專利名稱：含有四環(huán)化合物的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為具有ALK抑制作用的物質(zhì)的四環(huán)化合物的組合物、特別是口服給藥用組合物等。
背景技術(shù)：
間變性淋巴瘤激酶(ALK :Anaplastic Lymphoma Kinase)是屬于胰島素受體家族的受體型酪氨酸激酶之一(非專利文獻(xiàn)1、非專利文獻(xiàn)2)，ALK的基因異常據(jù)報(bào)道會(huì)導(dǎo)致生成與其它基因融合的異常激酶。作為伴隨ALK的異常的疾病，已知有例如癌癥和癌癥轉(zhuǎn)移(非專利文獻(xiàn)1、專利文獻(xiàn)I)、抑郁癥、認(rèn)知功能障礙(非專利文獻(xiàn)2)等，ALK抑制劑的提供則對(duì)這些疾病提供了有效的治療和預(yù)防藥。上述藥劑被期望開發(fā)成為可口服給藥的劑型，但能否開發(fā)口服給藥制劑卻依賴于藥物的生物利用度的高低。作為影響生物利用度的因子之一，可舉出藥物的水溶解性，通常，將水難溶性或不溶性化合物口服給藥時(shí)，生物利用度低。提高有效成分的生物利用度、改善口服吸收性對(duì)穩(wěn)定發(fā)揮有效成分的藥效來說也是重要的。專利文獻(xiàn)2中，記載了為了改善難溶性物質(zhì)的溶解性和口服吸收性，而含有類固醇等難水溶性成分、月桂基硫酸鈉和有機(jī)高分子，在水的存在下進(jìn)行濕式造粒而得到的組合物。迄今為止，作為ALK抑制物質(zhì)，報(bào)道了例如三環(huán)化合物(專利文獻(xiàn)2)等。然而，任何文獻(xiàn)中均未公開下式(I)所示的四環(huán)化合物或其鹽。另外，作為四環(huán)的 物質(zhì)，已知玫瑰樹堿衍生物(非專利文獻(xiàn)3)。本發(fā)明中使用的四環(huán)化合物具有優(yōu)異的ALK抑制作用，但由于其水難溶性或不溶性的性質(zhì)，在開發(fā)作為可口服給藥的劑型時(shí)需要更進(jìn)一步的研究。現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn) I JP2009100783 (A)
專利文獻(xiàn)2 :日本特開2008-280352號(hào) 非專利文獻(xiàn)
非專利文獻(xiàn)1:Nature、第448卷、第561-566頁、2007年非專利文獻(xiàn) 2 :Neuropsychopharmacology、第 33 卷、第 685-700 頁、2008 年非專利文獻(xiàn) 3 :Current Medicinal Chemistry Ant1-Cancer Agents、第 4 卷、第2號(hào)、第149-172頁、2004年。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的技術(shù)問題
本發(fā)明人為了解決上述問題而反復(fù)深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過使水難溶性或不溶性的式(I)所示的物質(zhì)與溶解助劑共存，可以出乎意料地顯著改善該物質(zhì)的溶解性。本發(fā)明人基于該見解進(jìn)一步進(jìn)行研究，從而完成了本發(fā)明。用于解決技術(shù)問題的手段 即，本發(fā)明如下所述。〔I〕組合物，其含有式(I)所示的物質(zhì)、藥學(xué)上可接受的載體、和溶解助劑，
[化I]
權(quán)利要求
1.組合物，其含有式(I)所示的物質(zhì)、藥學(xué)上可接受的載體、和溶解助劑，
2.權(quán)利要求1所述的組合物，其中，溶解助劑為表面活性劑。
3.權(quán)利要求2所述的組合物，其中，表面活性劑為非離子性或陰離子性表面活性劑。
4.權(quán)利要求2或3所述的組合物，其中，表面活性劑選自由單烷基硫酸鹽、硬脂酸聚烴氧(40)酯、三油酸失水山梨糖醇酯、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5) 二醇、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、蓖麻油聚烴氧酯(35)、聚桂醇、丁二酸二辛酯磺酸鈉、月桂酰肌氨酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉和它們的混合物構(gòu)成的組。
5.權(quán)利要求2至4中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，前述組合物進(jìn)一步含有有機(jī)高分子。
6.權(quán)利要求5所述的組合物，其中，有機(jī)高分子選自由合成樹脂、水溶性高分子、胃溶性高分子、腸溶性高分子和它們的混合物構(gòu)成的組。
7.權(quán)利要求5所述的組合物，其中，有機(jī)高分子為合成樹脂。
8.權(quán)利要求2至7中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，進(jìn)一步含有選自下述添加劑組A中的I種或I種以上， 添加劑A :檸檬酸、富馬酸、DL-蘋果酸、己二酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、馬來酸、硫酸、磷酸、脫氫乙酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉、L-抗壞血酸硬脂酸酯、L-天冬氨酸、脫脂奶粉、乳酸鋁、抗壞血酸棕櫚酸酯、硫酸鋁、磷酸二氫鈣、或乙酰色氨酸。
9.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，前述物質(zhì)在25°C在水中的溶解度為小于 100 u g/mL。
10.上述權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，對(duì)于前述物質(zhì)，A1 A4、A6、和A7為碳原子，A5為NH, R3為氰基，R6，R6’均為甲基。
11.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，前述物質(zhì)選自由下述構(gòu)成的組 `9- (4-異丙基-哌嗪-1-基)-6,6- 二甲基-11-氧代-6，11- 二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈； ` 6，6- 二甲基-8- (4-氧雜環(huán)丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-11-氧代-9-丙-1-炔基-6，`11- 二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈； ` 9-環(huán)丙基乙炔基-6，6- 二甲基-8-(4-氧雜環(huán)丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-11-氧代-6，`11- 二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈； ` 6，6- 二甲基-8- (1-氧雜環(huán)丁烷-3-基-哌啶-4-基)-11-氧代-6，11- 