專利名稱：用于誘導(dǎo)對(duì)抗原的免疫應(yīng)答的靶向多表位劑型的制作方法
用于誘導(dǎo)對(duì)抗原的免疫應(yīng)答的靶向多表位劑型相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求在2010年8月23日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)61/375，996在35U.S.C.§119下的權(quán)益，其全部?jī)?nèi)容通過引用結(jié)合在此。
背景技術(shù)：
疫苗是治療疾病的有力方式，但是大量靶標(biāo)給出較差的應(yīng)答。通過T細(xì)胞輔助的伴隨提供，某些疫苗的活性可以增強(qiáng)。通過可以與MHC II形成復(fù)合體的某些肽抗原的提呈，可以誘導(dǎo)T細(xì)胞輔助。需要的是通過提供抗原和改進(jìn)的T細(xì)胞輔助可產(chǎn)生改進(jìn)的免疫應(yīng)答的劑型，以及相關(guān)方法。發(fā)明概述在一方面，提供了包括抗原；包含A-x-B的組合物；以及藥學(xué)上可接受的賦形劑的劑型；其中X可包括鍵、無鍵、或連接基團(tuán)；其中A包括第一 MHC II結(jié)合肽，并且該第一 MHC
II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DP結(jié)合肽至少70%—致性的肽、具有與天然HLA-DQ結(jié)合肽至少70%—致性的肽、或者具有與天然HLA-DR結(jié)合肽至少70%—致性的肽；其中B包括第二MHC II結(jié)合肽，并且該第二MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DP結(jié)合肽至少70%—致性的肽、具有與天然HLA-DQ結(jié)合肽至少70%—致性的肽、或者具有與天然HLA-DR結(jié)合肽至少70%—致性的肽；其中A和B彼此不 具有100%—致性；并且其中該抗原以及A和/或B獲得自或衍生自共同來源。在另一方面，提供了包括抗原；包含A-x-B的組合物；以及藥學(xué)上可接受的賦形劑的劑型；其中χ可包括鍵、無鍵、或連接基團(tuán)；其中A包括第一 MHC II結(jié)合肽，并且該第一MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DP結(jié)合肽至少70%—致性的肽、具有與天然HLA-DQ結(jié)合肽至少70%—致性的肽、或者具有與天然HLA-DR結(jié)合肽至少70%—致性的肽；其中B包括第二MHC II結(jié)合肽，并且該第二MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DP結(jié)合肽至少70%一致性的肽、具有與天然HLA-DQ結(jié)合肽至少70%—致性的肽、或者具有與天然HLA-DR結(jié)合肽至少70%—致性的肽；其中A和B彼此不具有100%—致性；并且其中該第一 MHC II結(jié)合肽和/或該第二 MHC II結(jié)合肽包括獲得自或衍生自受試者已經(jīng)反復(fù)暴露于其的傳染因子的肽。在一個(gè)實(shí)施方案中，該第一 MHC II結(jié)合肽和該第二 MHC II結(jié)合肽獲得自或衍生自共同來源。在另一個(gè)實(shí)施方案中，χ包括連接物，該連接物包括酰胺連接物、二硫化物連接物、硫化物連接物、I，4- 二取代的I，2，3-三唑連接物、硫酯連接物、酰肼連接物、亞胺連接物、硫脲連接物、脒連接物、或胺連接物。在又一個(gè)實(shí)施方案中，χ包括連接物，該連接物包括肽序列、溶酶體蛋白酶切割位點(diǎn)、生物可降解聚合物、取代或未被取代的烷、烯、芳香族或雜環(huán)連接物、PH敏感的聚合物、異雙功能的連接物或低聚乙二醇間隔物。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，χ不包括連接物，并且A和B包括存在于該組合物中的混合物。在一個(gè)另外的實(shí)施方案中，該第一 MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DP結(jié)合肽至少80%—致性的肽。在又另一個(gè)實(shí)施方案中，該第一 MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DP結(jié)合肽至少90%—致性的肽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，其中該第一 MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DQ結(jié)合肽至少80%—致性的肽。在又一個(gè)實(shí)施方案中，該第一 MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DQ結(jié)合肽至少90%—致性的肽。在一個(gè)另外的實(shí)施方案中，該第一 MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DR結(jié)合肽至少80%—致性的肽。在又另一個(gè)實(shí)施方案中，該第一 MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DR結(jié)合肽至少90%—致性的肽。在又一個(gè)另外的實(shí)施方案中，該第二 MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DP結(jié)合肽至少80% —致性的肽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該第二 MHCII結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DP結(jié)合肽至少90%—致性的肽。在又一個(gè)實(shí)施方案中，該第二 MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DQ結(jié)合肽至少80%—致性的肽。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，該第二MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DQ結(jié)合肽至少90%—致性的肽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該第二 MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DR結(jié)合肽至少80%—致性的肽。在又一個(gè)實(shí)施方案中，該第二 MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DR結(jié)合肽至少90%—致性的肽。在一個(gè)實(shí)施方案中，該第一 MHC II結(jié)合肽具有范圍從5-mer至50-mer的長(zhǎng)度。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該第一 MHC II結(jié)合肽具有范圍從5-mer至30-mer的長(zhǎng)度。在又一個(gè)實(shí)施方案中，該第一 MHC II結(jié)合肽具有范圍從6-mer至25-mer的長(zhǎng)度。在一個(gè)另外的實(shí)施方案中，其中該第二 MHC II結(jié)合肽具有范圍從5-mer至50-mer的長(zhǎng)度。在又一個(gè)另外的實(shí)施方案中，該第二 MHC II結(jié)合肽具有范圍從5-mer至30-mer的長(zhǎng)度。在又另一個(gè)實(shí)施方案中，該第二 MHC II結(jié)合肽具有范圍從6-mer至25-mer的長(zhǎng)度。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該天然HLA-DP結(jié)合肽包括獲得自或衍生自受試者已經(jīng)反復(fù)暴露于其的傳染因子的肽序列。