5毫克至4.5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽。這些組合物可優(yōu)選地包含重量比為2: I的活性成分。所述活性成分可優(yōu)選為鹽酸羥考酮和鹽酸納洛酮。所述 藥物組合物可在延長釋放基質(zhì)中包含這些活性成分。在一些實(shí)施方案中，所述基質(zhì)可不包含乙基纖維素和/或硬脂醇作為延長釋放基質(zhì)材料。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物采用羥丙基纖維素作為黏結(jié)劑。在另一實(shí)施方案中，所述藥物組合物不包含羥丙基纖維素和/或聚維酮作為黏結(jié)劑?？商孢x地，在這些實(shí)施方案中，所述藥物組合物可包含相當(dāng)于10毫克至160毫克、優(yōu)選為16毫克至160毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于5毫克至80毫克、優(yōu)選為8毫克至80毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽。這些組合物可優(yōu)選地包含重量比為2: I的活性成分。所述活性成分可優(yōu)選為鹽酸羥考酮和鹽酸納洛酮。所述藥物組合物可在延長釋放基質(zhì)中包含這些活性成分。在一些實(shí)施方案中，所述基質(zhì)可不包含乙基纖維素和/或硬脂醇作為延長釋放基質(zhì)材料。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物采用聚維酮作為黏結(jié)劑。在另一實(shí)施方案中，所述藥物組合物不包含聚維酮作為黏結(jié)劑。在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及羥丙基纖維素在制備包含羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥用鹽的延長釋放藥物組合物中的用途，其中，該藥物組合物在強(qiáng)化條件下貯藏后具有小于4%的與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)和/或與納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的總物質(zhì)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及羥丙基纖維素作為黏結(jié)劑在制備包含羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥用鹽的延長釋放藥物組合物中的用途，其中，該藥物組合物在強(qiáng)化條件下貯藏后以與該藥物組合物經(jīng)受強(qiáng)化條件前基本相同的釋放速率釋放藥物活性劑。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及羥丙基纖維素作為黏結(jié)劑在制備包含羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥用鹽的延長釋放藥物組合物中的用途，在這些實(shí)施方案中，所述藥物組合物可包含相當(dāng)于I毫克至15毫克、優(yōu)選為I毫克至9毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于0.5毫克至7.5毫克、優(yōu)選為0.5毫克至4.5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽。這些組合物可優(yōu)選地包含重量比為2: I的活性成分。所述活性成分可優(yōu)選地為鹽酸羥考酮和鹽酸納洛酮。所述藥物組合物可在延長釋放基質(zhì)中包含這些活性成分。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物不包含聚維酮作為黏結(jié)劑。在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及聚維酮在制備包含羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥用鹽的延長釋放藥物組合物中的用途，其中，該藥物組合物在強(qiáng)化條件下貯藏后具有小于4%的與羥考酮或其可 藥用鹽或衍生物相關(guān)和/或與納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的總物質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，組合物具有等于或大于0.05%、優(yōu)選等于或大于0.1 %的與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)和/或與納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的總物質(zhì)。在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及聚維酮在制備包含羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥用鹽的延長釋放藥物組合物中的用途，其中，該藥物組合物在強(qiáng)化條件下貯藏后以與該藥物組合物經(jīng)受強(qiáng)化條件前基本相同的釋放速率釋放藥物活性劑。在這些實(shí)施方案中，藥物組合物可包含相當(dāng)于10毫克至160毫克、優(yōu)選為16毫克至160毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于5毫克至80毫克、優(yōu)選為8毫克至80毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽。這些組合物可優(yōu)選地包含重量比為2: I的活性成分。所述活性成分可優(yōu)選為鹽酸羥考酮和鹽酸納洛酮。所述藥物組合物可在延長釋放基質(zhì)中包含這些活性成分。本發(fā)明還涉及通過施用本文所述的藥物組合物來治療人或動(dòng)物之疼痛的方法。本發(fā)明還涉及通過施用本文所述藥物組合物來治療人或動(dòng)物的慢性阻塞性肺病、不寧腿、克羅恩氏病、便秘或尿滯留的方法。便秘或尿滯留的治療對(duì)于由阿片類療法導(dǎo)致的便秘或尿滯留而造成必需中斷治療的病患而言可特別予以考慮。本發(fā)明還涉及上述藥物組合物、用途及方法，其中，該藥物組合物至少包含羥考酮或其可藥用鹽或衍生物或者納洛酮或其可藥用鹽或衍生物。


圖1描述了賦形劑對(duì)雜質(zhì)的影響。發(fā)明詳述在下文中示例性地描述的本發(fā)明可在本文未特別公開的任意單一要素或多種要素、單一限制或多種限制不存在的條件下適當(dāng)?shù)貙?shí)施。將參考特定實(shí)施方案并參照一些附圖來描述本發(fā)明，但本發(fā)明不限制于此而僅由權(quán)利要求書所限制。除非另有指明，否則下文中給出的術(shù)語一般理解為其通常含義。
當(dāng)在本發(fā)明說明書和權(quán)利要求書中使用術(shù)語“包含”時(shí)，其不排除其他要素。出于本發(fā)明的目的，術(shù)語“由...組成”視為術(shù)語“包含”的優(yōu)選實(shí)施方案。如果在下文中，組被定義為至少包含某數(shù)量的實(shí)施方案，則也應(yīng)當(dāng)理解為公開了優(yōu)選地僅由這些實(shí)施方案組成的組。除非另有特別指明，否則當(dāng)沒有數(shù)量詞修飾單數(shù)名詞時(shí)，其包括該名詞的復(fù)數(shù)。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“約”或“大約”是指本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的仍然確保具有所討論的特征之技術(shù)效果的精確度區(qū)間。術(shù)語通常表示與所示數(shù)值有±10%、優(yōu)選±5%的偏差。術(shù)語“體外釋放”及其語法變化以及類似表達(dá)是指藥物活性成分(例如鹽酸羥考酮)從藥物組合物中釋放的釋放速率，通過根據(jù)歐洲藥典(European Pharmacopeia)在Ph.Eur.第4版(2002)中所述的槳法來測(cè)試體外釋放速率。槳速通常設(shè)定為在pHl.2的900ml不含胃蛋白酶的模擬胃液(SGFsp)溶出介質(zhì)中50rpm。在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)取出等份的溶出介質(zhì)，通過 HPLC 進(jìn)行分析:MerckLiCrospher60, RP select B, 5 u m, 125 X 4mm 柱,用具有15% (體積/體積)甲醇的75mMKCl緩沖液(pH2.0)洗提，在230nm下檢測(cè)。如果在本發(fā)明的上下文中，使用不同的測(cè)試方法(例如具有40% (體積/體積)乙醇的SGFsp)來確定體外釋放速率，則會(huì)特別指明。術(shù)語“模擬胃液，pHl.2”是指每升中含0.1NHCl, pHl.2，加上2克氯化鈉。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“立即釋放”或“常規(guī)釋放”是指藥物組合物所顯示的活性物質(zhì)釋放不因特殊制劑設(shè)計(jì)和/或制備方法而有意改變。對(duì)于經(jīng)口劑型而言，這意味著活性物質(zhì)的溶出特征譜(dissolutionprofile)基本上取決于其固有性質(zhì)。通常,術(shù)語“立即釋放”或“常規(guī)釋放”是指藥物組合物在45分鐘時(shí)，在體外釋放>75% (按重量計(jì))的藥物活性劑。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“延長釋放”或“受控釋放”可互換使用并且是指與通過相同途徑施用的常規(guī)釋放藥物組合物相比，該藥物組合物的活性成分顯示出較為緩慢的釋放。延長釋放或受控釋 放是通過特殊制劑設(shè)計(jì)和/或制備方法而達(dá)到的。通常，術(shù)語“延長釋放”或“受控釋放”是指藥物組合物在45分鐘時(shí)，在體外釋放< 75% (按重量計(jì))的藥物活性劑。延長釋放特性可通過不同方法，如通過包衣，其因而命名為延長釋放包衣，通過基質(zhì)，其因而命名為延長釋放基質(zhì)，或者例如通過藥物組合物的滲透性結(jié)構(gòu)而得到。為了獲得“延長釋放或受控釋放”特性，通常使用已知可延緩從劑型中釋放的材料，包括例如延長釋放基質(zhì)和/或延長釋放包衣。這樣的“延長釋放或受控釋放材料”的通常實(shí)例是疏水性聚合物如乙基纖維素，親水性聚合物如羥丙基纖維素等?！把娱L釋放或受控釋放材料”的性質(zhì)可決定通過“延長釋放基質(zhì)”或“延長釋放包衣”是否達(dá)到釋放特性。因此，術(shù)語“延長釋放材料”描述這兩種類型的材料。術(shù)語“延長釋放基質(zhì)材料”表示材料用于得到延長釋放基質(zhì)。同樣地，術(shù)語“延長釋放包衣材料”表示材料用于得到延長釋放包衣。術(shù)語“延長釋放基質(zhì)制劑”或“受控釋放基質(zhì)制劑”是指包含至少一種延長釋放材料或受控釋放材料，和至少一種羥考酮和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物的藥物組合物。術(shù)語“延長釋放材料”和“受控釋放材料”可互換使用。在“延長釋放基質(zhì)制劑”或“受控釋放基質(zhì)制劑”中，“延長釋放材料”或“受控釋放材料”與藥物活性劑組合以形成混合物，藥物活性劑經(jīng)長時(shí)間(如8、10、12、14、16、18、20、22或24小時(shí))從該混合物中釋放。
應(yīng)當(dāng)理解，與立即釋放制劑或常規(guī)釋放制劑相比，如果藥物活性劑的溶出特征譜變慢，則將該材料視為延長釋放或受控釋放材料。如果延長釋放或受控釋放材料可用于制備延長釋放或受控釋放基質(zhì)，則將其視為延長釋放或受控釋放基質(zhì)材料。用于調(diào)整已延長釋放或受控釋放成特定特征譜的可藥用賦形劑并非必然被視為是延長釋放材料或受控釋放材料。應(yīng)當(dāng)理解，延長釋放基質(zhì)或受控釋放基質(zhì)不必然僅由藥物活性劑和延長釋放材料或受控釋放材料所組成。延長釋放或受控釋放基質(zhì)還可包含可藥用賦形劑，如填料、潤滑齊U、助流劑等。術(shù)語“延長釋放包衣制劑”或“受控釋放包衣制劑”是指包含至少一種延長釋放材料或受控釋放材料，和至少一種羥考酮和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物的藥物組合物。術(shù)語“延長釋放材料”和“受控釋放材料”可互換使用。在“延長釋放包衣制劑”或“受控釋放包衣制劑”中，“延長釋放材料”或“受控釋放材料”配置在藥物活性劑上以形成擴(kuò)散屏障。與延長釋放基質(zhì)制劑不同，活性劑不與延長釋放材料密切混合并且延長釋放包衣不形成使活性劑分布于其中的三維結(jié)構(gòu)。如該術(shù)語所指出的，延長釋放材料在活性劑上形成層。藥物活性劑經(jīng)長時(shí)間(如8、10、12、14、16、18、20、22或24小時(shí))從延長釋放包衣制劑中釋放。應(yīng)當(dāng)理解，與立即釋放制劑或常規(guī)釋放制劑相比，如果藥物活性劑的溶出特征譜減緩，則將該材料視為延長釋放或受控釋放材料。如果延長釋放或受控釋放材料可用于制備延長釋放或受控釋放包衣，則將其視為延長釋放或受控釋放包衣材料。用于調(diào)整已延長釋放或受控釋放至特定特征譜的可藥用賦形劑并非必然被視為是延長釋放或受控釋放材料。當(dāng)提及延長釋放包衣配置在藥物活性劑之上時(shí)，其不應(yīng)解釋為是指該包衣必需直接在該藥物活性劑上成層。當(dāng)然，如果藥物活性劑在載體(如nu-pareil珠)上成層，則包衣可直接配置于其上。然而 ，藥物活性劑也可先包埋于聚合物層中或者例如延長釋放基質(zhì)中。然后，可以將延長釋放包衣配置于例如包含延長釋放基質(zhì)的顆粒上或者例如通過壓制這樣的顆粒而形成的片劑上。具有受控釋放或延長釋放包衣的藥物組合物可通過將藥物活性劑與載體(如non-pareil珠)組合，并將延長釋放包衣配置于所述組合上而得到。這樣的包衣可由聚合物如纖維素醚(優(yōu)選為乙基纖維素)、丙烯酸樹脂、其他聚合物及其混合物而制得。這樣的受控釋放或延長釋放包衣可包含其他賦形劑如造孔劑、黏結(jié)劑等。還應(yīng)當(dāng)理解，術(shù)語“延長釋放基質(zhì)制劑”或“受控釋放基質(zhì)制劑”不排除具有延長釋放或受控釋放基質(zhì)和配置在所述基質(zhì)上的延長釋放或受控釋放包衣的藥物組合物。同樣，術(shù)語“延長釋放包衣制劑”或“受控釋放包衣制劑”不排除具有配置在延長釋放基質(zhì)或受控釋放基質(zhì)上的延長釋放或受控釋放包衣的藥物組合物。在所有實(shí)施方案中，本發(fā)明優(yōu)選地涉及延長釋放基質(zhì)制劑。在一些實(shí)施方案中，這些制劑不包含延長釋放包衣。術(shù)語“延長釋放劑型”和“受控釋放劑型”可互換使用，并且是指包含延長釋放形式的至少一種藥物活性劑的本發(fā)明藥物組合物的施用形式，例如，所述延長釋放形式為“延長釋放基質(zhì)制劑”形式、“延長釋放包衣制劑”形式、其組合形式或其他延長釋放制劑如滲透制劑的形式。如果延長釋放劑型基本上由延長釋放基質(zhì)制劑組成，則術(shù)語“延長釋放基質(zhì)制齊r和“延長釋放劑型”可互換使用。這意味著除延長釋放基質(zhì)以外，延長釋放劑型還可包含例如裝飾包衣和可藥用賦形劑如填料、潤滑劑等。就一些實(shí)施方案而言，術(shù)語“延長釋放基質(zhì)劑型”可以指該劑型包含延長釋放基質(zhì)作為負(fù)責(zé)延長釋放的唯一結(jié)構(gòu)。然而，其不排除該劑型可包含立即釋放部分。就一些實(shí)施方案而言，術(shù)語“延長釋放包衣劑型”可以指該劑型包含延長釋放包衣作為負(fù)責(zé)延長釋放的唯一結(jié)構(gòu)。然而，其不排除該劑型可包含立即釋放。所述釋放速率常常是指制劑，如整體式(monolithic)片劑或多顆粒。選擇釋放速率以使得藥物組合物可以例如每日施用兩次或一次，即每12小時(shí)或每24小時(shí)施用。因此，這樣的制劑優(yōu)選為醫(yī)療有效性多至12小時(shí)或多至14小時(shí)。通常，釋放將通過擴(kuò)散穿過延長釋放或受控釋放基質(zhì)和/或包衣、延長釋放或受控釋放基質(zhì)和/或包衣的腐蝕或其組合而發(fā)生。經(jīng)口固體劑型可采用片劑、顆粒、多顆粒等形式。如本文所公開的本發(fā)明針對(duì)所有方面和實(shí)施方案意在涵蓋羥考酮和納洛酮的任何可藥用鹽或衍生物的使用。除非另有指明，否則本發(fā)明的涉及羥考酮和納洛酮的任何實(shí)施方案也意在涉及鹽，優(yōu)選鹽酸鹽。可藥用鹽包括但不限于，無機(jī)酸鹽類，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等；有機(jī)酸鹽類，如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽等；磺酸鹽類，如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽等；氨基酸鹽類，如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等；及金屬鹽類，如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽等·；堿土金屬如鈣鹽、鎂鹽等；有機(jī)胺鹽類如三乙胺鹽、吡啶鹽、皮考啉鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己胺鹽、N，N’ - 二芐基乙二胺鹽等。羥考酮和納洛酮的可藥用衍生物包括其酯類以及羥考酮和納洛酮的經(jīng)修飾形式，如糖基化、聚乙二醇化或輕乙基化(hesylated)形式。除非特別指出提及藥物活性劑如術(shù)語“羥考酮”的使用應(yīng)僅是指游離堿，否則如果下文中提及藥物活性劑如羥考酮，則常常還包括提及藥物活性劑之游離堿的可藥用鹽或衍生物。優(yōu)選使用羥考酮和納洛酮二者的鹽酸鹽。在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，藥物劑型包括羥考酮或其可藥用鹽或衍生物或者納洛酮或其可藥用鹽或衍生物單獨(dú)作為藥物活性劑。所述藥物組合物可包含約I至約160毫克(如約I毫克、約5毫克、約10毫克、約15暈克、約16暈克、約20暈克、約30暈克、約40暈克、約60暈克、約80暈克、約100暈克、約120毫克、約140毫克、或約160毫克)的鹽酸羥考酮或等摩爾量的任何其他可藥用鹽或衍生物，包括但不限于游離堿的水合物和溶劑化物。