二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈； ` 9-溴-6，6- 二甲基-8- (4-氧雜環(huán)丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-11-氧代-6，11- 二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈； ` 9-溴-8- (4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-6,6- 二甲基-11-氧代-6，11- 二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈； `9-氯-6，6- 二甲基-8- (4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6，11- 二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈； 8-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)_6，6- 二甲基-11-氧代-9-丙-1-炔基-6，11- 二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈； ， 6，6，9-三甲基-8- (4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6，11- 二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈； 9-乙基-6，6-二甲基-8- (4-氧雜環(huán)丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-11-氧代-6，11- 二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈； 9-乙基-6，6- 二甲基-8-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6，11- 二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈； 9-乙炔基-6，6- 二甲基-8-(4-氧雜環(huán)丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-11-氧代-6，11- 二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈； 8-(4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-9-乙基-6，6- 二甲基-11-氧代-6，11- 二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈； 9-乙炔基-6，6-二甲基-11-氧代-8- (4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-6，11- 二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈； ， 6，6- 二甲基-11-氧代-8- (4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-6，11- 二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈； 8- (4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-9-乙炔基-6，6- 二甲基-11-氧代-6，11- 二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈； 8- (4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-6，6_ 二甲基-11-氧代-9-丙基-6，11- 二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈； 8- (1-異丙基-哌啶-4-基)-6,6- 二甲基-11-氧代-6，11- 二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈； 8- (4-異丙基-哌嗪-1-基)-6,6- 二甲基-11-氧代-6，11- 二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈； 8- (4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-9-環(huán)丙基-6，6- 二甲基-11-氧代-6，11- 二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈； 8-(2-叔丁基氨基-乙氧基)-6，6-二甲基-11-氧代-6，11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈； 9-乙炔基-8-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)_6，6-二甲基-11-氧代-6，11- 二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈； 9-溴-8- (4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基)-6，6- 二甲基-11-氧代-6，11- 二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈； ，6，6- 二甲基-8- (4-氧雜環(huán)丁烷-3-基-哌嗪-1-基)-11-氧代-9-丙基-6，11- 二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈；和 9-乙炔基-6，6- 二甲基-8-嗎啉-4-基-11-氧代-6，11- 二氫-5H-苯并[b ]咔唑-3-甲月青。
12.口服給藥制劑，其含有權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的組合物。
全文摘要
含有下述通式(I)所示的物質(zhì)、藥學(xué)上可接受的載體、以及溶解助劑的組合物對(duì)于改善下述四環(huán)化合物的溶解性、口服吸收性和/或在血液中的吸收性有用，所述四環(huán)化合物可用作癌癥、抑郁癥、認(rèn)知功能障礙的預(yù)防和/或治療劑，為水難溶性或不溶性，且具有ALK抑制作用。
文檔編號(hào)A61K47/22GK103052386SQ20118004014
公開日2013年4月17日 申請(qǐng)日期2011年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月20日
發(fā)明者古本健太朗, 白木廣治, 平山智章 申請(qǐng)人:中外制藥株式會(huì)社