在一個(gè)實(shí)施方案中，該傳染因子是細(xì)菌、原生動(dòng)物或病毒。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該病毒是諾羅病毒、輪狀病毒、冠狀病毒、杯狀病毒、星狀病毒、呼腸孤病毒、內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒(ERV)、指環(huán)病毒/環(huán)狀病毒、人皰疫病毒6型(HHV-6)、人皰疹病毒7型(HHV-7)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)、巨細(xì)胞病毒(CMV)、EB病毒(Epstein-Barrvirus) (EBV)、多瘤病毒BK、多瘤病毒JC、腺相關(guān)病毒(AAV)、單純性皰疹病毒I型(HSV-1)、腺病毒(ADV)、單純性皰疹病毒2型(HSV-2)、卡波濟(jì)氏肉瘤皰疹病毒(KSHV)、乙型肝炎病毒(HBV)、GB病毒C、乳頭瘤病毒、丙型肝炎病毒(HCV)、人免疫缺陷病毒(HIV-1和HIV-2)、丁型肝炎病毒(HDV)、人T細(xì)胞白血病病毒I型(HTLV1)、異嗜性鼠白血病病毒相關(guān)病毒(XMLV)、HTLV I1、HTLV II1、HTLV IV、多瘤病毒MC、多瘤病毒K1、多瘤病毒W(wǎng)U、呼吸道合胞病毒(RSV)、風(fēng)疫病毒、細(xì)小病毒B19、麻疫病毒或柯薩奇病毒。在又一個(gè)實(shí)施方案中，該傳染因子是在本文其他地方，如在表I中提供的因子。在一個(gè)實(shí)施方案中，該天然HLA-DP結(jié)合肽包括肽序列，該肽序列獲得自或衍生自以下項(xiàng):破傷風(fēng)桿菌、乙型肝炎病毒、人皰疹病毒、流行性感冒病毒、痘苗病毒、EB病毒、水痘病毒、麻疹病毒、勞氏肉瘤病毒、巨細(xì)胞病毒、水痘帶狀皰疹病毒、腮腺炎病毒、白喉棒狀桿菌、人腺病毒、天花病毒、或傳染性生物，該傳染性生物能夠傳染人類并且在傳染開始之后產(chǎn)生特異性針對(duì)該傳染性生物的人CD4+記憶細(xì)胞。在另一個(gè)實(shí)施方案 中，該天然HLA-DQ結(jié)合肽包括獲得自或衍生自受試者已經(jīng)反復(fù)暴露于其的傳染因子的肽序列。在一個(gè)實(shí)施方案中，該傳染因子是細(xì)菌、原生動(dòng)物或病毒。在又一個(gè)實(shí)施方案中，該病毒是諾羅病毒、輪狀病毒、冠狀病毒、杯狀病毒、星狀病毒、呼腸孤病毒、內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒(ERV)、指環(huán)病毒/環(huán)狀病毒、人皰疫病毒6型(HHV-6)、人皰疹病毒7型(HHV-7)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)、巨細(xì)胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、多瘤病毒BK、多瘤病毒JC、腺相關(guān)病毒(AAV)、單純性皰疹病毒I型(HSV-1)、腺病毒(ADV)、單純性皰疹病毒2型(HSV-2)、卡波濟(jì)氏肉瘤皰疹病毒(KSHV)、乙型肝炎病毒(HBV)、GB病毒C、乳頭瘤病毒、丙型肝炎病毒(HCV)、人免疫缺陷病毒(HIV-1和HIV-2)、丁型肝炎病毒(HDV)、人T細(xì)胞白血病病毒I型(HTLVl)、異嗜性鼠白血病病毒相關(guān)病毒(XMLV)、HTLV IKHTLV II1、HTLV IV、多瘤病毒MC、多瘤病毒ΚΙ、多瘤病毒W(wǎng)U、呼吸道合胞病毒(RSV)、風(fēng)疹病毒、細(xì)小病毒B19、麻疫病毒或柯薩奇病毒。在又一個(gè)實(shí)施方案中，該傳染因子是在本文其他地方,如在表I中提供的因子。在一個(gè)另外的實(shí)施方案中，該天然HLA-DQ結(jié)合肽包括肽序列，該肽序列獲得自或衍生自以下項(xiàng):破傷風(fēng)桿菌、乙型肝炎病毒、人皰疹病毒、流行性感冒病毒、痘苗病毒、EB病毒、水痘病毒、麻疫病毒、勞氏肉瘤病毒、巨細(xì)胞病毒、水痘帶狀皰疫病毒、腿腺炎病毒、白喉棒狀桿菌、人腺病毒、天花病毒、或傳染性生物，該傳染性生物能夠傳染人類并且在傳染開始之后產(chǎn)生特異性針對(duì)該傳染性生物的人CD4+記憶細(xì)胞。在又一個(gè)另外的實(shí)施方案中，該天然HLA-DR結(jié)合肽包括獲得自或衍生自受試者已經(jīng)反復(fù)暴露于其的傳染因子的肽序列。在一個(gè)實(shí)施方案中，該傳染因子是細(xì)菌、原生動(dòng)物或病毒。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該病毒是諾羅病毒、輪狀病毒、冠狀病毒、杯狀病毒、星狀病毒、呼腸孤病毒、內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病 毒(ERV)、指環(huán)病毒/環(huán)狀病毒、人皰疫病毒6型(HHV-6)、人皰疹病毒7型(HHV-7)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)、巨細(xì)胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、多瘤病毒BK、多瘤病毒JC、腺相關(guān)病毒(AAV)、單純性皰疹病毒I型(HSV-1)、腺病毒(ADV)、單純性皰疹病毒2型(HSV-2)、卡波濟(jì)氏肉瘤皰疹病毒(KSHV)、乙型肝炎病毒(HBV)、GB病毒C、乳頭瘤病毒、丙型肝炎病毒(HCV)、人免疫缺陷病毒(HIV-1和HIV-2)、丁型肝炎病毒(HDV)、人T細(xì)胞白血病病毒I型(HTLVl)、異嗜性鼠白血病病毒相關(guān)病毒(XMLV) ,HTLV I1、HTLVIII, HTLV IV、多瘤病毒MC、多瘤病毒K1、多瘤病毒W(wǎng)U、呼吸道合胞病毒(RSV)、風(fēng)疹病毒、細(xì)小病毒B19、麻疹病毒或柯薩奇病毒。在又一個(gè)實(shí)施方案中，該傳染因子是在本文其他地方，如在表I中提供的因子。在又另一個(gè)實(shí)施方案中，該天然HLA-DR結(jié)合肽包括肽序列，該肽序列獲得自或衍生自以下項(xiàng):破傷風(fēng)桿菌、乙型肝炎病毒、人皰疹病毒、流行性感冒病毒、痘苗病毒、EB病毒、水痘病毒、麻疫病毒、勞氏肉瘤病毒、巨細(xì)胞病毒、水痘帶狀皰疫病毒、腿腺炎病毒、白喉棒狀桿菌、人腺病毒、天花病毒、或傳染性生物，該傳染性生物能夠傳染人類并且在傳染開始之后產(chǎn)生特異性針對(duì)該傳染性生物的人CD4+記憶細(xì)胞。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該抗原以及A和/或B獲得自或衍生自共同來源，該共同來源包括獲得自或衍生自以下項(xiàng)的抗原以及A和/或B:生物的相同菌株、種、和/或?qū)?；相同的?xì)胞類型、組織類型、和/或器官類型；或相同的多糖、多肽、蛋白質(zhì)、糖蛋白、和/或其片段。在又一個(gè)實(shí)施方案中，A和B包括具有不同的MHC II結(jié)合譜(binding repertoire)的肽。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，A、x、或B包括增加A-x-B的水溶性的序列或化學(xué)修飾，其中該序列或化學(xué)修飾包括親水性N-和/或C-末端氨基酸、疏水性N-和/或C-末端氨基酸的添加、用以實(shí)現(xiàn)約7.4的pi并且在大約pH3.0下實(shí)現(xiàn)凈正電荷的氨基酸置換、以及對(duì)重排易感的氨基酸的置換。在另一方面，該組合物包含A-x-B-y-C ;以及藥學(xué)上可接受的賦形劑；其中y可包括連接物或無連接物；其中C包括第三MHC II結(jié)合肽，并且該第三MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DP結(jié)合肽至少70%—致性的肽、具有與天然HLA-DQ結(jié)合肽至少70%—致性的肽、或者具有與天然HLA-DR結(jié)合肽至少70%—致性的肽；其中A、B、以及C彼此不具有100% —致性；并且其中該抗原以及A和/或B和/或C獲得自或衍生自共同來源。