所述藥物組合物可包含約0.5毫克至約80毫克(如約I毫克、約1.25毫克、約2毫克、約2.5毫克、約3毫克、約3.5毫克、約3.75毫克、約4毫克、約4.5毫克、約5毫克、約6毫克、約7毫克、約7.5毫克、約8毫克、約9毫克、約10毫克、約15毫克、約20毫克、約30毫克、約40毫克、約50毫克、約60毫克、約70毫克或約80毫克)的鹽酸納洛酮或等摩爾量的任何其他可藥用鹽、衍生物或包括但不限于游離堿的水合物和溶劑化物的形式。在一些實(shí)施方案中，所述組合物包含相當(dāng)于I毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽或衍生物，和相當(dāng)于0.5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽或衍生物；相當(dāng)于2.5毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽或衍生物，和相當(dāng)于1.25毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽或衍生物；相當(dāng)于5毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽或衍生物，和相當(dāng)于2.5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽或衍生物；相當(dāng)于7.5毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽或衍生物，和相當(dāng)于3.75毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽或衍生物；相當(dāng)于10毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽或衍生物，和相當(dāng)于5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽或衍生物；相當(dāng)于12.5毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽或衍生物，和相當(dāng)于6.25毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽或衍生物；或者相當(dāng)于15毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽或衍生物，和相當(dāng)于7.5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽或衍生物。在另一些實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含相當(dāng)于10毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽或衍生物，和相當(dāng)于5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽或衍生物；相當(dāng)于15毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽或衍生物，和相當(dāng)于7.5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽或衍生物；相當(dāng)于20毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽或衍生物，和相當(dāng)于10毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽或衍生物；相當(dāng)于30毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽或衍生物，和相當(dāng)于15毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽或衍生物；相當(dāng)于40毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽或衍生物，和相當(dāng)于20毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽或衍生物；相當(dāng)于60毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽或衍生物，和相當(dāng)于30毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽或衍生物；相當(dāng)于80毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽或衍生物，和相當(dāng)于40毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽或衍生物；以及相當(dāng)于160毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽或衍生物，和相當(dāng)于80毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽或衍生物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的延長釋放藥物組合物以如上所述的方式至少包含羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物，其中，使用歐洲藥典(Ph.Eur.)槳法，在37°C以50rpm在500毫升的模擬胃液(pHl.2)中的體外釋放的羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物的量為:
在15分鐘之時(shí):10%至30%重量的藥物活性劑，在2小時(shí)之時(shí):40%至60%重量的藥物活性劑，在10小時(shí)之時(shí):大于80%重量的藥物活性劑。上述釋放速率可適用于包含相當(dāng)于小于10毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和相當(dāng)于小于5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽的延長釋放藥物組合物。此外，上述釋放速率可適用于包含相當(dāng)于等于或大于40毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和相當(dāng)于等于或大于20毫克鹽酸納洛酮的量的納洛酮或其可藥用鹽的延長釋放藥物組合物。所述延長釋放藥物組合物可包含上述指定量的并且重量比約2: I的這些活性齊IJ。所述藥物活性劑可優(yōu)選為鹽酸羥考酮和鹽酸納洛酮。優(yōu)選地，使用歐洲藥典槳法，在37°C以50rpm在900毫升模擬胃液(pHl.2)中體外釋放的藥物活性劑的量為:
在15分鐘之時(shí):10%至30%重量的藥物活性劑，在I小時(shí)之時(shí):25%至45%重量的藥物活性劑，在2小時(shí)之時(shí):40%至60%重量的藥物活性劑，在4小時(shí)之時(shí):55%至75%重量的藥物活性劑，在7小時(shí)之時(shí):70%至90%重量的藥物活性劑，在10小時(shí)之時(shí):大于80%重量的藥物活性劑。上述釋放速率可適用于包含相當(dāng)于小于10毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和相當(dāng)于小于5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽的延長釋放藥物組合物。此外，上述釋放速率可適用于包含相當(dāng)于等于或大于40毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥 用鹽或衍生物和相當(dāng)于等于或大于20毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽的延長釋放藥物組合物。延長釋放藥物組合物可包含上述指定量的并且重量比約2: I的這些活性劑。藥物活性劑可優(yōu)選為鹽酸羥考酮和鹽酸納洛酮。更優(yōu)選地，使用歐洲藥典槳法，在37°C以50rpm在900毫升模擬胃液(pHl.2)中體外釋放的藥物活性劑的量為:在15分鐘之時(shí):15%至25%重量的藥物活性劑，在I小時(shí)之時(shí):30%至40%重量的藥物活性劑，在2小時(shí)之時(shí):45%至55%重量的藥物活性劑，在4小時(shí)之時(shí):60%至70%重量的藥物活性劑，在7小時(shí)之時(shí):75%至85%重量的藥物活性劑，在10小時(shí)之時(shí):大于80%重量的藥物活性劑。上述釋放速率可適用于包含相當(dāng)于小于10毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和相當(dāng)于小于5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽的延長釋放藥物組合物。此外，上述釋放速率可適用于包含相當(dāng)于等于或大于40毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和相當(dāng)于等于或大于20毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽的延長釋放藥物組合物。所述延長釋放藥物組合物可包含上述指定量的并且重量比約2: I的這些活性劑。所述藥物活性劑可優(yōu)選為鹽酸羥考酮和鹽酸納洛酮。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的延長釋放藥物組合物以如上所述的方式至少包含羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物，其中，使用歐洲藥典槳法，在37°C以50rpm在900毫升模擬胃液(pHl.2)中體外釋放的羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物的量為:在15分鐘之時(shí):10%至30%重量的藥物活性劑，在2小時(shí)之時(shí):45%至65%重量的藥物活性劑，在10小時(shí)之時(shí):大于80%重量的藥物活性劑。上述釋放速率可適用于包含相當(dāng)于等于或大于10毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和相當(dāng)于等于或大于5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽的延長釋放藥物組合物。此外，上述釋放速率可適用于包含相當(dāng)于小于40毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和相當(dāng)于小于20毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽的延長釋放藥物組合物。所述延長釋放藥物組合物可包含上述指定量的并且重量比約2: I的這些活性劑。所述藥物活性劑可優(yōu)選為鹽酸羥考酮和鹽酸納洛酮。
優(yōu)選地，使用歐洲藥典槳法，在37°C以50rpm在900毫升模擬胃液(pHl.2)中體外釋放的藥物活性劑的量為:在15分鐘之時(shí):10%至30%重量的藥物活性劑，在I小時(shí)之時(shí):30%至50%重量的藥物活性劑，在2小時(shí)之時(shí):45%至65%重量的藥物活性劑，在4小時(shí)之時(shí):65%至85%重量的藥物活性劑，在7小時(shí)之時(shí):75%至95%重量的藥物活性劑，在10小時(shí)之時(shí):大于80%重量的藥物活性劑。上述釋放速率可適用于包含相當(dāng)于等于或大于10毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和相當(dāng)于等于或大于5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽的延長釋放藥物組合物。此外，上述釋放速率可適用于包含相當(dāng)于小于40毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和相當(dāng)于小于20毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽的延長釋放藥物組合物。延長釋放藥物組合物可包含上述指定量的并且重量比約2: I的這些活性劑。藥物活性劑可優(yōu)選為鹽酸羥考酮和鹽酸納洛酮。更優(yōu)選地，使用歐洲藥典槳法，在37°C以50rpm在900毫升模擬胃液(pHl.2)的體外釋放的藥物活性劑的量為:在15分鐘之時(shí):15%至25%重量的藥物活性劑，在I小時(shí)之時(shí):35%至45%重量的藥物活性劑，在2小時(shí)之時(shí):50%至60%重量的藥物活性劑，在4小時(shí)之時(shí):70%至80%重量的藥物活性劑，在7小時(shí)之時(shí):80%至90%重量的藥物活性劑，在10小時(shí)之時(shí):大于80%重量的藥物活性劑。上述釋放速率可適用于包含相當(dāng)于等于或大于10毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和相當(dāng)于等于或大于5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽的延長釋放藥物組合物。此外，上述釋放速率可適用于包含相當(dāng)于小于40毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和相當(dāng)于小于20毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽的延長釋放藥物組合物。所述延長釋放藥物組合物可包含上述指定量的并且重量比約2: I的這些活性劑。所述藥物活性劑可優(yōu)選為鹽酸羥考酮和鹽酸納洛酮。如上所述，本發(fā)明的目的在于提供在強(qiáng)化條件下貯藏后以與該藥物組合物經(jīng)受強(qiáng)化條件之前基本相同的釋放速率釋放藥物活性劑的藥物組合物。在本發(fā)明的上下文中，在強(qiáng)化條件下貯藏是指藥物組合物長時(shí)間經(jīng)受升高的溫度和/或相對(duì)濕度(RH)。例如，典型強(qiáng)化條件是指在25°C和60% RH下、在30°C和65% RH下、在30°C和75% RH下、在40°C和60% RH下、或在40°C和75% RH下貯藏至少一、二、三、四、五或六個(gè)月。這些條件已在某種程度上用于本文所述的實(shí)施例中。在強(qiáng)化條件下貯藏已例如在25°C和60% RH下進(jìn)行了 3個(gè)月、在30°C和65% RH下進(jìn)行了 3個(gè)月、在40°C和60% RH下進(jìn)行了 3個(gè)月、在25°C和60% RH下進(jìn)行了 6個(gè)月、在30°C和75% RH下進(jìn)行了3個(gè)月、或者在40°C和75% RH下進(jìn)行了 3個(gè)月。這樣的強(qiáng)化貯藏條件用于確定藥物組合物是否具有足以長時(shí)間在如在病患家庭中常見的條件下貯藏的保存期限而不會(huì)對(duì)其安全性和效力產(chǎn)生不利作用。這樣的不利作用可包括體外釋放速率隨時(shí)間改變，使得組合物的效力因?yàn)槭┯煤筢尫挪煌康幕钚詣┒艿接绊憽ｎ愃频?，不利作用還可能是由可降低功能性藥物活性劑的總量或?qū)е露拘愿碑a(chǎn)物形成的藥物活性劑降解作用所引起的。如果在強(qiáng)化條件下貯藏后觀察到體外釋放特征譜或有關(guān)藥物組合物之活性劑的量的變化，則可能表示有安全性問題。反之，如果未觀察到這樣的變化，則是指藥物組合物是貯藏穩(wěn)定的。術(shù)語“基本相同的釋放速率”是指將已經(jīng)受強(qiáng)化條件的藥物組合物的體外釋放速率與參考組合物的釋放速率進(jìn)行比較的情況。參考組合物是完全相同的藥物組合物，但是其尚未經(jīng)受強(qiáng)化條件。如果與參考組合物的體外釋放特征譜相比，經(jīng)受強(qiáng)化條件的組合物的體外釋放特征譜偏離了不大于約25%、優(yōu)選不大于約20%、更優(yōu)選不大于約15%、甚至更優(yōu)選不大于約10%或5 %，則將該體外釋放速率基本相同。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的目的因而在于提供這樣的藥物組合物:其在25°C和60% RH貯藏3、6、9或12個(gè)月后以與使該藥物組合物經(jīng)受強(qiáng)化條件之前基本相同的釋放速率釋放藥物活性劑。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的目的因而在于提供這樣的藥物組合物:其在30°C和65% RH貯藏3、6、9或12個(gè)月后以與使該藥物組合物經(jīng)受強(qiáng)化條件之前基本相同的釋放速率釋放藥物活性劑。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的目的因而在于提供這樣的藥物組合物:其在30°C和75% RH貯藏3、6、 9或12個(gè)月后以與使該藥物組合物經(jīng)受強(qiáng)化條件之前基本相同的釋放速率釋放藥物活性劑。在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明的目的因而在于提供這樣的藥物組合物:其在40°C和60% RH貯藏3、6、9或12個(gè)月后以與使該藥物組合物經(jīng)受強(qiáng)化條件之前基本相同的釋放速率釋放藥物活性劑。在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明的目的因而在于提供這樣的藥物組合物:其在40°C和75% RH貯藏3、6、9或12個(gè)月后以與使該藥物組合物經(jīng)受強(qiáng)化條件之前基本相同的釋放速率釋放藥物活性劑。在又一方面，本發(fā)明的目的在于提供這樣的藥物組合物:其在強(qiáng)化條件下貯藏后具有小于4%的與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)和/或與納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的總物質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，組合物具有等于或大于0.05%、優(yōu)選等于或大于0.1 %的與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)和/或與納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的總物質(zhì)。