專利名稱：使用吡嗪酰胺造影劑的結核成像的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及體內成像且更具體地涉及體內成像以探測結核的存在。本發(fā)明提供一種具有使其優(yōu)于類似的已知體內成像劑的特性的、新的體內成像劑。相關技術的描述
肺結核(TB)是由結核分枝桿菌屬{Mycobacterium tuberculosis) (MTB)引起的空氣感染，其特別在發(fā)展中國家引起高死亡率和發(fā)病率(Dye等JAMA 1999; 282(7):677-686)。由世界衛(wèi)生組織制作的最近的字幕新聞報告，在東南亞、東地中海和非洲每年新的 TB 病例數(shù)持續(xù)增加(http://www.wh0.1nt/mediacentre/factsheets/fsl04/en/print.html)。MTB耐藥菌株的出現(xiàn)已經(jīng)導致努力鑒別新的藥物以治療其他的不能治愈的疾病。為了控制感染和也為了保證對感染的患者的適當?shù)寞煼?，精確和及時的診斷是重要的。目前，TB的最終確診需要采自患者樣本的MTB培養(yǎng)。具有清楚的肺病體征和癥狀，伴有痰涂片陽性結果的患者，呈現(xiàn)無疑問的診斷。然而，在實驗室培養(yǎng)緩慢生長的MTB有機體可為困難的。此外，HIV的出現(xiàn)導致痰涂片陽性的可能性減少和非呼吸性疾病的增加，這樣，在這些病例中診斷的便利性更加困難(參見Jeong & Lee Am J Roent 2008; 191:834-844; Davies & Pai Int J Tuberc Lung Dis 2008; 12(11): 1226-1234;和 Lange& Mori Respirology 2010; 15: 220-240 的綜述)。體內成像方法可用于TB的診斷。胸部X-光是廣泛用于篩查、診斷和治療監(jiān)測已知或疑是TB的患者的體內成像方法。胸部計算機斷層掃描(CT)比常規(guī)X-光更為靈敏，并且可被施用于鑒別早期實質性損害(parenchymal lesions)或縱隔淋巴結增大和測定結核中的疾病活動性(Lee & Im AJR 1995; 164(6): 1361-1367)。也已經(jīng)報告核成像方法(Nuclear imaging methods)用于TB的診斷和治療監(jiān)測。正電子發(fā)射斷層掃描(PET)示蹤物18F-氟代脫氧葡萄糖([18F]FDG)已經(jīng)被提議用于在TB患者中的疾病活動性的診斷和療法監(jiān)測(Demura 等 Eur J Nuc Med Mol Imag 2009; 36: 632-639)。吡嗪酰胺(PZA)是眾所周知的和重要的用于TB的治療的一線藥物。人們對PZA的作用機制知之甚少，雖然實驗證據(jù)提示，PZA擴散入MTB并經(jīng)批嗪酰胺酶(pyrazinamidase)轉化為批嗪酸(pyrazinoic acid)引起細菌中的pH失衡,隨后破壞細菌的細胞壁(Zhang &Mitchison 2003 Int J Tuberc Lung Dis; 7(1): 6-21) 有一些已知的講義涉及 PZA 的標記的變體(versions)。US 2008/0107598講授了一種金屬螯合物祀向(targeting)配體軛合物(conjugate),其中祀向配體可選自多種廣泛不同的藥物，包括抗微生物劑。在廣泛選擇的其他抗微生物劑之中，PZA被公開為適宜的靶標配體。然而，在US 2008/0107598中沒有具體講授關于如何可獲得任何特別的金屬螯合物-PZA偶聯(lián)物。Chohan 等(Metal-based Drugs 1998; 5(6): 347-354)講授了與金屬絡合的(complexed) PZA衍生物，所述金屬選自鈷(II)、銅(II)、鎳(II)和鋅(II)。PZA衍生物公開為具有以下結構:
權利要求