在又一方面，該組合物包含A-x-B-y-C ；以及藥學(xué)上可接受的賦形劑；其中y可包括連接物或無連接物；其中C包括第三MHC II結(jié)合肽，并且該第三MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DP結(jié)合肽至少70%—致性的肽、具有與天然HLA-DQ結(jié)合肽至少70%—致性的肽、或者具有與天然HLA-DR結(jié)合肽至少70%—致性的肽；其中A、B、以及C彼此不具有100 % 一致性；并且其中該抗原以及A和/或B和/或C獲得自或衍生自受試者已經(jīng)反復(fù)暴露于其的傳染因子。 在一個(gè)實(shí)施方案中，該抗原以及A和/或B和/或C獲得自或衍生自共同來源。在另一個(gè)實(shí)施方案中，y包括連接物，該連接物包括酰胺連接物、二硫化物連接物、硫化物連接物、I，4- 二取代的I，2，3-三唑連接物、硫酯連接物、酰肼連接物、亞胺連接物、硫脲連接物、脒連接物、或胺連接物。在又一個(gè)實(shí)施方案中，y包括連接物，該連接物包括肽序列、溶酶體蛋白酶切割位點(diǎn)、生物可降解聚合物、取代或未被取代的烷、烯、芳香族或雜環(huán)連接物、PH敏感的聚合物、異雙功能的連接物或低聚乙二醇間隔物。在又一個(gè)實(shí)施方案中，y不包括連接物，并且A-x-B和C包括存在于該組合物中的混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，該第三MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DP結(jié)合肽至少80%—致性的肽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該第三MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DP結(jié)合肽至少90%—致性的肽。在又一個(gè) 實(shí)施方案中，該第三MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DQ結(jié)合肽至少80%—致性的肽。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，該第三MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DQ結(jié)合肽至少90%—致性的肽。在一個(gè)另外的實(shí)施方案中，該第三MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DR結(jié)合肽至少80%—致性的肽。在又一個(gè)另外的實(shí)施方案中，該第三MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DR結(jié)合肽至少90%—致性的肽。在又另一個(gè)實(shí)施方案中，該第三MHC II結(jié)合肽具有范圍從5-mer至50-mer的長(zhǎng)度。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該第三MHC II結(jié)合肽具有范圍從5-mer至30-mer的長(zhǎng)度。在又一個(gè)實(shí)施方案中，該第三MHC II結(jié)合肽具有范圍從6-mer至25-mer的長(zhǎng)度。在又一個(gè)實(shí)施方案中，該天然HLA-DP結(jié)合肽包括獲得自或衍生自受試者已經(jīng)反復(fù)暴露于其的傳染因子的肽序列。在一個(gè)實(shí)施方案中，該傳染因子是細(xì)菌、原生動(dòng)物或病毒。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該病毒是諾羅病毒、輪狀病毒、冠狀病毒、杯狀病毒、星狀病毒、呼腸孤病毒、內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒(ERV)、指環(huán)病毒/環(huán)狀病毒、人皰疫病毒6型(HHV-6)、人皰疹病毒7型(HHV-7)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)、巨細(xì)胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、多瘤病毒BK、多瘤病毒JC、腺相關(guān)病毒(AAV)、單純性皰疹病毒I型(HSV-1)、腺病毒(ADV)、單純性皰疹病毒2型(HSV-2)、卡波濟(jì)氏肉瘤皰疹病毒(KSHV)、乙型肝炎病毒(HBV)、GB病毒C、乳頭瘤病毒、丙型肝炎病毒(HCV)、人免疫缺陷病毒(HIV-1和HIV-2)、丁型肝炎病毒(HDV)、人T細(xì)胞白血病病毒I型(HTLVl)、異嗜性鼠白血病病毒相關(guān)病毒(XMLV)、HTLV IKHTLV II1、HTLV IV、多瘤病毒MC、多瘤病毒ΚΙ、多瘤病毒W(wǎng)U、呼吸道合胞病毒(RSV)、風(fēng)疹病毒、細(xì)小病毒B19、麻疫病毒或柯薩奇病毒。在又一個(gè)實(shí)施方案中，該傳染因子是在本文其他地方,如在表I中提供的因子。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該天然HLA-DP結(jié)合肽包括肽序列，該肽序列獲得自或衍生自以下項(xiàng):破傷風(fēng)桿菌、乙型肝炎病毒、人皰疹病毒、流行性感冒病毒、痘苗病毒、EB病毒、水痘病毒、麻疹病毒、勞氏肉瘤病毒、巨細(xì)胞病毒、水痘帶狀皰疹病毒、腮腺炎病毒、白喉棒狀桿菌、人腺病毒、天花病毒、或傳染性生物，該傳染性生物能夠傳染人類并且在傳染開始之后產(chǎn)生特異性針對(duì)該傳染性生物的人CD4+記憶細(xì)胞。在又一個(gè)實(shí)施方案中，該天然HLA-DQ結(jié)合肽包括獲得自或衍生自受試者已經(jīng)反復(fù)暴露于其的傳染因子的肽序列。在一個(gè)實(shí)施方案中，該傳染因子是細(xì)菌、原生動(dòng)物或病毒。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該病毒是諾羅病毒、輪狀病毒、冠狀病毒、杯狀病毒、星狀病毒、呼腸孤病毒、內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒(ERV)、指環(huán)病毒/環(huán)狀病毒、人皰疫病毒6型(HHV-6)、人皰疹病毒7型(HHV-7)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)、巨細(xì)胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、多瘤病毒BK、多瘤病毒JC、腺相關(guān)病毒(AAV)、單純性皰疹病毒I型(HSV-1)、腺病毒(ADV)、單純性皰疹病毒2型(HSV-2)、卡波濟(jì)氏肉瘤皰疹病毒(KSHV)、乙型肝炎病毒(HBV)、GB病毒C、乳頭瘤病毒、丙型肝炎病毒(HCV)、人免疫缺陷病毒(HIV-1和HIV-2)、丁型肝炎病毒(HDV)、人T細(xì)胞白血病病毒I型(HTLVl)、異嗜性鼠白血病病毒相關(guān)病毒(XMLV)、HTLV IKHTLV II1、HTLV IV、多瘤病毒MC、多瘤病毒ΚΙ、多瘤病毒W(wǎng)U、呼吸道合胞病毒(RSV)、風(fēng)疹病毒、細(xì)小病毒B19、麻疫病毒或柯薩奇病毒。在又一個(gè)實(shí)施方案中，該傳染因子是在本文其他地方,如在表I中提供的因子。