在又一方面，本發(fā)明的目的在于提供這樣的藥物組合物:其在強(qiáng)化條件下貯藏后具有小于0.5%的已知與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的物質(zhì)和小于0.5%的已知與納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相 關(guān)的物質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，組合物具有等于或大于0.01 %、優(yōu)選等于或大于0.07%的已知與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)和/或已知與納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的物質(zhì)。這些值優(yōu)選地與已知相關(guān)物質(zhì)去甲羥嗎啡酮相關(guān)。術(shù)語“與羥考酮和納洛酮相關(guān)的總物質(zhì)”等是指由羥考酮或納洛酮、其可藥用鹽及衍生物的化學(xué)反應(yīng)(如降解)所產(chǎn)生的物質(zhì)。這些物質(zhì)可分為與羥考酮相關(guān)的已知物質(zhì)(其中物質(zhì)的身份及其來源已知)、與納洛酮相關(guān)的已知物質(zhì)(其中物質(zhì)的身份及其來源已知)、以及未知物質(zhì)。就未知物質(zhì)而言，它們的身份是未知的。然而，推測(cè)它們由羥考酮和/或納洛酮、其可藥用鹽及衍生物產(chǎn)生。應(yīng)當(dāng)理解，術(shù)語“與羥考酮和納洛酮相關(guān)的總物質(zhì)”包括與羥考酮相關(guān)的已知物質(zhì)、與納洛酮相關(guān)的已知物質(zhì)和未知物質(zhì)的總和。術(shù)語如“小于4%的與羥考酮和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的總物質(zhì)”或“小于3.5%的與羥考酮和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的總物質(zhì)”等是指如在之前的段落中所述的總物質(zhì)的量小于以較低量存在于藥物組合物中的活性成分(即羥考酮或納洛酮)或其可藥用鹽或衍生物的總量的例如4%或3.5%重量。因此，如果藥物組合物包含按重量計(jì)重量比為2: I的鹽酸羥考酮和鹽酸納洛酮，則總物質(zhì)的量由與鹽酸羥考酮相關(guān)的已知物質(zhì)、與鹽酸納洛酮相關(guān)的已知物質(zhì)和未知物質(zhì)之總和參照鹽酸納洛酮的量而計(jì)算出。“與羥考酮相關(guān)的已知物質(zhì)”包括例如6-a羥可醇(6-a oxycodol)、去甲基輕考麗(noroxycodon) > 14-輕基可待因麗(14_hydroxycodeinon)、輕考麗-N-氧化物(oxycodon-N-oxid)和氫可酮堿(hydrocodon base)。“與納洛酮相關(guān)的已知物質(zhì)”包括去甲輕嗎啡酮(noroxymorphon)、IOa-輕基納洛酮、7,8- 二去氫納洛酮、假納洛酮、_o_烯丙基納洛酮。術(shù)語像“小于4 %的與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的已知物質(zhì)”或“小于3.5%的與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的已知物質(zhì)”等是指在組合物中與羥考酮相關(guān)的已知物質(zhì)的量為小于基于羥考酮或其可藥用鹽或衍生物的總量的例如4%或3.5%重量的與羥考酮相關(guān)的物質(zhì)。術(shù)語像“小于4 %的與納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的已知物質(zhì)”或“小于3.5%的與納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的已知物質(zhì)”等是指在組合物中與納洛酮相關(guān)的已知物質(zhì)的量為小于基于納洛酮或其可藥用鹽或衍生物的總量的例如4%或3.5%重量的與納洛酮相關(guān)的物質(zhì)。

術(shù)語“與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的物質(zhì)”涉及與在組合物中用作藥物活性劑的羥考酮或其可藥用鹽或衍生物不同的實(shí)體。術(shù)語“與納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的物質(zhì)”涉及與在組合物中用作藥物活性劑的納洛酮或其可藥用鹽或衍生物不同的實(shí)體。為了評(píng)估穩(wěn)定性，可使藥物組合物經(jīng)受如上文所述的強(qiáng)化條件，然后確定與羥考酮和/或納洛酮相關(guān)的總物質(zhì)的量。確定“與羥考酮和/或納洛酮相關(guān)的總物質(zhì)”的量通常通過HPLC分析進(jìn)行。例如，可研磨藥物組合物(如包含鹽酸羥考酮和鹽酸納洛酮的片劑)，提取包括相關(guān)物質(zhì)的活性成分，使用例如來自Thermo Finigan的Hypersil BDS C18,3iim，3.0* 100毫米柱在210nm下通過HPLC將其分離。鹽酸羥考酮和鹽酸納洛酮以及相關(guān)的已知物質(zhì)通過使用相應(yīng)的純物質(zhì)作為標(biāo)準(zhǔn)品來鑒定。然后通過計(jì)算層析圖中各峰下方的面積來確定物質(zhì)的量(包括未知物質(zhì)的量)。強(qiáng)化貯藏條件可以與上述相同。因此，典型的強(qiáng)化條件可以指在25°C和60% RH、在 30°C和 65% RH、在 30°C和 75% RH、在 40°C和 60% RH、在 40°C和 75% RH 貯藏至少一、二、三、四、五或六個(gè)月?？偽镔|(zhì)的量?jī)?yōu)選為小于4%，優(yōu)選為小于3.5%，更優(yōu)選為小于3%，甚至更優(yōu)選為小于2 %，或者最優(yōu)選為小于I %，或者甚至等于或小于0.5%。在一些實(shí)施方案中，所述組合物具有等于或大于0.05 %、優(yōu)選等于或大于0.1 %的與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)和/或與納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的總物質(zhì)。與羥考酮相關(guān)的已知物質(zhì)或與納洛酮相關(guān)的已知物質(zhì)的量小于0.5%，優(yōu)選為小于0.4%，更優(yōu)選為小于0.3 %，甚至更優(yōu)選為小于0.2%，最優(yōu)選為小于0.1 %。在一些實(shí)施方案中，所述組合物具有等于或大于0.01 %、優(yōu)選等于或大于0.07%的與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)和/或與納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的已知物質(zhì)。這些值優(yōu)選地與已知的相關(guān)物質(zhì)去甲羥嗎啡酮相關(guān)。所述藥物組合物在強(qiáng)化條件下貯藏后具有小于0.5%的與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)和/或與納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的單一已知物質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，所述組合物具有等于或大于0.01%、優(yōu)選等于或大于0.07%的與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)和/或與納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的已知物質(zhì)。這些值優(yōu)選地與已知的相關(guān)物質(zhì)去甲羥嗎啡酮相關(guān)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明目的因而在于使在25°C和60% RH貯藏3、6、9或12個(gè)月后的組合物具有小于4%、小于3.5 %、小于3 %、小于2 %、或者甚至小于I %或者甚至等于或小于0.5%的與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)和與納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的總物質(zhì)。下限可以為如上所述。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明目的因而在于提供這樣的藥物組合物:其在30°C和65% RH下貯藏3、6、9或12個(gè)月后具有小于4%、小于3.5%、小于3%、小于2%、或者甚至小于1%或者甚至等于或小于0.5%的與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)和與納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的總物質(zhì)。下限可以為如上所述。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明目的因而在于提供這樣的藥物組合物:其在30°C和75% RH下貯藏3、6、9或12個(gè)月后具有小于4%、小于3.5%、小于3%、小于2%、或者甚至小于1%或者甚至等于或小于0.5%的與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)和與納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的總物質(zhì)。下限可以為如上所述。在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明目的因而在于提供這樣的藥物組合物:其在40°C和60% RH下貯藏3、6、9或12個(gè)月后具有小于4%、小于3.5%、小于3%、小于2%、或者甚至小于1%或者甚至等于或小于0.5%的與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)和與納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的總物質(zhì)。下限可以為如上所述。在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明目的因而在于提供這樣的藥物組合物:其在40°C和75% RH下貯藏3、6、9或12個(gè)月后具有小于4%、小于3.5%、小于3%、小于2%、或者甚至小于1%或者甚至等于或小于0.5%的與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)和與納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的總物質(zhì)。下限可以為如上所述。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明目的因而在于使在25°C和60% RH下貯藏3、6、9或12個(gè)月后的組合物具有小于0.5%、小于0.4%、小于0.3%、小于0.2%、或小于0.1%的與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的已知物質(zhì)，和小于0.5%、小于0.4%、小于0.3%、小于0.2%，或小于0.1%的與納 洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的已知物質(zhì)。下限可以為如上所述。優(yōu)選的與羥考酮相關(guān)的已知物質(zhì)可以是去甲羥嗎啡酮。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明目的因而在于提供這樣的藥物組合物:其在30°C和65% RH下貯藏3、6、9或12個(gè)月后具有小于0.5%、小于0.4%、小于0.3%、小于0.2%、或小于0.1 %的與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的已知物質(zhì)，和小于0.5%、小于0.4%、小于0.3%、小于0.2%、或小于0.1 %的與納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的已知物質(zhì)。下限可以為如上所述。優(yōu)選的與羥考酮相關(guān)的已知物質(zhì)可以是去甲羥嗎啡酮。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明目的因而在于提供這樣的藥物組合物:其在30°C和75% RH下貯藏3、6、9或12個(gè)月后具有小于0.5%、小于0.4%、小于0.3%、小于0.2%、或小于0.1 %的與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的已知物質(zhì)，和小于0.5%、小于0.4%、小于0.3%、小于0.2%、或小于0.1 %的與納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的已知物質(zhì)。下限可以為如上所述。優(yōu)選的與羥考酮相關(guān)的已知物質(zhì)可以是去甲羥嗎啡酮。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明目的因而在于提供這樣的藥物組合物:其在40°C和60% RH下貯藏3、6、9或12個(gè)月后具有小于0.5%、小于0.4%、小于0.3%、小于0.2%、或小于0.1 %的與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的已知物質(zhì)，和小于0.5%、小于0.4%、小于0.3%、小于0.2%、或小于0.1 %的與納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的已知物質(zhì)。下限可以為如上所述。優(yōu)選的與羥考酮相關(guān)的已知物質(zhì)可以是去甲羥嗎啡酮。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明目的因而在于提供這樣的藥物組合物:其在40°C和75% RH下貯藏3、6、9或12個(gè)月后具有小于0.5%、小于0.4%、小于0.3%、小于0.2%、或小于0.1 %的與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的已知物質(zhì)，和小于0.5%、小于0.4%、小于0.3%、小于0.2%、或小于0.1 %的與納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的已知物質(zhì)。下限可以為如上所述。優(yōu)選的與羥考酮相關(guān)的已知物質(zhì)可以是去甲羥嗎啡酮。在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明目的因而在于提供這樣的藥物組合物:其在40°C和60% RH下貯藏3、6、9或12個(gè)月后具有小于0.5%、小于0.4%、小于0.3%、小于0.2%、或小于0.1 %的與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的多種已知物質(zhì)，和小于0.5%、小于0.4%、小于0.3%、小于0.2%、或小于0.1 %的與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的單一已知物質(zhì)。下限可以為如上所述。優(yōu)選的與羥考酮相關(guān)的已知物質(zhì)可以是去甲羥嗎啡酮。

在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明目的因而在于提供這樣的藥物組合物:其在40°C和75% RH下貯藏3、6、9或12個(gè)月后具有小于0.5%、小于0.4%、小于0.3%、小于0.2%、或小于0.1 %的與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的多種已知物質(zhì)，和小于0.5%、小于0.4%、小于0.3%、小于0.2%、或小于0.1 %的與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的單一已知物質(zhì)。下限可以是如上所述。優(yōu)選的與羥考酮相關(guān)的已知物質(zhì)可以是去甲羥嗎啡酮。在下文中將描述可以如何制備羥考酮和納洛酮的穩(wěn)定的延長釋放藥物組合物。從該描述中明顯的是，例如黏結(jié)劑的選擇可以是有利地影響穩(wěn)定性的手段。熱處理也可增強(qiáng)物理穩(wěn)定性如堅(jiān)固性(robustness)和硬度，并且還有利地影響化學(xué)穩(wěn)定性?？梢赃M(jìn)行熱處理以使得與未經(jīng)熱處理的組合物相比，經(jīng)熱處理的藥物組合物的硬度/斷裂強(qiáng)度增加。通過對(duì)本發(fā)明的藥物組合物進(jìn)行熱處理，由此可以得到與片劑重量、尺寸及形狀成比例的硬度/斷裂強(qiáng)度改善的組合物。熱處理可提高物理穩(wěn)定性如堅(jiān)固性和硬度，以及積極地影響化學(xué)穩(wěn)定性。在較短時(shí)間(例如在55°C 30分鐘)的熱處理后，體外釋放速率可能不因進(jìn)一步熱處理而有任何進(jìn)一步的改變，即保持基本相同。進(jìn)一步觀察到，這樣的經(jīng)熱處理的組合物在經(jīng)受強(qiáng)化條件時(shí)的體外釋放速率與未經(jīng)受強(qiáng)化條件的相同熱處理組合物的體外釋放速率基本相同。術(shù)語“熱處理”是指在升高的溫度下和/或長時(shí)間地?zé)崽幚?。熱處理通常在約30°C至約95°C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行約10分鐘至約3小時(shí)的時(shí)間。因此，熱處理?xiàng)l件通?？梢詾樵诩s至少30°C、約至少40°C、約至少50°C、約至少60°C、或約至少80°C,于環(huán)境濕度下處理至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約45分鐘、至少約60分鐘、至少約75分鐘、至少約90分鐘、至少約120分鐘、至少約150分鐘、至少約180分鐘或至少約240分鐘。熱處理可以在使用對(duì)流熱、微波和任意其他熱源的對(duì)流式烘箱中、明爐中、真空下、包衣鼓(coating drum)中進(jìn)行。可以優(yōu)選在包衣鼓中進(jìn)行熱處理。如上所述，本發(fā)明的藥物組合物可以包含延長釋放包衣和/或延長釋放基質(zhì)。優(yōu)選使用延長釋放基質(zhì)。為了制備延長釋放基質(zhì)，可以使用延長釋放基質(zhì)材料。這樣的材料可以是親水性材料和/或疏水性材料如樹膠(gum)、纖維素醚或丙烯酸類聚合物。延長釋放材料還可以包括脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、聚乙二醇、油類及蠟類。脂肪酸及脂肪醇優(yōu)選為具有Cltl至C3tl鏈、優(yōu)選具有C12至C24鏈、更優(yōu)選具有C14至Cm鏈或C16至C2tl鏈的那些?？梢詢?yōu)選材料如硬脂醇、鯨蠟硬脂醇、鯨蠟醇、肉豆蘧醇及聚烯烴基二醇。蠟類可以選自天然和合成蠟類如蜂蠟、巴西棕櫚蠟。油類可以包括礦物油類或植物油類如蓖麻油或氫化蓖麻油。在本發(fā)明的上下文中可予以考慮的延長釋放基質(zhì)材料還可選自纖維素醚。術(shù)語“纖維素醚”包括以至少烷基和/或羥烷基基團(tuán)衍生的纖維素衍生的聚合物，其可以是親水性的或疏水性的。