1.一種式I的體內成像劑:
2.如在權利要求1中定義的體內成像劑，其中所述適于體內成像的金屬離子或者是放射性金屬離子或者是順磁性金屬離子。
3.如在權利要求2中定義的體內成像劑，其中所述放射性金屬離子是選自99mTc、mIn、113mIn和67Ga的發(fā)射伽馬射線的放射性金屬離子。
4.如在權利要求3中定義的體內成像劑，其中所述放射性金屬離子是99nTc。
5.如在權利要求2中定義的體內成像劑，其中所述放射性金屬離子是選自64Ciu48V、52Fe,55Co^94mTc和68Ga的發(fā)射正電子的放射性金屬離子。
6.如在權利要求2中定義的體內成像劑，其中所述順磁性金屬離子選自Gd(III)、Mn(II)、Cu (II)、Cr (III)、Fe (III)、Co (II)、Er (II)、Ni (II)、Eu (III)和 Dy(III)。
7.如在權利要求1中定義的體內成像劑，其中Ch1選自: (a)二胺二肟； (b)具有硫醇三酰胺供體組的N3S配體； (c)具有二胺二硫醇供體組的N2S2配體； (d)為具有四胺、酰胺三胺或二酰胺二胺供體組的開鏈或大環(huán)配體的N4配體；或 (e)具有二胺二苯酚供體組的N2O2配體。
8.一種藥用組合物，其包含與藥學上可接受的載體一起的如在權利要求1-7的任一項中定義的體內成像劑。
9.一種式II前體化合物:
10.一種制備如在權利要求1-7的任一項中定義的體內成像劑的方法，其中所述方法包括: (i)提供如在權利要求9中定義的式II前體化合物； ( )使所述前體化合物與適于體內成像的金屬離子源反應，其中所述金屬離子如在權利要求1-6的任一項中定義。
11.如在權利要求10中定義的方法，其中所述適于體內成像的金屬離子源是99mTc源。
12.如在權利要求11中定義的方法，其中所述99mTc源是高锝酸鹽。
13.一種用于實施如在權利要求10-12的任一項中定義的方法的試劑盒，其中所述試劑盒包括包含如在權利要求9中定義的前體化合物的小瓶。
14.一種確定結核分枝桿菌(MTB)存在于受試者中的位置和/或數(shù)量的方法，其中所述方法包括: (a)以適于體內成像的量給予所述受試者如在權利要求1-7的任一項中定義的體內成像劑； (b)使所給予的體內成像劑結合至存在于所述受試者中的任何MTB； (c)通過適宜的體內成像程序探測由包含在所述體內成像劑內的所述適于體內成像的金屬離子發(fā)射的信號； (d)生成所述信號的位置和/或量的成像表現(xiàn)；和 (e)將所述信號的位置和/或量歸因于存在于所述受試者中的MTB的位置和/或量。
15.如在權利要求14中定義的方法，其中所述給藥步驟經(jīng)由靜脈注射實施。
16.如在或者權利要求14或者權利要求15中定義的方法，其中所述體內成像劑作為如在權利要求8中定義的藥用組合物給 予。
17.如在權利要求14-16的任一項中定義的方法，其在對所述受試者的治療方案的過程內重復實施，所述方案包括給予藥物以對抗由MTB引起的TB。
18.如在權利要求8中定義的藥用組合物，其用于確定MTB存在于受試者中的位置和/或量的方法中，其中所述方法如在權利要求14-17的任一項中定義。
19.如在權利要求1-7的任一項中定義的體內成像劑在制備如在權利要求8中定義的藥用組合物中的應用，其用于如在權利要求14-17的任一項中定義的方法中。
全文摘要
本發(fā)明提供用于采用體內成像法探測分枝桿菌的存在的新的體內成像劑。本發(fā)明也提供用于本發(fā)明體內成像劑的合成的前體化合物，和采用所述前體化合物獲得本發(fā)明的體內成像劑的方法。也提供其中本發(fā)明的體內成像劑發(fā)現(xiàn)用途的體內成像和診斷的方法。
文檔編號A61K103/10GK103096936SQ201180040123
公開日2013年5月8日 申請日期2011年8月22日 優(yōu)先權日2010年8月20日
發(fā)明者V.R.庫尼伊爾庫蘭加拉, R.赫格德 申請人:通用電氣健康護理有限公司