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，該天然HLA-DQ結(jié)合肽包括肽序列，該肽序列獲得自或衍生自以下項(xiàng):破傷風(fēng)桿菌、乙型肝炎病毒、人皰疹病毒、流行性感冒病毒、痘苗病毒、EB病毒、水痘病毒、麻疫病毒、勞氏肉瘤病毒、巨細(xì)胞病毒、水痘帶狀皰疫病毒、腿腺炎病毒、白喉棒狀桿菌、人腺病毒、天花病毒、或傳染性生物，該傳染性生物能夠傳染人類并且在傳染開始之后產(chǎn)生特異性針對(duì)該傳染性生物的人CD4+記憶細(xì)胞。在一個(gè)另外的實(shí)施方案中，該天然HLA-DR結(jié)合肽包括獲得自或衍生自受試者已經(jīng)反復(fù)暴露于其的傳染因子的肽序列。在一個(gè)實(shí)施方案中，該傳染因子是細(xì)菌、原生動(dòng)物或病毒。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該病毒是諾羅病毒、輪狀病毒、冠狀病毒、杯狀病毒、星狀病毒、呼腸孤病毒、內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒(ERV)、指環(huán)病毒/環(huán)狀病毒、人皰疫病毒6型(HHV-6)、人皰疹病毒7型(HHV-7)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)、巨細(xì)胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、多瘤病毒BK、多瘤病毒JC、腺相關(guān)病毒(AAV)、單純性皰疹病毒I型(HSV-1)、腺病毒(ADV)、單純性皰疹病毒2型(HSV-2)、卡波濟(jì)氏肉瘤皰疹病毒(KSHV)、乙型肝炎病毒(HBV)、GB病毒C、乳頭瘤病毒、丙型肝炎病毒(HCV)、人免疫缺陷病毒(HIV-1和HIV-2)、丁型肝炎病毒(HDV)、人T細(xì)胞白血病病毒I型(HTLVl)、異嗜性鼠白血病病毒相關(guān)病毒(XMLV)、HTLV I1、HTLVII1、HTLV IV、多瘤病毒MC、多瘤病毒ΚΙ、多瘤病毒W(wǎng)U、呼吸道合胞病毒(RSV)、風(fēng)疹病毒、細(xì)小病毒B19、麻疫病毒或柯薩奇病毒。在又一個(gè)實(shí)施方案中，該傳染因子是在本文其他地方,如在表I中提供的因子。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，該天然HLA-DR結(jié)合肽包括肽序列，該肽序列獲得自或衍生自以下項(xiàng):破傷風(fēng)桿菌、乙型肝炎病毒、人皰疹病毒、流行性感冒病毒、痘苗病毒、EB病毒、水痘病毒、麻疫病毒、勞氏肉瘤病毒、巨細(xì)胞病毒、水痘帶狀皰疫病毒、腿腺炎病毒、白喉棒狀桿菌、人腺病毒、天花病毒、或傳染性生物，該傳染性生物能夠傳染人類并且在傳染開始之后產(chǎn)生特異性針對(duì)該傳染性生 物的人CD4+記憶細(xì)胞。
在一個(gè)實(shí)施方案中，獲得自或衍生自共同來源的該抗原以及A和/或B和/或C包括獲得自或衍生自以下項(xiàng)的抗原以及A和/或B和/或C:生物的相同菌株、種、和/或?qū)?；相同的?xì)胞類型、組織類型、和/或器官類型；或相同的多糖、多肽、蛋白質(zhì)、糖蛋白、和/或其片段。在又一個(gè)實(shí)施方案中，A、B以及C各自包括具有不同的MHC II結(jié)合譜的肽。在又一個(gè)實(shí)施方案中，Α、X、B、y、或C包括增加A-x-B-y-C的水溶性的序列或化學(xué)修飾，其中該序列或化學(xué)修飾包括親水性N-和/或C-末端氨基酸、疏水性N-和/或C-末端氨基酸的添加、用以實(shí)現(xiàn)大約7.4的pi并且在大約pH3.0實(shí)現(xiàn)凈正電荷的氨基酸置換、以及對(duì)重排易感的氨基酸的置換。在另一方面，提供了包括抗原；包含A-x-B的組合物；以及藥學(xué)上可接受的賦形劑的劑型；其中X包括連接物或無連接物；其中A包括 第一 MHC II結(jié)合肽，并且該第一 MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DP結(jié)合肽至少70%—致性的肽；其中B包括第二 MHC II結(jié)合肽，并且該第二MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DP結(jié)合肽至少70%—致性的肽、具有與天然HLA-DQ結(jié)合肽至少70%—致性的肽、或者具有與天然HLA-DR結(jié)合肽至少70%—致性的肽；其中A和B彼此不具有100%—致性；并且其中該抗原以及A和/或B獲得自或衍生自共同來源和/或該第一 MHC 11結(jié)合肽和/或該第二 MHC 11結(jié)合肽包括獲得自或衍生自受試者已經(jīng)反復(fù)暴露于其的傳染因子的肽。在又另一方面，提供了包括抗原；包含A-x-B的組合物；以及藥學(xué)上可接受的賦形劑的劑型；其中X包括連接物或無連接物；其中A包括第一 MHC II結(jié)合肽，并且該第一 MHCII結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DR結(jié)合肽至少70%—致性的肽；其中B包括第二 MHC II結(jié)合肽，并且該第二MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DP結(jié)合肽至少70%—致性的肽、具有與天然HLA-DQ結(jié)合肽至少70%—致性的肽、或者具有與天然HLA-DR結(jié)合肽至少70%—致性的肽；其中A和B彼此不具有100%—致性；并且其中該抗原以及A和/或B獲得自或衍生自共同來源和/或該第一 MHC II結(jié)合肽和/或該第二 MHC II結(jié)合肽包括獲得自或衍生自受試者已經(jīng)反復(fù)暴露于其的傳染因子的肽。在再另一方面，提供了包括抗原；包含A-x-B的組合物；以及藥學(xué)上可接受的賦形劑的劑型；其中X包括連接物或無連接物；其中A包括第一 MHC II結(jié)合肽，并且該第一 MHCII結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DQ結(jié)合肽至少70%—致性的肽；其中B包括第二 MHC II結(jié)合肽，并且該第二MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DP結(jié)合肽至少70%—致性的肽、具有與天然HLA-DQ結(jié)合肽至少70%—致性的肽、或者具有與天然HLA-DR結(jié)合肽至少70%—致性的肽；其中A和B彼此不具有100%—致性；并且其中該抗原以及A和/或B獲得自或衍生自共同來源和/或該第一 MHC II結(jié)合肽和/或該第二 MHC II結(jié)合肽包括獲得自或衍生自受試者已經(jīng)反復(fù)暴露于其的傳染因子的肽。在另一方面，提供了包括抗原；包含A-x-B的組合物；以及藥學(xué)上可接受的賦形劑的劑型；其中X包括連接物，該連接物包括酰胺連接物、二硫化物連接物、硫化物連接物、1，4- 二取代1，2，3-三唑連接物、硫酯連接物、酰肼連接物、亞胺連接物、硫脲連接物、脒連接物、或胺連接物；其中A包括第一 MHC II結(jié)合肽，并且該第一 MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DP結(jié)合肽至少70%—致性的肽、具有與天然HLA-DQ結(jié)合肽至少70%—致性的肽、或者具有與天然HLA-DR結(jié)合肽至少70%—致性的肽；其中B包括第二 MHC II結(jié)合肽，并且該第二 MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DP結(jié)合肽至少70%—致性的肽、具有與天然HLA-DQ結(jié)合肽至少70%—致性的肽、或者具有與天然HLA-DR結(jié)合肽至少70%—致性的肽；其中A和B彼此不具有100%—致性；并且其中該抗原以及A和/或B獲得自或衍生自共同來源和/或該第一 MHC II結(jié)合肽和/或該第二 MHC II結(jié)合肽包括獲得自或衍生自受試者已經(jīng)反復(fù)暴露于其的傳染因子的肽。