例如，延長釋放基質(zhì)材料可以是親水性羥烷基纖維素如羥基(C1-C6)烷基纖維素，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素，并且特別優(yōu)選為羥乙基纖維素。疏水性纖維素醚的實(shí)例包括例如乙基纖維素?？梢詢?yōu)選使用乙基纖維素。疏水性纖維素醚如乙基纖維素可特別適于為藥物組合物賦予醇抗性。用于根據(jù)本發(fā)明的延長釋放基質(zhì)制劑的特別合適的材料可選自丙烯酸樹脂。這樣的丙烯酸樹脂可以由(甲基)丙烯酸(共)聚合物制成?？梢缘玫蕉喾N類型的(甲基)丙烯酸(共)聚合物，其可以根據(jù)其殘基的性質(zhì)來表征，如中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物、具有陰離子殘基的(甲基)丙烯酸(共)聚合物或具有陽離子殘基的(甲基)丙烯酸酯共聚物。中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物包括具有按重量計(jì)95%至100%的具有中性殘基之聚合單體的聚合物。具有中性殘基的單體可以是丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯，如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。例如，中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物可以包含按重量計(jì)20%至40%的丙烯酸乙酯和按重量計(jì)60%至80%的甲基丙烯酸甲酯。這樣的聚合物可以例如以商品名Eudragit NE得到，Eudragit NE是按重量計(jì)30%的丙烯酸乙酯和按重量計(jì)70%的甲基丙烯酸甲酯的共聚物。該聚合物通常以30%或40%的水性分散體的形式提供(Eudragit NE 30D, Eudragit NE 40D 或Eudragit NM 30D)。具有陰離子官能殘基的(甲基)丙烯酸(共)聚合物可以是具有按重量計(jì)25%至95%的丙烯酸或甲基丙烯酸的自由基聚合的C1-C4烷基酯和按重量計(jì)5%至75%的在烷基殘基中具有陰離子基團(tuán)的甲基丙烯酸酯單體。再次，丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。在烷基殘基中具有陰離子基團(tuán)的甲基丙烯酸酯單體可以是例如丙烯酸、優(yōu)選為甲基丙烯酸。這樣的具有陰離子官能團(tuán)的甲基丙烯酸共聚物可以包含例如按重量計(jì)40%至60 %的甲基丙烯酸和按重量計(jì)60 %至40 %的甲基丙烯酸甲酯或按重量計(jì)60 %至40 %的丙烯酸乙酯。這些類型的聚合物可以分別以Eudragit LlOO/ Eudragit L12.5或Eudragit L100-55/ Eudragit L 30D-55 得到。例如，Eudragit LlOO圮按重量計(jì)50%的甲基丙烯酸甲酯與按重量計(jì)50%的甲基丙烯酸的共聚物。其還以12.5%溶液的形式提供(Eudragit L12.5)。Eudragit L100-55是按重量計(jì)50%的丙烯酸乙酯與按重量計(jì)50%的甲基丙烯酸的共聚物。其還以30%分散體的形式提供(Eudragit 130D-55)。具有陰離子官能團(tuán)的(甲基)丙烯酸(共)聚合物還可包含按重量計(jì)20%至40%的甲基丙烯酸和按重量計(jì)80 %至60 %的甲基丙烯酸甲酯。這些類型的聚合物通?？梢砸陨唐访鸈udragit S得到。其還提供為12.5%溶液(Eudragit S 12.5)。另一類型的
具有陰離子官能團(tuán)的(甲基)丙烯酸(共)聚合物可以以商品名Eudragit FS得到，Eudragit FS通常包含按重量計(jì)io %至30 %的甲基丙烯酸甲酯、按重量計(jì)50 %至70 %的丙烯酸甲酯和按重量計(jì)5%至15%的甲基丙烯酸。因此,Eudragit FS可以是按重量計(jì)25%的甲基丙烯酸甲酯、按重量計(jì)65%的丙烯酸甲酯和按重量計(jì)10%的甲基丙烯酸的聚合物。其通常提供為30%的分散體(Eudragit FS 30 D)。具有陽離子官能團(tuán)的(甲基)丙烯酸(共)聚合物可以是具有叔胺基團(tuán)的甲基丙烯酸共聚物。這樣的聚合物可包含按重量計(jì)30%至80%的丙烯酸或甲基丙烯酸的自由基聚合的C1-C4烷基酯和按重量計(jì)70%至20%的在烷基殘基中具有叔胺基團(tuán)的丙烯酸甲酯單體。合適的具有叔胺 官能團(tuán)的單體公開于例如US4，705, 695，第3欄，第64行至第4欄，第13行中。其包括例如丙烯酸二甲氨基乙酯、丙烯酸2-二甲氨基丙酯、甲基丙烯酸二甲氨基丙酯、丙烯酸二甲氨基芐酯、甲基丙烯酸二甲氨基芐酯、丙烯酸(3- 二甲氨基-2，2- 二甲基)丙酯、甲基丙烯酸二甲氨基-2，2-二甲基丙酯、丙烯酸(3-二乙氨基-2，2-二甲基)丙酯和甲基丙烯酸二乙基氨基-2，2-二甲基丙酯。特別合適的是甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯。在共聚物中具有叔胺基團(tuán)的單體的量可以為20%至70%不等、40%至60%不等。丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯的量可以為按重量計(jì)70%至30%。丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4醇酯包括甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。常見的具有叔胺基團(tuán)的(甲基)丙烯酸(共)聚合物可以包含按重量計(jì)20 %至30 %的甲基丙烯酸甲酯、按重量計(jì)20 %至30 %的甲基丙烯酸丁酯和按重量計(jì)60 %至40%的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。例如，市售的Eudragit E 100包含按重量計(jì)25%的甲基丙烯酸甲酯、按重量計(jì)25 %的甲基丙烯酸丁酯和按重量計(jì)50 %的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。另一常見的市售聚合物Eudragit EPO包含比為25: 25: 50的甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的共聚物。
另一類型的具有陽離子官能團(tuán)的(甲基)丙烯酸(共)聚合物是具有季胺基團(tuán)的(甲基)丙烯酸(共)聚合物。該類型的(甲基)丙烯酸(共)聚合物通常包含50%至70%的自由基聚合的甲基丙烯酸甲酯、按重量計(jì)20%至40%的丙烯酸乙酯和按重量計(jì)12%至2%的2-三甲基氯化銨甲基丙烯酸乙酯。這樣的聚合物可以例如以商品名Eudragit RS或 E ud ragit R L4導(dǎo)到。例如，Eudragit RS包含按重量計(jì)65%的甲基丙烯酸甲酯、按重量計(jì)30%
的丙烯酸乙酯和按重量計(jì)5%的2-三甲基氯化銨甲基丙烯酸乙酯的自由基聚合單元。Eudragit RL包含按重量計(jì)60%的甲基丙烯酸甲酯、按重量計(jì)30%的丙烯酸乙酯和按重量計(jì)10%的2-三甲基氯化銨甲基丙烯酸乙酯的自由基聚合單元。特別適于本發(fā)明的延長釋放基質(zhì)材料是例如中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物或具有陰離子官能團(tuán)的(甲基)丙烯酸(共)聚合物。例如可以使用這些類型的聚合物的混合物。例如，可以使用Eudragit ·NE作為中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物以及Eudragit RSPO作為具有陰離子官能團(tuán)的(甲基)丙烯酸(共)聚合物。也可以使用這些類型的聚合物的混合物。然而，也可以使用(甲基)丙烯酸(共)聚合物與其他延長釋放基質(zhì)材料(如纖維素醚)的混合物。例如，可以使用中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物與疏水性纖維素醚的混合物。特別適當(dāng)?shù)膶?shí)例是Eudragit NE與乙基纖維素的組合?？捎糜诒景l(fā)明的另一延長釋放材料可以是聚合物如聚氧化乙烯。關(guān)于聚氧化乙烯，特別地，可以使用分子量為IX IO5至5X IO5的那些聚氧化乙烯。特別適于本發(fā)明的延長釋放材料是例如中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物或具有陰離子官能團(tuán)的(甲基)丙烯酸(共)聚合物。例如可以使用例如這些類型的聚合物的混合物。例如，可以使用Eudragit NE作為中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物以及Eudragit RSPO作為具有陰離子官能團(tuán)的(甲基)丙烯酸(共)聚合物。也可以使用這些類型的聚合物的混合物。(甲基)丙烯酸(共)聚合物的使用可以特別適于增加熱處理后的硬度/斷裂強(qiáng)度。然而，也可以使用(甲基)丙烯酸(共)聚合物與其他延長釋放基質(zhì)材料(如纖維素醚)的混合物。例如，可以使用中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物與疏水性纖維素醚的混合物。特別適當(dāng)?shù)膶?shí)例是Eudragit NE與乙基纖維素的組合。另一實(shí)例是纖維素醚(如疏水性纖維素醚，例如乙基纖維素)與脂肪醇(例如硬脂醇)的混合物。(甲基)丙烯酸(共)聚合物(如中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物，例如Eudragit NE)與纖維素醚(如疏水性纖維素醚，例如乙基纖維素)的混合物還可包含脂肪醇(如硬脂醇或鯨蠟硬脂醇)作為進(jìn)一步的延長釋放基質(zhì)材料。這樣的混合物可以使得組合有利特性如醇抗性和增加的硬度以及熱處理后提高的穩(wěn)定性。所述延長釋放制劑中的延長釋放材料的量可以為基于所述藥物組合物重量的約5%至90%重量、約10%至70%重量、約20%至60%重量、約20%至55%重量、約25%至50%重量、約25%至45%重量,并且優(yōu)選為約25%至35%重量。并入所述組合物中的延長釋放材料的量可以是調(diào)整延長釋放特性的一種方式。例如，如果增加延長釋放材料的量，則可進(jìn)一步延長釋放。上述量是指藥物組合物中延長釋放材料的總量。因此，這些量可以指多種延長釋放材料(如中性(甲基)丙烯酸(共)聚合物、疏水性纖維素醚和/或脂肪醇)的混合物。如果纖維素醚在所述延長釋放材料中，則其存在量通常為基于藥物組合物重量的:按重量計(jì)約5 %至約50 %，按重量計(jì)約5 %至約45 %，按重量計(jì)約5 %至約40 %，按重量計(jì)約5 %至約35 %，按重量計(jì)約5 %至約30 %，按重量計(jì)約5 %至約25 %，按重量計(jì)約5 %至約20%,如按重量計(jì)約5%,按重量計(jì)約7%,按重量計(jì)約10%,按重量計(jì)約15%,按重量計(jì)約18%,或按重量計(jì)約20%?？梢詢?yōu)選按重量計(jì)13%至18%的量。如果脂肪醇在所述延長釋放材料中，則其存在量通常為基于藥物組合物重量的:按重量計(jì)約5%至約50%，按重量計(jì)約5%至約45%，按重量計(jì)約5%至約40%，按重量計(jì)約5%至約35%，按重量計(jì)約10%至約30%，按重量計(jì)約10%至約25%，如按重量計(jì)約10%，按重量計(jì)約15%，按重量計(jì)約20%，或按重量計(jì)約25%。優(yōu)選按重量計(jì)15%至20%的量。如果(甲基)丙烯酸(共)聚合物在所述延長釋放材料中，在其存在量通常為基于藥物組合物的重量:按重量計(jì)約5%至約50%，按重量計(jì)約5%至約45%，按重量計(jì)約5 %至約40 %，按重量計(jì)約5 %至約35 %，按重量計(jì)約10 %至約30 %，按重量計(jì)約10 %至約25%,如按重量計(jì)約10%,按重量計(jì)約15%,按重量計(jì)約20%,或按重量計(jì)約25%。本發(fā)明的藥物組合物還可包括可藥用賦形劑如填料、潤滑劑、黏結(jié)劑、釋放速率調(diào)節(jié)劑、抗粘結(jié)等。也可以被指定為稀釋劑的填料可包括例如乳糖(優(yōu)選為乳糖單水合物)、葡萄糖或蔗糖、淀粉、其水解物、 微晶纖維素、纖維素乳糖(cellatose)、糖醇類(如山梨醇或甘露醇)、多價(jià)可溶性(polysoluble)鈣鹽(如磷酸氫鈣、磷酸二鈣或磷酸三鈣)，以及上述填料中的兩種或更多種的組合。潤滑劑可以包括高度分散的二氧化硅、滑石、玉米淀粉、氧化鎂及硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、脂類如水合蓖麻油、硬脂富馬酸鈉，以及上述潤滑劑中的兩種或更多種的組合。優(yōu)選使用硬脂酸鎂與滑石的組合作為潤滑劑。經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如果選擇適量的這些潤滑齊U，則可以例如改善用于壓制之顆粒的流動(dòng)特性。因此，優(yōu)選使用的潤滑劑的量為基于所述藥物組合物重量的:按重量計(jì)約0.5%至約4%，按重量計(jì)約0.7%至約3%，按重量計(jì)約1%至約2%，如按重量計(jì)約1.0%，按重量計(jì)約1.1按重量計(jì)約1.2%,按重量計(jì)約1.3%,按重量計(jì)約1.4%,按重量計(jì)約1.5%,按重量計(jì)約1.6 %，按重量計(jì)約1.7 %，按重量計(jì)約1.8 %，按重量計(jì)約1.9 %，或按重量計(jì)約2.0%。優(yōu)選基于藥物組合物之重量的按重量計(jì)約0.75%至約1.25%的量，特別是如果使用硬脂酸鎂和滑石。上述量是指組合物中所有潤滑劑(即包括混合物)的量。黏結(jié)劑可包括羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素、聚維酮、共聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮乙烯醇(PVPVA)、微晶纖維素、聚乙二醇(PEG)、明膠、淀粉或脂肪酸甘油酯如單山崳酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯及其組合。
優(yōu)選使用HPC作為黏結(jié)劑，因其可以積極地影響片劑的穩(wěn)定性。如果組合物包含I毫克至15毫克、優(yōu)選I毫克至9毫克的鹽酸羥考酮或等摩爾量的不同可藥用鹽或游離堿，和0.5毫克至7.5毫克、優(yōu)選0.5毫克至4.5毫克的鹽酸納洛酮或等摩爾量的不同可藥用鹽或游離堿，則可特別考慮使用HPC。在上下文中，甚至可以更優(yōu)選地使用質(zhì)量比為2: I的羥考酮和納洛酮。在一些實(shí)施方案中，所述組合物包含相當(dāng)于I毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于0.5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于2.5毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于1.25毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于5毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于2.5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于7.5毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于3.75毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽。盡管在一些情況下可以優(yōu)選這些后面的劑量強(qiáng)度，但是HPC還可以以更高的劑量強(qiáng)度使用。因此，組合物可包含相當(dāng)于10毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于12.5毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于6.25毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；或者相當(dāng)于15毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于7.5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽。這些藥物組合物可以包含在延長釋放基質(zhì)中的至少一部分藥物活性劑。這樣的延長釋放基質(zhì)可以優(yōu)選地包含乙基纖維素和/或脂肪醇作為延長釋放基質(zhì)材料。然而，在一些實(shí)施方案中，延長釋放基質(zhì)可以不包 含乙基纖維素和/或硬脂醇作為延長釋放基質(zhì)材料。上述藥物組合物在強(qiáng)化條件下貯藏后可具有小于5%的與羥考酮和納洛酮相關(guān)的總物質(zhì)。此外，上述藥物組合物在強(qiáng)化條件下貯藏后可具有小于0.5%的與羥考酮或納洛酮相關(guān)的已知物質(zhì)。這些藥物組合物在強(qiáng)化條件下貯藏后還可提供基本相同的體外溶出速率。此外，藥物組合物可以提供上述的體外溶出速率。在這些藥物組合物中，HPC可用于穩(wěn)定所述制劑。在一個(gè)優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及HPC用于穩(wěn)定藥物組合物的用途。