在又一方面，提供了包括抗原；包含A-x-B的組合物；以及藥學(xué)上可接受的賦形劑的劑型；其中X包括連接物，該連接物包括肽序列、溶酶體蛋白酶切割位點(diǎn)、生物可降解聚合物、取代或未被取代的烷、烯、芳香族或雜環(huán)連接物、PH敏感的聚合物、異雙功能的連接物或低聚乙二醇間隔物；其中A包括第一 MHC II結(jié)合肽，并且該第一 MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DP結(jié)合肽至少70%—致性的肽、具有與天然HLA-DQ結(jié)合肽至少70% —致性的肽、或者具有與天然HLA-DR結(jié)合肽至少70%—致性的肽；其中B包括第二 MHC II結(jié)合肽，并且該第二 MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DP結(jié)合肽至少70%—致性的肽、具有與天然HLA-DQ結(jié)合肽至少70%—致性的肽、或者具有與天然HLA-DR結(jié)合肽至少70% —致性的肽，其中A和B彼此不具有100%—致性；并且其中該抗原以及A和/或B獲得自或衍生自共同來源和/或該第一 MHC 11結(jié)合肽和/或該第二 MHC 11結(jié)合肽包括獲得自或衍生自受試者已經(jīng)反復(fù)暴露于其的傳染因子的肽。在所提供的任何劑型的一個(gè)實(shí)施方案中，該連接物是在此提供的任何連接物。在所提供的任何劑型的另 一個(gè)實(shí)施方案中，該第一MHC II結(jié)合肽包括在此提供的任何MHC II結(jié)合肽(包括圖中提供的任何肽)。在所提供的任何劑型的又一個(gè)實(shí)施方案中，該第二MHC II結(jié)合肽包括在此提供的任何MHC II結(jié)合肽(包括圖中提供的任何肽)。在所提供的任何劑型的再另一個(gè)實(shí)施方案中，該天然HLA-DP結(jié)合肽包括在此提供的任何天然HLA-DP結(jié)合肽(包括圖中提供的任何肽)。在所提供的任何劑型的另一個(gè)實(shí)施方案中，該天然HLA-DQ結(jié)合肽包括在此提供的任何天然HLA-DQ結(jié)合肽(包括圖中提供的任何肽)。在所提供的任何劑型的一個(gè)另外的實(shí)施方案中，該天然HLA-DR結(jié)合肽包括在此提供的任何天然HLA-DR結(jié)合肽(包括圖中提供的任何肽)。在所提供的任何劑型的一個(gè)實(shí)施方案中，該抗原以及A和/或B如在此任何地方所定義。在所提供的任何劑型的另一個(gè)實(shí)施方案中，A、x、或B如在此任何地方所定義。在所提供的任何劑型的一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物被偶聯(lián)到合成納米載體上。在所提供的任何劑型的另一個(gè)實(shí)施方案中，該抗原被偶聯(lián)到這些合成納米載體上。在所提供的任何劑型的再另一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物的至少一部分存在于該合成納米載體的表面上。在所提供的任何劑型的另一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物的至少一部分被該合成納米載體封裝。在所提供的任何劑型的一個(gè)實(shí)施方案中，獲得自或衍生自共同來源的該抗原以及A和/或B和/或C包括獲得自或衍生自以下項(xiàng)的抗原以及A和/或B和/或C:生物的相同菌株、種、和/或?qū)?；相同的?xì)胞類型、組織類型、和/或器官類型；或相同的多糖、多肽、蛋白質(zhì)、糖蛋白、和/或其片段。在所提供的任何劑型的另一個(gè)實(shí)施方案中，該抗原被偶聯(lián)到這些合成納米載體上。在所提供的任何劑型的再另一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物被偶聯(lián)到這些納米載體上。在所提供的任何劑型的又一個(gè)實(shí)施方案中，該抗原的至少一部分存在于這些納米載體的表面上。在所提供的任何劑型的一個(gè)另外的實(shí)施方案中，該抗原的至少一部分被這些合成納米載體封裝。在另一方面，提供了包含所提供的任何劑型的疫苗。在一個(gè)實(shí)施方案中，該劑型進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的賦形劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該劑型進(jìn)一步包括佐劑。在一個(gè)另外的實(shí)施方案中，該疫苗包含合成納米載體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該疫苗包含共軛到該組合物上的載體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，獲得自或衍生自共同來源的該抗原以及A和/或B和/或C包括獲得自或衍生自以下項(xiàng)的抗原以及A和/或B和/或C:生物的相同菌株、種、和/或?qū)?；相同的?xì)胞類型、組織類型、和/或器官類型；或相同的多糖、多肽、蛋白質(zhì)、糖蛋白、和/或其片段。在一個(gè)方面，提供了包含多肽、或編碼這些多肽的核酸、以及抗原的劑型；其中這些抗原和這些多肽的至少一部分獲得自或衍生自共同來源；并且這些多肽的序列包括具有與提出為SEQ ID號(hào):1-46、71-98、100-115以及119的氨基酸序列的任何之一或與圖中提出的任何序列至少75 % 一致性的氨基酸序列。在另一方面，提供了包含多肽、或編碼這些多肽的核酸的劑型或組合物；其中這些多肽獲得自或衍生自共同來源；并且這些多肽的序列包括具有與提出為SEQ ID號(hào):1-46、71-98,100-115以及119的氨基酸序列的任何之一或與圖中提出的任何序列至少75%—致性的氨基酸序列。在又一方面，提供了包含多肽、或編碼這些多肽的核酸的劑型或組合物；其中這些多肽獲得自或衍生自受試者已經(jīng)反復(fù)暴露于其的傳染因子；并且這些多肽的序列包括具有與提出為SEQ ID號(hào):100-115以及119的氨基酸序列的任何之一或與圖中提出的任何序列至少75% —致性的氨基酸序列。在一個(gè)實(shí)施方案中，這些多肽獲得自或衍生自共同來源。在另一個(gè)實(shí)施方案中，這些多肽的序列包括具有與提出為SEQ ID號(hào):1_46、71-98、100-115以及119的氨基酸序列的任何之一或與圖中提出的任何序列至少85% —致性的氨基酸序列。在又一個(gè)實(shí)施方案中，這些多肽的序列包括具有與提出為SEQ ID號(hào):1-46,71-98,100-115以及119的氨基酸序列的任何之一或與圖中提出的任何序列至少95% —致性的氨基酸序列。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，這些多肽的序列包括被提出為SEQID號(hào):1-46、71-98、100-115以及119的氨基酸序列的任何之一的氨基酸序列或圖中提出的任何序列。在又一方面，提供了包含多肽、或編碼這些多肽的核酸的劑型或組合物；其中這些多肽包括被提出為SEQ ID號(hào):1-46、71-98、100-115以及119的任何之一的氨基酸序列或圖中提出的任何序列。在另一方面，提供了包含在此提供的任何多肽(包括在圖中提供的那些多肽)、或編碼這些多肽的核酸的劑型或組合物。在另一方面，提供了包括所提供的任何劑型或組合物的劑型，其中這些多肽被偶聯(lián)到合成納米載體上。在一個(gè)實(shí)施方案中，該劑型包括藥學(xué)上可接受的賦形劑。在所提供的任何 劑型的另一個(gè)實(shí)施方案中，這些多肽的至少一部分存在于這些合成納米載體的表面上。在所提供的任何劑型的又一個(gè)實(shí)施方案中，這些多肽的至少一部分被這些合成納米載體封裝。在另一方面，提供了包括含有所提供的任何劑型或組合物的疫苗的劑型。在一個(gè)實(shí)施方案中，該劑型包括藥學(xué)上可接受的賦形劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該劑型包括一種或多種佐劑。在又一個(gè)實(shí)施方案中，該疫苗包含合成納米載體。在一個(gè)實(shí)施方案中，這些合成納米載體被偶聯(lián)到這些抗原上。在再另一個(gè)實(shí)施方案中，該疫苗包含共軛到這些多肽上的載體。在又另一方面，所提供的任何劑型或組合物的第一 MHC II結(jié)合肽和/或第二 MHCII結(jié)合肽可包括在此提供的任何多肽(包括圖中提供的那些)。在另一方面，提供了包括對(duì)受試者給予所提供的任何劑型或組合物的方法。在又一方面，所提供的任何劑型或組合物可以用于治療或預(yù)防。在再另一方面，所提供的任何劑型或組合物可以用于所提供的任何方法。在另一方面，所提供的任何劑型或組合物可以用于疫苗接種。在再另一方面，所提供的任何劑型或組合物可以用于誘導(dǎo)、增強(qiáng)、抑制、指導(dǎo)、或重定向免疫應(yīng)答的方法。在又一方面，所提供的 任何劑型或組合物可以用于預(yù)防和/或治療選自以下各項(xiàng)的多種病狀的方法，即:癌癥、傳染病、代謝病、退行性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病以及免疫疾病。在另一方面，所提供的任何劑型或組合物可以用于預(yù)防和/或治療成癮，例如對(duì)尼古丁或麻醉劑的成癮的方法。在又另一方面，所提供的任何劑型或組合物可以用于預(yù)防和/或治療由于暴露于毒素、有害物質(zhì)、環(huán)境毒素、或其他有害因子而導(dǎo)致的病狀的方法。在再另一方面，所提供的任何劑型或組合物可以用于誘導(dǎo)或增強(qiáng)T細(xì)胞增殖或細(xì)胞因子產(chǎn)生的方法。在另一方面，所提供的任何劑型或組合物可以用于包括與共軛物、或非共軛物、疫苗一起給予的預(yù)防和/或治療方法。在另一方面，所提供的任何劑型或組合物可以用于預(yù)防和/或治療正在經(jīng)受用共軛物、或非共軛物、疫苗進(jìn)行的治療的受試者的方法。在又一方面，所提供的任何劑型或組合物可以用于這樣的治療或預(yù)防方法，該方法包括通過靜脈內(nèi)、腸胃外(例如皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、或皮內(nèi))、肺、舌下、口腔、鼻內(nèi)、經(jīng)鼻、粘膜內(nèi)、經(jīng)粘膜、直腸、眼、經(jīng)皮、經(jīng)真皮途經(jīng)、或通過這些途經(jīng)的組合進(jìn)行給藥。在另一方面，所提供的任何劑型或組合物可以用于制造用于所提供的任何方法的藥物，例如疫苗。附圖簡(jiǎn)要說明

圖1顯示了針對(duì)HLA-DR人群覆蓋度預(yù)測(cè)的單一的和嵌合的表位實(shí)例-歐洲。使用免疫表位數(shù)據(jù)庫* (IEDB)T細(xì)胞表位預(yù)測(cè)程序進(jìn)行嵌合表位選擇。對(duì)于每種肽，通過比較這些肽的得分與選自SWISSPR0T數(shù)據(jù)庫的五百萬隨機(jī)15mers的得分，產(chǎn)生使用三種方法(ARB、SMM_align以及Sturniolo)中的每一種的百分等級(jí)。然后這三種方法的百分等級(jí)被用來產(chǎn)生一致法的等級(jí)。小編號(hào)的百分等級(jí)表明高親和力。預(yù)測(cè)的高親和力結(jié)合(<3最高百分位數(shù))為粗體。對(duì)于歐洲人群(保加利亞人、克羅埃西亞人、古巴人(Eu)、捷克人、芬蘭人、格魯吉亞人、愛爾蘭人、北美(Eu)、斯洛文尼亞人)，給出了等位基因分布。圖2顯示了針對(duì)HLA-DR人群覆蓋度預(yù)測(cè)的單一的和嵌合的表位實(shí)例-歐洲。圖3提供了不損失對(duì)II類的預(yù)測(cè)結(jié)合親和力的氨基酸置換。圖4顯示了流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)的代表性實(shí)例，這些數(shù)據(jù)顯示在肽刺激的⑶4+/⑶45RA低/⑶62L高中心記憶T細(xì)胞中的IFN- Y表達(dá)。圖5顯示了標(biāo)準(zhǔn)化為無刺激的⑶4+/⑶45RA中/⑶62L高/IFN- Y +T細(xì)胞的中心記憶T細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)。II類肽嵌合體給出強(qiáng)健的⑶4記憶T細(xì)胞回憶應(yīng)答。以4 μ M的最終濃度添加肽。陰性和陽性PBMC對(duì)照分別是不進(jìn)行刺激的，或分別用5種肽(5ΡΡ)的池進(jìn)行刺激。在流式細(xì)胞分析之前，用CD4-FITC、CD45RA-PE、以及CD62LCy7PE將細(xì)胞染色。然后將細(xì)胞滲透、固定并用IFN- Y染色。中心記憶T細(xì)胞是⑶4+/⑶45RA中/⑶62L高/IFN-Y+ο這些顯示的值是在⑶4+/⑶62L設(shè)門中發(fā)現(xiàn)的⑶62L+/IFN-Y +細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)。通過減去針對(duì)每一供者的無刺激對(duì)照的值將這些值標(biāo)準(zhǔn)化。圖6顯示(20個(gè))供者中，響應(yīng)于肽呈記憶T細(xì)胞陽性的數(shù)量。如果在⑶4+⑶45RA低細(xì)胞群中，響應(yīng)中心T細(xì)胞的值大于0.08%，那么供者被認(rèn)為是陽性的。圖7顯示了流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)的代表性實(shí)例，這些數(shù)據(jù)顯示在肽特異性⑶4+/⑶45RA低/⑶62L高中心記憶T細(xì)胞中的TNF-α和IFN-Y表達(dá)。II類肽嵌合體給出強(qiáng)健的樹突細(xì)胞/CD4中心記憶T細(xì)胞回憶應(yīng)答。通過磁珠陰性選擇從PBMC中分離單核細(xì)胞，并且在IL-4和GM-CSF中生長(zhǎng)一周來誘導(dǎo)樹突細(xì)胞(DC)分化。從低溫保存的PBMC中分離自體CD4+細(xì)胞，并且在肽存在或不存在下，與DC —起培養(yǎng)。檢測(cè)到在中心記憶T細(xì)胞中的TNF- a和IFN- Y表達(dá)。未成熟的中心記憶T細(xì)胞表達(dá)IFN- Y /TNF- a和IL_2，定型效應(yīng)記憶t細(xì)胞僅表達(dá)IL-4或IFN- Y。`圖8顯示了在肽特異性⑶4+/⑶45RA低/⑶62L高中心記憶T細(xì)胞中的IL-4、TNF-a、或IFN-Y表達(dá)的百分?jǐn)?shù)。在肽存在或不存在下，在樹突細(xì)胞/自體CD4T細(xì)胞共培養(yǎng)物中的細(xì)胞因子表達(dá)。顯示通過流式細(xì)胞術(shù)收集的每75000個(gè)事件中，細(xì)胞因子陽性記憶T細(xì)胞的數(shù)量(標(biāo)準(zhǔn)化為無刺激的)。圖9顯示了在肽特異性⑶4+/⑶45RA低/⑶62L高中心記憶T細(xì)胞中的TNF- a加上IFN-Y或TNF-a加上IL_4共表達(dá)的百分?jǐn)?shù)。在肽存在或不存在下，在樹突細(xì)胞/自體⑶4T細(xì)胞共培養(yǎng)物中的細(xì)胞因子共表達(dá)。圖10顯示在⑶4+/⑶45RA低中的⑶62L+/IFN-Y +中心記憶T細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)(4個(gè)供者)。II類肽嵌合體給出強(qiáng)健的⑶4記憶T細(xì)胞回憶應(yīng)答。中心記憶T細(xì)胞是⑶4+/⑶45RA低/⑶62L+/IFN- Y +。這些顯示的值是在⑶4+/⑶62L設(shè)門中發(fā)現(xiàn)的⑶62L+/IFN- Y +細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)。圖11顯示了多種TT830pDTt變體。圖12顯示了在腺病毒AdVkDTt變體中的CD4+/CD45RA低/CD62L高中心記憶T細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)(16個(gè)供者)。修飾的AdVkDTt肽嵌合體給出強(qiáng)健的CD4記憶T細(xì)胞回憶應(yīng)答。