這樣的藥物組合物包含在延長釋放基質(zhì)中的羥考酮或其可藥用鹽如鹽酸羥考酮的至少一部分和納洛酮或其可藥用鹽如鹽酸納洛酮的至少一部分。這樣的藥物組合物包含相當(dāng)于I毫克至15毫克、優(yōu)選I毫克至9毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于0.5毫克至7.5毫克、優(yōu)選0.5毫克至4.5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽。這些組合物可以優(yōu)選地包含重量比為2: I的活性成分。此外，這些組合物優(yōu)選地包含纖維素醚(如乙基纖維素)和/或脂肪醇作為延長釋放基質(zhì)材料。這些藥物組合物在強(qiáng)化條件下貯藏后可具有小于5%的與羥考酮和納洛酮相關(guān)的總物質(zhì)。此外，這些藥物組合物在強(qiáng)化條件下貯藏后可具有小于0.5%的與羥考酮或納洛酮相關(guān)的已知物質(zhì)。這些藥物組合物在強(qiáng)化條件下貯藏后還可提供基本相同的體外溶出速率。此外，藥物組合物可提供上述體外溶出速率。優(yōu)選使用聚維酮作為黏結(jié)劑，因其可以正向地影響片劑的穩(wěn)定性。如果所述組合物包含10毫克至160毫克、優(yōu)選16毫克至160毫克的鹽酸羥考酮或等摩爾量的不同可藥用鹽或游離堿，和5毫克至80毫克、優(yōu)選8毫克至80毫克的鹽酸納洛酮或等摩爾量的不同可藥用鹽或游離堿，則可特別考慮使用聚維酮。在上下文中，甚至更優(yōu)選使用重量比為2: I的羥考酮和納洛酮。在其他實(shí)施方案中，藥物組合物包含相當(dāng)于10毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于20毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于10毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于30毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于15毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于40毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于20毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于60毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于30毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于80毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于40毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；以及相當(dāng)于160毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于80毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽。在一些實(shí)施方案中，所述延長釋放基質(zhì)可以不包含乙基纖維素和/或硬脂醇作為延長釋放基質(zhì)材料。因此，可以優(yōu)選使用的黏結(jié)劑的量為基于藥物組合物重量的:按重量計(jì)約1%至約10 %，按重量計(jì)約2 %至約9 %，按重量計(jì)約3 %至約7 %，按重量計(jì)約3 %至約6 %，按重量計(jì)約3%至約5%,或按重量計(jì)約3%至約4%,如按重量計(jì)約3.0按重量計(jì)約3.1%,按重量計(jì)約3.2%，按重量計(jì)約3.3%，按重量計(jì)約3.4%，按重量計(jì)約3.5%，按重量計(jì)約3.6%,按重量計(jì)約3.7%，按重量計(jì)約3.8%，按重量計(jì)約3.9%，或按重量計(jì)約3.0%。優(yōu)選基于所述藥物組合物重量的按重量計(jì)約3.0 %至約4.0%，特別是如果使用HPC作為黏結(jié)齊U。上述量是指組合物中所有黏結(jié)劑(即包括混合物)的量。應(yīng)當(dāng)理解，可藥用賦形劑的功能可以重疊。例如，如果選擇適當(dāng)?shù)牧?，則成球劑(spheronising agent)(如微晶纖維素)也可以用作填料。此外，如果例如用于具有包衣的延長釋放制劑中，則HPMC不僅可作為釋放速率改良劑，還可作為黏結(jié)劑。延長釋放包衣可以由在本領(lǐng)域中常見的材料制成。因此，其可選自例如由選自⑴烷基纖維素；(ii)丙烯酸聚合物；或(iii)其混合物的疏水性延長釋放材料。所述包衣可以以有機(jī)或水性溶液或分散體的形式施用。在一些實(shí) 施方案中，受控釋放包衣來自疏水性受控釋放材料的水性分散體。繼而可以使包衣組合物固化(cure)。在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述受控釋放包衣包含增塑劑，如在下文中描述的那些。在某些實(shí)施方案中，可以用下述量的包衣材料進(jìn)行包被，所述量即足以得到約2%至約20%、例如約2%至約15%、優(yōu)選為約5%至約10%如6%、7%、8%或9%的增重水平的量，以獲得充分延長從所述制劑的釋放。根據(jù)本發(fā)明，纖維素材料及聚合物(包括烷基纖維素)是相當(dāng)適于包衣基底(例如珠、顆粒、片劑等)的延長釋放材料。簡(jiǎn)單舉例，一種優(yōu)選的烷基纖維素聚合物是乙基纖維素。一種市售的乙基纖維素水性分散體是Aquacoat ，如Aquacoat ECD30 (fmcCorp.,Philadelphia,Pennsylvania,U.S.A)。Aquacoat 是通過以下而制備的:將乙基纖維素溶于水不混溶性有機(jī)溶劑中，然后在表面活性劑和穩(wěn)定劑的存在下將其在水中乳化。均一化以產(chǎn)生亞微米小液滴后，將有機(jī)溶劑在真空下蒸發(fā)以形成假膠乳(pseudo latex)。另一種乙基纖維素水性分散體在市場(chǎng)上以Surelease (Colorcon, Inc., WestPoint,Pennsylvania,U.S.A)銷售。該產(chǎn)品是通過在制備過程中將增塑劑添加入分散體中而制備的。將聚合物、增塑劑(癸二酸二丁酯)、及穩(wěn)定劑(油酸)的熱熔物制備為均勻混合物，然后用堿性溶液將其稀釋以得水性分散體，所述水性分散體可以直接施加于基底上。
在本發(fā)明的另一些方面，延長釋放包衣材料是可藥用丙烯酸類聚合物，包括但不限于丙烯酸與甲基丙烯酸的共聚物(acrylic acid andmethacrylic acid copolymer)、甲基丙烯酸甲酯共聚物(methylmethacrylate copolymer)、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰乙酯、聚(丙烯酸)(poly (acrylic acid))、聚(甲基丙烯酸)(poly (methacrylicacid))、甲基丙烯酸燒基酸胺共聚物(methacrylic acid alkylamide copolymer)、聚(甲基丙烯酸甲酯)(poly (methyl methacrylate))、聚甲基丙烯酸酉旨(polymethacrylate) >聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物(poly (methylmethacrylate) copolymer)、聚丙烯酰胺(polyacrylamide)、甲基丙烯酸氨燒基酯共聚物(aminoalkyl methacrylate copolymer) >聚(甲基丙烯酸酐)(poly (methacrylic acid anhydride))和甲基丙烯酸甘油酯共聚物(glycidylmethacrylate copolymer)。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述丙烯酸類聚合物是由一種或更多種甲基丙烯酸銨共聚物構(gòu)成的。甲基丙烯酸銨共聚物在本領(lǐng)域中是公知的，并且被描述為充分聚合的具有低含量的季銨基團(tuán)的丙烯酸與甲基丙烯酸酯的共聚物。典型實(shí)例包括Eudragit RS30D，其為低滲透性甲基丙烯酸銨聚合物，及Eudragit RL30D，其為高滲透性甲基丙烯酸銨聚合物。EudragitRL及Eudragit RS是水膨脹性的,被這些聚合物吸收的水量是pH-依賴性的，然而，包被有Eudragit RL和Eudragit RS的劑型是非pH-依賴性的。丙烯酸類包衣可以包括購自RohmPharma的商品名分別為Eudragit RL30D和Eudragit RS30D的兩種丙烯酸樹脂漆的混合物。本發(fā)明的Eudragit RL/RS分散體可以以任何期望的比混合以最終得到具有期望溶出特征譜的延長釋放制劑。如果以充足的量應(yīng)用，則可用作延長釋放包衣材料的其他聚合物是例如親水性聚合物，如羥丙基甲基纖維素。

上述包衣還可以組合應(yīng)用。此外，可以通過增加包衣材料的量并且從而增加包衣的厚度來影響劑型的釋放特性。在其中包衣包含疏水性受控釋放材料之水性分散體的本發(fā)明實(shí)施方案中，在疏水性材料的水性分散體中包含有效量的增塑劑可以進(jìn)一步改善延長釋放包衣的物理特性。例如，因?yàn)橐一w維素具有較高的玻璃轉(zhuǎn)化溫度并且在正常包衣條件下可不形成柔性膜，所以在使用乙基纖維素作為包衣材料之前，可以優(yōu)選地將增塑劑添加到含延長釋放包衣的乙基纖維素包衣中。一般，包含于包衣溶液中的增塑劑的量基于成膜劑濃度，例如最通常為成膜劑的約I %至約50%重量。用于乙基纖維素的適當(dāng)增塑劑的實(shí)例包括水不溶性增塑劑如癸二酸二丁酯、酞酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、及三醋精(triacetin)，但是也可能可以使用其他水不溶性增塑劑(如乙?；瘑胃视王ヮ?、酞酸酯類、蓖麻油等)。檸檬酸三乙酯是用于本發(fā)明的乙基纖維素水性分散體的特別優(yōu)選的增塑劑。用于本發(fā)明丙烯酸聚合物的適當(dāng)增塑劑的實(shí)例包括但不限于，檸檬酸酯如檸檬酸三乙酯NF XV1、檸檬酸三丁酯、酞酸二丁酯，以及可能為1，2_丙二醇。已證實(shí)適于增強(qiáng)由丙烯酸類膜所形成的膜(如Eudragit RIV RS漆溶液)之彈性的其他增塑劑包括聚乙二
醇、聚丙二醇、酞酸二乙酯、蓖麻油、及三醋精。本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的方面涉及包含在延長釋放基質(zhì)中的羥考酮或其可藥用鹽(如鹽酸羥考酮)的至少一部分和納洛酮或其可藥用鹽(如鹽酸納洛酮)的至少一部分的藥物組合物。所述藥物組合物包含相當(dāng)于I毫克至15毫克、優(yōu)選I毫克至9毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于0.5毫克至7.5毫克、優(yōu)選0.5毫克至4.5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽。此外，所述藥物組合物包含HPC作為黏結(jié)劑和/或穩(wěn)定劑。這些組合物可以優(yōu)選地包含重量比為2: I的活性成分。此外，這些組合物優(yōu)選地包含纖維素醚，如乙基纖維素，和/或脂肪醇作為延長釋放基質(zhì)材料。這些藥物組合物在強(qiáng)化條件下貯藏后可具有小于5%的與羥考酮和納洛酮相關(guān)的總物質(zhì)。此外，這些藥物組合物在強(qiáng)化條件下貯藏后可具有小于0.5%的與羥考酮和納洛酮相關(guān)的已知物質(zhì)。這些藥物組合物在強(qiáng)化條件下貯藏后還可提供基本相同的體外溶出速率。此外，藥物組合物可提供上述的體外溶出速率。本發(fā)明的藥物組合物可以通過將藥物活性劑與可藥用賦形劑并且特別是延長釋放材料、黏結(jié)劑、填料等混合來制備。然后，可以將該混合物熔融擠出以得到整體式組合物或多顆粒。多顆?？梢灾苯右远囝w粒使用，或者填入膠囊中或進(jìn)一步壓制成片劑。可替選地，混合物可以例如通過流化床制粒而被制粒，并且所述顆?？梢灾苯右灶w粒使用，或者填入膠囊中或進(jìn)一步壓制成片劑。本發(fā)明還涉及這樣的制備方法。本發(fā)明還涉及HPC用于制備和/或穩(wěn)定上述藥物組合物的用途。現(xiàn)參照具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說明。但是，這些實(shí)施例不應(yīng)當(dāng)解釋為限制性的。實(shí)施例實(shí)施例1:制備如表I所示的組合物的片劑表I
權(quán)利要求
1.經(jīng)口延長釋放藥物組合物,其至少包含: a)至少一種延長釋放材料； b)至少羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物；并且其中 c)所述藥物組合物在強(qiáng)化條件下貯藏后具有小于4%的與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)和/或與納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的總物質(zhì)。
2.經(jīng)口延長釋放藥物組合物，其至少包含: a)至少一種延長釋放 材料； b)至少羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物；并且其中 c)所述藥物組合物在強(qiáng)化條件下貯藏后具有小于0.5%的已知與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的物質(zhì)或已知與納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的物質(zhì)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中所述延長釋放藥物組合物包含相當(dāng)于I毫克至15毫克、優(yōu)選為I毫克至9毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于0.5毫克至7.5毫克、優(yōu)選為0.5毫克至4.5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的藥物組合物，其中所述延長釋放藥物組合物包含重量比為2:1的羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥用鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的藥物組合物，其中所述延長釋放藥物組合物包含相當(dāng)于I毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于0.5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于2.5毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于1.25毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于5毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于2.5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于7.5毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于3.75毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮；相當(dāng)于10毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮；相當(dāng)于12.5毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于6.25毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮；或者相當(dāng)于15毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于7.5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述至少一種延長釋放材料與羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥用鹽組合以形成延長釋放基質(zhì)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中所述延長釋放材料選自包含以下的組:疏水性聚合物或親水性聚合物、樹膠、被取代或未被取代的烴類、糖類、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、天然及合成油類及蠟類。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中所述延長釋放材料是纖維素醚、(甲基)丙烯酸基(共)聚合物和/或脂肪醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求6、7或8中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其至少包含: a)作為延長釋放材料的至少一種纖維素醚，優(yōu)選為至少一種疏水性纖維素醚，如乙基纖維素； b)至少羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物；其中 c)羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物與所述延長釋放材料組合以形成延長釋放基質(zhì)。
10.根據(jù)權(quán)利要求6、7或8中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其至少包含:a)作為延長釋放材料的至少一種脂肪醇； b)至少羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物；其中 c)羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物與所述延長釋放材料組合以形成延長釋放基質(zhì)。
11.根據(jù)權(quán)利要求6、7或8中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其至少包含: a)作為延長釋放材料的:至少一種纖維素醚，優(yōu)選為至少一種疏水性纖維素醚，如乙基纖維素，和至少一種脂肪醇； b)至少羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物；其中 c)羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物與所述延長釋放材料組合以形成延長釋放基質(zhì)。
12.根據(jù)權(quán)利要求6、7、8、9、10或11中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物還包含至少一種填料、至少一種潤滑劑和至少一種黏結(jié)劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中所述填料是乳糖單水合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中硬脂酸鎂和/或滑石被用作潤滑劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中羥丙基纖維素、聚維酮、共聚維酮、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮乙烯醇(PVPVA)、微晶纖維素、聚乙二醇(PEG)、明膠、淀粉或脂肪酸的甘油酯被用作黏結(jié)劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中所述延長釋放藥物組合物不包含羥丙基纖維素作為黏結(jié)劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中所述延長釋放藥物組合物包含羥丙基纖維素作為黏結(jié)劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，當(dāng)使用歐洲藥典槳法，在37°C以50rpm在500毫升的模擬胃液中測(cè)量時(shí)，所述組合物以下述體外釋放速率釋放藥物活性劑: 在15分鐘之時(shí):10%至30%重量的所述藥物活性劑， 在2小時(shí)之時(shí):40%至60%重量的所述藥物活性劑， 在10小時(shí)之時(shí):大于80%重量的所述藥物活性劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中所述延長釋放藥物組合物包含相當(dāng)于10毫克至160毫克、優(yōu)選為16毫克至160毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于5毫克至80毫克、優(yōu)選為8毫克至80毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽。
20.根據(jù)權(quán)利要求1、2或19所述的藥物組合物，其中所述延長釋放藥物組合物包含重量比為2: I的羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥用鹽。
21.根據(jù)權(quán)利要求1、2、19或20中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述延長釋放藥物組合物包含相當(dāng)于10毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于20毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于10毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于30毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于15毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于40毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于20毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于60毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于30毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于80毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于40毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；以及相當(dāng)于160毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于80毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽。
22.根據(jù)權(quán)利要求1、2、19、20或21中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述至少一種延長釋放材料與羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥用鹽組合以形成延長釋放基質(zhì)。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中所述延長釋放材料選自包含以下的組:疏水性聚合物或親水性聚合物、樹膠、被取代或未被取代的烴類、糖類、脂肪酸、脂肪醇、月旨肪酸的甘油酯、天然及合成油類及蠟類。
24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中所述延長釋放材料是纖維素醚、(甲基)丙烯酸基(共)聚合物和/或脂肪醇。
25.根據(jù)權(quán)利要求22、23或24中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其至少包含: a)作為延長釋放材料的至少一種纖維素醚，優(yōu)選為至少一種疏水性纖維素醚，如乙基纖維素； b)至少羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物；其中 c)羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物與所述延長釋放材料組合以形成延長釋放基質(zhì)。
26.根據(jù)權(quán)利要求22、23或24中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其至少包含: a)作為延長釋放材料的至少一種脂肪醇；` b)至少羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物；其中 c)羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物與所述延長釋放材料組合以形成延長釋放基質(zhì)。
27.根據(jù)權(quán)利要求22、23或24中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其至少包含: a)作為延長釋放材料的:至少一種纖維素醚，優(yōu)選為至少一種疏水性纖維素醚，如乙基纖維素，和至少一種脂肪醇； b)至少羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物；其中 c)羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物與所述延長釋放材料組合以形成延長釋放基質(zhì)。
28.根據(jù)權(quán)利要求22、23、24、25、26或27中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物還包含至少一種填料、至少一種潤滑劑和至少一種黏結(jié)劑。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的藥物組合物，其中所述填料是乳糖單水合物。
30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的藥物組合物，其中硬脂酸鎂和/或滑石被用作為潤滑劑。
31.根據(jù)權(quán)利要求28所述的藥物組合物，其中共聚維酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮乙烯醇(PVPVA)、微晶纖維素、聚乙二醇(PEG)、明膠、淀粉或脂肪酸的甘油酯被用作黏結(jié)劑。
32.根據(jù)權(quán)利要求28所述的藥物組合物，其中所述延長釋放藥物組合物不包含聚維酮作為黏結(jié)劑。
33.根據(jù)權(quán)利要求19至32中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，當(dāng)使用歐洲藥典槳法，在37°C以50rpm在900毫升的模擬胃液中測(cè)量時(shí)，所述組合物以下述體外釋放速率釋放藥物活性劑: 在15分鐘之時(shí):10%至30%重量的所述藥物活性劑， 在2小時(shí)之時(shí):40%至65%重量的所述藥物活性劑， 在10小時(shí)之時(shí):大于80%重量的所述藥物活性劑。
34.經(jīng)口延長釋放藥物組合物，其至少包含: a)至少一種延長釋放材料； b)至少羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物；并且其中 c)所述藥物組合物在強(qiáng)化條件下貯藏后以與所述藥物組合物經(jīng)受強(qiáng)化條件前基本相同的釋放速率釋放藥物活性劑。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的藥物組合物，其中所述延長釋放藥物組合物包含相當(dāng)于I毫克至15毫克、優(yōu)選為I毫克至9毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于0.5毫克至7.5毫克、優(yōu)選為0.5毫克至4.5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽。
36.根據(jù)權(quán)利要求34或35所述的藥物組合物，其中所述延長釋放藥物組合物包含重量比為2:1的羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥用鹽。
37.根據(jù)權(quán)利要求34、35或36所述的藥物組合物，其中所述延長釋放藥物組合物包含相當(dāng)于I毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于0.5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于2.5毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于1.25毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于5毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于2.5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于7.5毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于3.75毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于10毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于12.5毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于6.25毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；或者相當(dāng)于15毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于7.5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽。
38.根據(jù)權(quán)利要求34至37中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述至少一種延長釋放材料與羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥用鹽組合以形成延長釋放基質(zhì)。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的藥物組合物，其中所述延長釋放材料選自包含以下的組:疏水性聚合物或親水性聚合物、樹膠、被取代或未被取代的烴類、糖類、脂肪酸、脂肪醇、月旨肪酸的甘油酯、天然及合成油類及蠟類。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的藥物組合物，其中所述延長釋放材料是纖維素醚、(甲基)丙烯酸基的(共)聚合物和/或脂肪醇。
41.根據(jù)權(quán)利要求38、39或40中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其至少包含: a)作為延長釋放材料的至少一種纖維素醚，優(yōu)選為至少一種疏水性纖維素醚，如乙基纖維素； b)至少羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物；其中 c)羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物與所述延長釋放材料組合以形成延長釋放基質(zhì)。
42.根據(jù)權(quán)利要求38、39或40中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其至少包含:a)作為延長釋放材料的至少一種脂肪醇； b)至少羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物；其中 c)羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物與所述延長釋放材料組合以形成延長釋放基質(zhì)。
43.根據(jù)權(quán)利要求38、39或40中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其至少包含: a)作為延長釋放材料的:至少一種纖維素醚，優(yōu)選為至少一種疏水性纖維素醚，如乙基纖維素，和至少一種脂肪醇； b)至少羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物；其中 c)羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物與所述延長釋放材料組合以形成延長釋放基質(zhì)。
44.根據(jù)權(quán)利要求38、39、40、41、42或43中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物還包含至少一種填料、至少一種潤滑劑和至少一種黏結(jié)劑。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的藥物組合物，其中所述填料是乳糖單水合物。
46.根據(jù)權(quán)利要求44所述的藥物組合物，其中硬脂酸鎂和/或滑石被用作潤滑劑。
47.根據(jù)權(quán)利要求44所述的藥物組合物，其中羥丙基纖維素、聚維酮、共聚維酮、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮乙烯醇(PVPVA)、微晶纖維素、聚乙二醇(PEG)、明膠、淀粉或脂肪酸的甘油酯被用作黏結(jié) 劑。
48.根據(jù)權(quán)利要求44所述的藥物組合物，其中所述延長釋放藥物組合物不包含羥丙基纖維素作為黏結(jié)劑。
49.根據(jù)權(quán)利要求44所述的藥物組合物，其中所述延長釋放藥物組合物包含羥丙基纖維素作為黏結(jié)劑。
50.根據(jù)權(quán)利要求34至49中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，當(dāng)使用歐洲藥典槳法，在37°C以50rpm在500毫升的模擬胃液中測(cè)量時(shí)，所述組合物以下述體外釋放速率釋放藥物活性劑: 在15分鐘之時(shí):10%至30%重量的所述藥物活性劑， 在2小時(shí)之時(shí):40%至60%重量的所述藥物活性劑， 在10小時(shí)之時(shí):大于80%重量的所述藥物活性劑。
51.根據(jù)權(quán)利要求34所述的藥物組合物，其中所述延長釋放藥物組合物包含相當(dāng)于10毫克至160毫克、優(yōu)選為16毫克至160毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于5毫克至80毫克、優(yōu)選為8毫克至80毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽。
52.根據(jù)權(quán)利要求34或51所述的藥物組合物，其中，所述延長釋放藥物組合物包含重量比為2: I的羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥用鹽。
53.根據(jù)權(quán)利要求34、51或52中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述延長釋放藥物組合物包含相當(dāng)于10毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于20毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于10毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于30毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于15毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于40毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于20毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于60毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于30毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于80毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于40毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；以及相當(dāng)于160毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于80毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽。