中心記憶T細(xì)胞是⑶4+/⑶45RA低/⑶62L+/IFN- Y +。這些顯示的值是在⑶4+/⑶62L設(shè)門中發(fā)現(xiàn)的⑶62L+/IFN- Y +細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)。圖13顯示了針對(duì)流行性感冒病毒的嵌合表位，它們被選擇用于高度保守的泛HLA-DR 譜。圖14顯示了在嵌合的保守流行性感冒病毒表位中的⑶4+/⑶45RA低/⑶62L高中心記憶T細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)(5個(gè)供者)。修飾的高度保守的流行性感冒病毒肽嵌合體給出強(qiáng)健的⑶4記憶T細(xì)胞回憶應(yīng)答。中心記憶T細(xì)胞是⑶4+/⑶45RA低/⑶62L+/IFN- Y +。這些顯示的值是在⑶4+/⑶62L設(shè)門中發(fā)現(xiàn)的⑶62L+/IFN- Y +細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)。圖15提供了來自針對(duì)流行性感冒病毒A的單獨(dú)的II類表位的預(yù)測(cè)結(jié)合分析的實(shí)例的結(jié)果。圖16提供了來自針對(duì)流行性感冒病毒A的嵌合表位的預(yù)測(cè)結(jié)合分析的實(shí)例的結(jié)
果O圖17顯示了針對(duì)流行性感冒病毒A+B的保守的泛II類PBl (pan-Class II PBl)嵌合肽。圖18顯示了使用發(fā)明的組合物和合成納米載體產(chǎn)生的抗尼古丁效價(jià)。圖19顯示了使用發(fā)明的 組合物和合成納米載體產(chǎn)生的抗尼古丁效價(jià)。圖20顯示了使用具有腺病毒表位的嵌合肽的⑶4+/⑶45RA低/⑶62L高中心記憶T細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)(16個(gè)供者)。II類肽嵌合體給出強(qiáng)健的CD4記憶T細(xì)胞回憶應(yīng)答。中心記憶T細(xì)胞是⑶4+/⑶45RA低/⑶62L+/IFN- Y +。這些顯示的值是在⑶4+/⑶62L設(shè)門中發(fā)現(xiàn)的⑶62L+/IFN- Y +細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)。圖21顯示了來自針對(duì)MHC II類結(jié)合的RSV表位的IEDB分析的結(jié)果。圖22提供了來自使用針對(duì)RSV嵌合表位的酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)法(Elispot)的記憶T細(xì)胞量化的結(jié)果。5個(gè)不同的供者的每1X107個(gè)細(xì)胞的斑點(diǎn)，標(biāo)準(zhǔn)化為無刺激對(duì)照。發(fā)明詳細(xì)說明在詳細(xì)說明本發(fā)明之前，應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明并不局限于具體舉例說明的材料或工藝參數(shù)，因?yàn)檫@些當(dāng)然可以變化。還應(yīng)當(dāng)理解在此使用的術(shù)語只是為了說明本發(fā)明的具體實(shí)施方案的目的，并不旨在限制使用可替代的術(shù)語來說明本發(fā)明。無論在前或在后在此引用的所有公開物、專利以及專利申請(qǐng)，出于所有目的通過引用以其全部?jī)?nèi)容結(jié)合在此。如在本說明書和隨附的權(quán)利要求中所使用的那樣，單數(shù)形式“一個(gè)(種)(a，an)”包括復(fù)數(shù)指代物，除非內(nèi)容另外明確表明。例如，提及的“聚合物”包括兩種或更多種這類分子的混合物或單個(gè)聚合物種類的不同分子量的混合物；提及的“合成納米載體”包括兩種或更多種這類合成載體的混合物或多個(gè)這類合成納米載體；提及的“DNA分子”包括兩種或更多種這類DNA分子的混合物或多個(gè)這類DNA分子；提及的“佐劑”包括兩種或更多種這類物質(zhì)的混合物或多個(gè)佐劑分子；諸如此類。如在此所使用，術(shù)語“包括(comprise) ”或其變化,如“包括有(comprises) ”或“包括著(comprising) ”意在表明包括任何列舉的整體(例如，特點(diǎn)、元件、特征、特性、方法/工藝步驟或限制)或整體的組(例如，多個(gè)特點(diǎn)、多個(gè)元件、多個(gè)特征、多個(gè)特性、多個(gè)方法/工藝步驟或多個(gè)限制)但是不排除任何其他整體或整體的組。因此，如在此所使用，術(shù)語“包括著”是包含性的但是不排除另外的、未列舉的整體或方法/工藝步驟。在此處提供的任何組合物和方法的多個(gè)實(shí)施方案中，“包括著”可用“基本上由......組成(consisting essentially of)”或“由......組成(consisting of)”來替換。短語“基本上由......組成”在此用以要求限定的一個(gè)或多個(gè)整體或步驟，以及不
實(shí)質(zhì)上影響所要求的發(fā)明的特征或功能的那些。如在此所使用，術(shù)語“組成(consisting)”用以表明僅存在所列舉的整體(例如，特點(diǎn)、元件、特征、特性、方法/工藝步驟或限制)或整體的組(例如，多個(gè)特點(diǎn)、多個(gè)元件、多個(gè)特征、多個(gè)特性、多個(gè)方法/工藝步驟或多個(gè)限制)。在下文將更詳細(xì)地說明本發(fā)明。A.前言本發(fā)明的諸位發(fā)明人已經(jīng)意外地并且令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，通過實(shí)踐在此披露的本發(fā)明，可以克服以上提到的問題和限制。具體而言，本發(fā)明的諸位發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，有可能提供解決本領(lǐng)域的問題和限制的發(fā)明組合物、以及有關(guān)方法。通過在疫苗中包含II類結(jié)合記憶表位，可以有益地增強(qiáng)對(duì)疫苗的免疫應(yīng)答，以給出更強(qiáng)的抗體應(yīng)答。然而，II類由三個(gè)不同的基因集(HLA-DR、DP以及DQ)構(gòu)成，每個(gè)集具有不同的表位結(jié)合親和力。此外，這些基因中的每一個(gè)具有可以在人群中發(fā)現(xiàn)的若干等位基因，它們產(chǎn)生具有可變表位結(jié)合力的蛋白質(zhì)，這樣使得單獨(dú)的T細(xì)胞表位是II類等位基因限制性的。因此表位的II類限制性引起的一個(gè)問題在于該表位具有有限的人群覆蓋度。為了得到寬的人群覆蓋度，必須將肽設(shè)計(jì)成混雜的并且對(duì)DP、DQ、以及DR是非選擇性的。通過將肽設(shè)計(jì)成特異性針對(duì)人群中大多數(shù)已經(jīng)暴露于其并且具有跨HLA II類等位基因的寬泛的活性的抗原，可以克服此問題。具有寬泛的、但是有限的活性的單獨(dú)的表位包括例如針對(duì)普通疫苗的表位，如破傷風(fēng)毒素(TT)和白喉毒素(DT)。此外，針對(duì)人群中大多數(shù)已經(jīng)暴露于其并且對(duì)其具有活性抗體效價(jià)的天然發(fā)生的病毒或其他傳染因子(如腺病毒(AdV))的表位可能具有寬的人群覆蓋度。理想地，設(shè)計(jì)的肽將具有對(duì)于顯性DP4等位基因(DPA1* OI/DPBI * 401和DPAl * 0103/DPB1 * 0402)的高親和力表位和/或?qū)τ谠谌巳褐芯哂袑挿悍磻?yīng)性的HLA-DR或HLA-DQ等位基因的高親和力表位。為了鑒定寬覆蓋度的II類肽，在預(yù)測(cè)的HLA II類親和力的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)并且測(cè)試嵌合表位。