54.根據(jù)權(quán)利要求34、51、52或53中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述至少一種延長釋放材料與羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥用鹽組合以形成延長釋放基質(zhì)。
55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的藥物組合物，其中所述延長釋放材料選自包含以下的組:疏水性聚合物或親水性聚合物、樹膠、被取代或未被取代的烴類、糖類、脂肪酸、脂肪醇、月旨肪酸的甘油酯、天然及合成油類及蠟類。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的藥物組合物，其中所述延長釋放材料是纖維素醚、(甲基)丙烯酸基(共)聚合物和/或脂肪醇。
57.根據(jù)權(quán)利要求54、55或56中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其至少包含: a)作為延長釋放材料的至少一種纖維素醚，優(yōu)選為至少一種疏水性纖維素醚，如乙基纖維素； b)至少羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物；其中 c)羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物與所述延長釋放材料組合以形成延長釋放基質(zhì)。
58.根據(jù)權(quán)利要求54、55或56中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其至少包含: a)作為延長釋放材料的至少一種脂肪醇；` b)至少羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物；其中 c)羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物與所述延長釋放材料組合以形成延長釋放基質(zhì)。
59.根據(jù)權(quán)利要求54、55或56中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其至少包含: a)作為延長釋放材料的:至少一種纖維素醚，優(yōu)選為至少一種疏水性纖維素醚，如乙基纖維素，和至少一種脂肪醇； b)至少羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物；其中 c)羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物與所述延長釋放材料組合以形成延長釋放基質(zhì)。
60.根據(jù)權(quán)利要求54、55、56、57、58或59中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物還包含至少一種填料、至少一種潤滑劑和至少一種黏結(jié)劑。
61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的藥物組合物，其中所述填料是乳糖單水合物。
62.根據(jù)權(quán)利要求60所述的藥物組合物，其中硬脂酸鎂和/或滑石被用作潤滑劑。
63.根據(jù)權(quán)利要求60所述的藥物組合物，其中共聚維酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮乙烯醇(PVPVA)、微晶纖維素、聚乙二醇(PEG)、明膠、淀粉或脂肪酸的甘油酯被用作黏結(jié)劑。
64.根據(jù)權(quán)利要求60所述的藥物組合物，其中所述延長釋放藥物組合物不包含聚維酮作為黏結(jié)劑。
65.根據(jù)權(quán)利要求34和51至64中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，當(dāng)使用歐洲藥典槳法，在37°C以50rpm在900毫升的模擬胃液中測(cè)量時(shí)，所述組合物以下述體外釋放速率釋放藥物活性劑: 在15分鐘之時(shí):10%至30%重量的所述藥物活性劑， 在2小時(shí)之時(shí):40%至65%重量的所述藥物活性劑， 在10小時(shí)之時(shí):大于80%重量的所述藥物活性劑。
66.根據(jù)權(quán)利要求1至65中任一項(xiàng)所述的藥物劑型，其中使用了鹽酸羥考酮和鹽酸納洛酮。
67.黏結(jié)劑在制備包含羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥用鹽的延長釋放藥物組合物中的用途，其中所述藥物組合物在強(qiáng)化條件下貯藏后具有小于4%的與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)和/或與納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的總物質(zhì)。
68.黏結(jié)劑在制備包含羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥用鹽的延長釋放藥物組合物中的用途，其中所述藥物組合物在強(qiáng)化條件下貯藏后具有小于0.5 %的已知與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān) 的物質(zhì)或已知與納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的物質(zhì)。
69.黏結(jié)劑在制備包含羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥用鹽的延長釋放藥物組合物中的用途，其中所述藥物組合物在強(qiáng)化條件下貯藏后以與所述藥物組合物經(jīng)受強(qiáng)化條件前基本相同的釋放速率釋放所述藥物活性劑。
70.根據(jù)權(quán)利要求67、68或69所述的用途，其中所述藥物組合物包含在延長釋放基質(zhì)中的羥考酮或其可藥用鹽的至少一部分和納洛酮或可藥用鹽的至少一部分。
71.根據(jù)權(quán)利要求70所述的用途，其中所述延長釋放基質(zhì)包含選自包含以下之組的延長釋放基質(zhì)材料:疏水性聚合物或親水性聚合物、樹膠、被取代或未被取代的烴類、糖類、月旨肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、油類及蠟類。
72.根據(jù)權(quán)利要求71所述的用途，其中所述藥物組合物不包含乙基纖維素和/或硬脂醇作為延長釋放基質(zhì)材料。
73.根據(jù)權(quán)利要求67至72中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物組合物還包含至少一種填料和至少一種潤滑劑。
74.根據(jù)權(quán)利要求73所述的用途，其中所述填料是乳糖單水合物。
75.根據(jù)權(quán)利要求73所述的用途，其中硬脂酸鎂和/或滑石被用作潤滑劑。
76.根據(jù)權(quán)利要求67至75中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物組合物包含相當(dāng)于I毫克至15毫克、優(yōu)選為I毫克至9毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于0.5毫克至7.5毫克、優(yōu)選為0.5毫克至4.5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽。
77.根據(jù)權(quán)利要求76所述的用途，其中所述藥物組合物包含重量比為2: I的羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥用鹽。
78.根據(jù)權(quán)利要求76或77所述的用途，其中所述藥物組合物包含相當(dāng)于I毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于0.5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于2.5毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于1.25毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于5毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于2.5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于7.5毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于3.75毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于10毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于12.5毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于6.25毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；或者相當(dāng)于15毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于7.5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽。
79.根據(jù)權(quán)利要求76、77或78中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物組合物不包含聚維酮作為黏結(jié)劑。
80.根據(jù)權(quán)利要求76、77或78中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物組合物包含羥丙基纖維素作為黏結(jié)劑。
81.根據(jù)權(quán)利要求76、77或78中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物組合物不包含羥丙基纖維素作為黏結(jié)劑。
82.根據(jù)權(quán)利要求76至81中任一項(xiàng)所述的用途，其中當(dāng)使用歐洲藥典槳法，在37°C以50rpm在500毫升的模擬胃液中測(cè)量時(shí)，所述藥物組合物以下述體外釋放速率釋放藥物活性劑: 在15分鐘之時(shí):10%至30%重量的所述藥物活性劑， 在2小時(shí)之時(shí):40%至60%重量的所述藥物活性劑， 在10小時(shí)之時(shí):大于80%重量的所述藥物活性劑。
83.根據(jù)權(quán)利要求67至75中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物組合物包含相當(dāng)于10毫克至160毫克、優(yōu)選為16毫克至160毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于5毫克至80毫克、優(yōu)選為8毫克至80毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽。
84.根據(jù)權(quán)利要求83所述的用途，其中所述藥物組合物包含重量比為2: I的羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥用鹽。`
85.根據(jù)權(quán)利要求83或84所述的用途，其中所述延長釋放藥物組合物包含相當(dāng)于10毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于20毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于10毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于30毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于15毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于40毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于20毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于60毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于30毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于80毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于40毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；以及相當(dāng)于160毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于80毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽。
86.根據(jù)權(quán)利要求83、84或85中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物組合物不包含聚維酮作為黏結(jié)劑。
87.根據(jù)權(quán)利要求83、84或85中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物組合物包含聚維酮作為黏結(jié)劑。
88.根據(jù)權(quán)利要求83至87中任一項(xiàng)所述的用途，其中，當(dāng)使用歐洲藥典槳法，在37°C以50rpm在900毫升模擬胃液中測(cè)量時(shí)，所述組合物以下述體外釋放速率釋放藥物活性劑: 在15分鐘之時(shí):10%至30%重量的所述藥物活性劑， 在2小時(shí)之時(shí):40%至65%重量的所述藥物活性劑， 在10小時(shí)之時(shí):大于80%重量的所述藥物活性劑。
89.羥丙基纖維素在制備包含羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥用鹽的延長釋放藥物組合物中的用途，其中所述藥物組合物在強(qiáng)化條件下貯藏后具有小于4%的與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)和/或與納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的總物質(zhì)。
90.羥丙基纖維素在制備包含羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥用鹽的延長釋放藥物組合物中的用途，其中所述藥物組合物在強(qiáng)化條件下貯藏后具有小于0.5%的已知與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的物質(zhì)或已知與納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的物質(zhì)。
91.羥丙基纖維素在制備包含羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥用鹽的延長釋放藥物組合物中的用途，其中所述藥物組合物在強(qiáng)化條件下貯藏后以與該藥物組合物經(jīng)受強(qiáng)化條件前基本相同的釋放速率釋放藥物活性劑。
92.根據(jù)權(quán)利要求89、90或91所述的用途，其中所述藥物組合物包含在延長釋放基質(zhì)中的羥考酮或其可藥用鹽的至少一部分和納洛酮或可藥用鹽的至少一部分。
93.根據(jù)權(quán)利要求92所述的用途，其中所述延長釋放基質(zhì)包含選自包含以下之組的延長釋放基質(zhì)材料:疏水性聚合物或親水性聚合物、樹膠、被取代或未被取代的烴類、糖類、月旨肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、油類及蠟類。
94.根據(jù)權(quán)利要求93所述的用途，其中所述藥物組合物包含延長釋放基質(zhì)，其中所述延長釋放基質(zhì)包含作為延長釋放基質(zhì)材料的至少一種纖維素醚，優(yōu)選為至少一種疏水性纖維素醚如乙基纖維素。
95.根據(jù)權(quán)利要求93所述的用途，其中所述藥物組合物包含延長釋放基質(zhì)，其中所述延長釋放基質(zhì)包含作為延長釋放基質(zhì)材料的至少一種脂肪醇，其作為延長釋放材料。
96.根據(jù)權(quán)利要求93、94或95中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物組合物包含延長釋放基質(zhì)，其中所述延長釋放基質(zhì)包含作為延長釋放基質(zhì)材料的:至少一種纖維素醚、優(yōu)選為至少一種疏水性纖維素醚，如乙基纖維素，和至少一種脂肪醇。
97.根據(jù)權(quán)利要求89至96中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物組合物還包含至少一種填料和至少一種潤滑劑。
98.根據(jù)權(quán)利要求97所述的用途，其中所述填料是乳糖單水合物。
99.根據(jù)權(quán)利要求97所述的用途，其中硬脂酸鎂和/或滑石被用作潤滑劑。
100.根據(jù)權(quán)利要求89至99中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物組合物包含重量比為2:I的羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥用鹽。
101.根據(jù)權(quán)利要求89至100中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物組合物包含相當(dāng)于I毫克至15毫克、優(yōu)選為I毫克至9毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于0.5毫克至7.5毫克、優(yōu)選為0.5毫克至4.5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽。
102.根據(jù)權(quán)利要求100或101所述的用途，其中所述藥物組合物包含相當(dāng)于I毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于0.5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于2.5毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于1.25毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于5毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于2.5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于7.5毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于3.75毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮；相當(dāng)于10毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮；相當(dāng)于12.5毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于6.25毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮；或者相當(dāng)于15毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于7.5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮。
103.根據(jù)權(quán)利要求100、101或102中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物組合物不包含聚維酮作為黏結(jié)劑。
104.根據(jù)權(quán)利要求89至103中任一項(xiàng)所述的用途，其中，當(dāng)使用歐洲藥典槳法，在370C以50rpm在500毫升的模擬胃液中測(cè)量時(shí)，所述藥物組合物以下述體外釋放速率釋放藥物活性劑: 在15分鐘之時(shí):10%至30%重量的所述藥物活性劑， 在2小時(shí)之時(shí):40%至60%重量的所述藥物活性劑， 在10小時(shí)之時(shí):大于80%重量的所述藥物活性劑。
105.聚維酮在制備包含羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥用鹽的延長釋放藥物組合物中的用途，其中所述藥物組合物在強(qiáng)化條件下貯藏后具有小于4%的與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)和/或與納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的總物質(zhì)。
106.聚維酮在制備包含羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥用鹽的延長釋放藥物組合物中的用途，其中所述藥物組合物在強(qiáng)化條件下貯藏后具有小于0.5 %的已知與羥考酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的物質(zhì)或已知與納洛酮或其可藥用鹽或衍生物相關(guān)的物質(zhì)。
107.聚維酮在制備包含羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥用鹽的延長釋放藥物組合物中的用途，其中所述藥物組合物在強(qiáng)化條件下貯藏后以與所述藥物組合物經(jīng)受強(qiáng)化條件前基本相同的釋放速率釋放藥 物活性劑。
108.根據(jù)權(quán)利要求105、106或107所述的用途，其中所述藥物組合物包含在延長釋放基質(zhì)中的羥考酮或其可藥用鹽的至少一部分和納洛酮或可藥用鹽的至少一部分。
109.根據(jù)權(quán)利要求108所述的用途，其中所述延長釋放基質(zhì)包含選自包含以下之組的延長釋放基質(zhì)材料:疏水性聚合物或親水性聚合物、樹膠、被取代或未被取代的烴類、糖類、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、油類及蠟類。
110.根據(jù)權(quán)利要求109所述的用途，其中所述藥物組合物包含延長釋放基質(zhì)，其中所述延長釋放基質(zhì)包含作為延長釋放基質(zhì)材料的至少一種纖維素醚、優(yōu)選為至少一種疏水性纖維素醚如乙基纖維素。
111.根據(jù)權(quán)利要求109所述的用途，其中所述藥物組合物包含延長釋放基質(zhì)，其中所述延長釋放基質(zhì)包含作為延長釋放基質(zhì)材料的至少一種脂肪醇，其作為延長釋放材料。
112.根據(jù)權(quán)利要求109至111中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物組合物包含延長釋放基質(zhì)，其中所述延長釋放基質(zhì)包含作為延長釋放基質(zhì)材料的:至少一種纖維素醚、優(yōu)選為至少一種疏水性纖維素醚如乙基纖維素，和至少一種脂肪醇。
113.根據(jù)權(quán)利要求105至112中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物組合物還包含至少一種填料和至少一種潤滑劑。
114.根據(jù)權(quán)利要求113所述的用途，其中所述填料是乳糖單水合物。
115.根據(jù)權(quán)利要求113所述的用途，其中硬脂酸鎂和/或滑石被用作潤滑劑。
116.根據(jù)權(quán)利要求105至115中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物組合物包含重量比為2:1的羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥用鹽。
117.根據(jù)權(quán)利要求105至116中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物組合物包含相當(dāng)于10毫克至160毫克、優(yōu)選為16毫克至160毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于5毫克至80毫克、優(yōu)選為8毫克至80毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽。
118.根據(jù)權(quán)利要求116或117所述的用途，其中所述延長釋放藥物組合物包含相當(dāng)于10毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于20毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于10毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于30毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于15毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于40毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于20毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于60毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于30毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于80毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于40毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；以及相當(dāng)于160毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于80毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽。
119.根據(jù)權(quán)利要求105至118中任一項(xiàng)所述的用途，其中，當(dāng)使用歐洲藥典槳法，在37°C以50rpm在900的毫升模擬胃液中測(cè)量時(shí)，所述藥物組合物以下述體外釋放速率釋放藥物活性劑: 在15分鐘之時(shí):10%至30%重量的所述藥物活性劑， 在2小時(shí)之時(shí):40%至65%重量的所述藥物活性劑， 在10小時(shí)之時(shí):大于80%重量的所述藥物活性劑。
120.HPC在穩(wěn)定包含羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥用鹽的延長釋放藥物組合物中的用途。
121.根據(jù)權(quán)利要求120所述的`用途，其中，所述藥物組合物包含在延長釋放基質(zhì)中的羥考酮或其可藥用鹽的至少一部分和納洛酮或其可藥用鹽的至少一部分。
122.根據(jù)權(quán)利要求120或121中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物組合物包含相當(dāng)于I毫克至15毫克、優(yōu)選為I毫克至9毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于0.5毫克至7.5毫克、優(yōu)選為0.5毫克至4.5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽。
123.根據(jù)權(quán)利要求120、121或122中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物組合物包含重量比為2:I的羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥用鹽。
124.經(jīng)口延長釋放藥物組合物，其至少包含: a)至少一種延長釋放材料； b)至少羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物；和 c)作為黏結(jié)劑的HPC。
125.根據(jù)權(quán)利要求124所述的藥物組合物，其中所述延長釋放藥物組合物包含相當(dāng)于I毫克至80毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于0.5毫克至40毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽。
126.根據(jù)權(quán)利要求124或125所述的藥物組合物，其中所述延長釋放藥物組合物包含重量比為2:I的羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥用鹽。
127.根據(jù)權(quán)利要求124、125或126所述的藥物組合物，其中所述延長釋放藥物組合物包含相當(dāng)于I毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于0.5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于2.5毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于1.25毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于5毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于2.5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮或其可藥用鹽；相當(dāng)于.7.5毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于3.75毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮；相當(dāng)于10毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮；相當(dāng)于12.5毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于6.25毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮；相當(dāng)于15毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于7.5毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮；相當(dāng)于20毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于10毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮；相當(dāng)于30毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于15毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮；相當(dāng)于40毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于20毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮；相當(dāng)于60毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可 藥用鹽，和相當(dāng)于30毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮；或者相當(dāng)于.80毫克鹽酸羥考酮之量的羥考酮或其可藥用鹽，和相當(dāng)于40毫克鹽酸納洛酮之量的納洛酮。
128.根據(jù)權(quán)利要求124至127中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述至少一種延長釋放材料與羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥用鹽組合以形成延長釋放基質(zhì)。
129.根據(jù)權(quán)利要求128所述的藥物組合物，其中所述延長釋放材料選自包含以下的組:疏水性聚合物或親水性聚合物、樹膠、被取代或未被取代的烴類、糖類、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、天然及合成油類及蠟類。
130.根據(jù)權(quán)利要求129所述的藥物組合物，其中所述延長釋放材料是纖維素醚、(甲基)丙烯酸基(共)聚合物和/或脂肪醇。
131.根據(jù)權(quán)利要求128、129或130中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其至少包含: a)作為延長釋放材料的至少一種纖維素醚，優(yōu)選為至少一種疏水性纖維素醚，如乙基纖維素； b)至少羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物；其中 c)羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物與所述延長釋放材料組合以形成延長釋放基質(zhì)。
132.根據(jù)權(quán)利要求128、129或130中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其至少包含: a)作為延長釋放材料的至少一種脂肪醇； b)至少羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物；其中 c)羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物與所述延長釋放材料組合以形成延長釋放基質(zhì)。
133.根據(jù)權(quán)利要求128、129或130中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其至少包含: a)作為延長釋放材料的:至少一種纖維素醚，優(yōu)選為至少一種疏水性纖維素醚，如乙基纖維素，和至少一種脂肪醇； b)至少羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物；其中 c)羥考酮或其可藥用鹽或衍生物和納洛酮或其可藥用鹽或衍生物與所述延長釋放材料組合以形成延長釋放基質(zhì)。
134.根據(jù)權(quán)利要求128、129、130、131、132或133中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物還包含至少一種填料和至少一種潤滑劑。
135.根據(jù)權(quán)利要求134所述的藥物組合物，其中所述填料是乳糖單水合物。
136.根據(jù)權(quán)利要求134所述的藥物組合物，其中硬脂酸鎂和/或滑石被用作潤滑劑。
137.根據(jù)權(quán)利要求124至136中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，當(dāng)使用歐洲藥典槳法，在37°C以50rpm在500毫升的模擬胃液中測(cè)量時(shí)，所述組合物以下述體外釋放速率釋放藥物活性劑: 在15分鐘之時(shí):10%至30%重量的所述藥物活性劑， 在2小時(shí)之時(shí):40%至65%重量的所述藥物活性劑， 在10小時(shí)之時(shí):大于80%重量的 所述藥物活性劑。
138.HPC作為黏結(jié)劑在制備根據(jù)權(quán)利要求124至138中任一項(xiàng)所述的延長釋放制劑中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含羥考酮或其可藥用鹽和納洛酮或其可藥用鹽的貯藏穩(wěn)定的延長釋放藥物劑型，其制備及其在施用于人中的用途。
文檔編號(hào)A61K9/20GK103118668SQ201180039157
公開日2013年5月22日 申請(qǐng)日期2011年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月13日
發(fā)明者德里克·艾倫·普拉特, 克里斯托夫·施皮茨萊, 格哈德·約瑟夫·霍伊恩, 亞歷山大·許茨, 烏多·哈恩, 克里斯蒂安·洛伊納 申請(qǐng)人:歐洲凱爾特公司