如實(shí)例中所示，基于預(yù)測(cè)的HLA II類親和力而設(shè)計(jì)的發(fā)明肽給出了在人類中跨多個(gè)HLA II類DP、DQ、以及DR等位基因的寬的覆蓋度，并且給出了強(qiáng)的記憶T細(xì)胞活化。這些新的肽顯示出跨若干II類等位基因的寬覆蓋度，以及在產(chǎn)生CD4+記憶T細(xì)胞回憶應(yīng)答方面的顯著改進(jìn)。此外，使用獲得自或衍生自共同來源的抗原和組合物的發(fā)明劑型可以提供強(qiáng)健且特異性的免疫應(yīng)答，該免疫應(yīng)答可以活化輔助T細(xì)胞、以及細(xì)胞毒性T細(xì)胞和/或B細(xì)胞。具體而言，部分基于預(yù)測(cè)的HLA II類結(jié)合親和力而設(shè)計(jì)的以給出在人類中跨大多數(shù)等位基因的最寬覆蓋度的所列舉的組合物的使用引起了產(chǎn)生與常規(guī)技術(shù)相比改進(jìn)的免疫應(yīng)答的發(fā)明劑型。協(xié)調(diào)一種或多種抗原的來源與所列舉的多種組合物的來源(確切地說協(xié)調(diào)這種或這些抗原的來源與A和/或B和/或C的來源)提供了與常規(guī)技術(shù)相比在免疫應(yīng)答方面的進(jìn)一步改進(jìn)。例如，在某些實(shí)施方案中，使用本發(fā)明的劑型可以適當(dāng)增強(qiáng)針對(duì)特定病原體的B細(xì)胞和⑶4+細(xì)胞應(yīng)答。在其他實(shí)施方案中，有利的 是選擇該第一和/或第二 MHC II結(jié)合肽，這樣使得它包括獲得自或衍生自受試者已經(jīng)反復(fù)暴露于其的傳染因子的肽序列。鑒于針對(duì)該受試者將會(huì)接收的該傳染因子的多次免疫接種，這可以提供對(duì)本發(fā)明組合物的強(qiáng)健的記憶應(yīng)答。這在實(shí)例中可見，在這些實(shí)例中注意到對(duì)獲得自或衍生自RSV的第一和/或第二 MHC II結(jié)合肽的強(qiáng)健的記憶應(yīng)答。以下實(shí)例說明了一般發(fā)明方法、肽物理特性修飾和獲得自或衍生自共同來源的發(fā)明組合物、以及這些發(fā)明組合物的各種應(yīng)用的多個(gè)方面?，F(xiàn)在將更詳細(xì)地說明本發(fā)明。B.定義“佐劑”意指不構(gòu)成具體的抗原，但是促進(jìn)對(duì)伴隨給予的抗原的免疫應(yīng)答的強(qiáng)度和壽命的試劑。這樣的佐劑可以包括但不限于:模式識(shí)別受體(例如Toll樣受體、RIG-1和NOD樣受體(NLR))的刺激劑、礦物鹽(例如明礬，與腸道細(xì)菌(例如大腸桿菌、明尼蘇達(dá)沙門菌、鼠傷寒沙門菌、或弗氏志賀菌)的單磷酰脂質(zhì)(monphosphoryl lipid, MPL)A結(jié)合的明礬或分別與MPL (AS04)、以上提到的細(xì)菌的MPL A特異結(jié)合的明礬)、皂苷(如 QS-21、Quil-A、ISC0Ms、ISC0MATRIXTM)、乳液(如 MF59TM、Montanide ISA51 以及ISA720)、AS02 (QS21+角鯊烯+ MPL )、脂質(zhì)體和脂質(zhì)體配制品(如AS01)、合成的或特別制備的微顆粒和微載體(如淋病奈瑟菌(N.gonorrheae)、沙眼衣原體和其他細(xì)菌的源于細(xì)菌的外膜泡(OMV))、或殼聚糖顆粒、忙存形成劑(depot-formingagent)(如Plu.rOIl.1c 嵌段共聚物)、特異性修飾或制備的肽(例如胞壁酰二肽)、氨基烷基氨基葡糖苷4-磷酸酯(如RC529)、或蛋白質(zhì)(如細(xì)菌類毒素或毒素片段)。在實(shí)施方案中， 佐劑包括針對(duì)模式識(shí)別受體(PRR)(包括但并不限于Toll樣受體(TLR)，特別是TLR2、3、4、5、7、8、9和/或其組合)的激動(dòng)劑。在其他實(shí)施方案中，佐劑包括針對(duì)Toll樣受體3的激動(dòng)劑、針對(duì)Toll樣受體7和8的激動(dòng)劑、或針對(duì)Toll樣受體9的激動(dòng)劑；優(yōu)選地這些列舉的佐劑包括咪唑喹啉，如R848 ;腺嘌呤衍生物，如在美國專利 6, 329, 381 (住友制藥株式會(huì)社(Sumitomo Pharmaceutical Company))、Biggadike 等人的美國公開專利申請(qǐng)2010/0075995、或坎伯斯(Campos)等人的W02010/018132中披露的那些；免疫刺激DNA ;或免疫刺激RNA。在特定的實(shí)施方案中，合成納米載體合并作為佐劑化合物，它們是針對(duì)toll樣受體(TLR) 7&8的激動(dòng)劑(“TLR7/8激動(dòng)劑”)。有效用的是Tomai等人的美國專利6，696，076中披露的TLR7/8激動(dòng)劑化合物，包括但不限于咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、6，7-稠合環(huán)烷基咪唑并吡啶胺、以及1，2-橋接咪唑并喹啉胺。優(yōu)選的佐劑包括咪喹莫特和瑞喹莫德(也稱為R848)。在特定的實(shí)施方案中，佐劑可以是DC表面分子CD40的激動(dòng)劑。在某些實(shí)施方案中，為了刺激免疫性而不是耐受性，合成納米載體合并了促進(jìn)DC成熟(對(duì)于啟動(dòng)初始T細(xì)胞而言是需要的)以及細(xì)胞因子(如I型干擾素，它促進(jìn)抗體免疫應(yīng)答)的產(chǎn)生的佐劑。在實(shí)施方案中，佐劑還可以包括免疫刺激RNA分子(例如但并不限于dsRNA、聚1:C、聚1:C12U(可獲得為Ampligen ,聚1:c和聚1:ci2U均稱為TLR3刺激劑))、和/或在以下中披露的那些:F.Heil等人，“經(jīng)由Toll樣受體7和 8 的單鏈 RNA 的種特異性識(shí)別(Species-Specific Recognition of Single-StrandedRNA via Toll-like Receptor7and8)，，科學(xué) 303 (5663)，1526-1529 (2004) ;J.Vollmer 等人，“通過化學(xué)修飾的核糖核苷以及寡核糖核苷酸進(jìn)行的免疫調(diào)節(jié)(Immune modulationby chemically modified ribonucleosides and oligoribonucleotides)，，W02008033432A2 ；A.Forsbach等人，“含有特異性序列基元并且靶向Toll樣受體8路徑的免疫刺激性寡核糖核苷酸(Immunostimulatory oligoribonucleotides containing specific sequencemotif (s) and targeting the Toll-like receptor8pathway) W02007062107A2 ；E.Uhlmann等人，“具有增強(qiáng)的免疫刺激活性的修飾的寡核糖核苷酸類似物(Modifiedoligoribonucleotide analogs with enhancedimmunostimulatory activity)，，美國專利申請(qǐng)公開號(hào)US2006241076 ；G.Lipford等人，“免疫刺激性病毒RNA寡核苷酸以及用于治療癌癥和感染的用途(Immunostimulatory viral RNA oligonucleotides anduse for treating cancer and infections)，，W02005097993A2 ;G.Lipford 等人，“免疫刺激性含G, U寡核糖核苷酸、組合物以及篩選法(Immunostimulatory G, U-containingoligoribonucleotides, compositions, and screening methods)，，W02003086280A2o 在一些實(shí)施方案中，佐劑可以是TLR-4激動(dòng)劑，如細(xì)菌脂多糖(LPS)、VSV-G、和/或HMGB-1。在一些實(shí)施方案中，佐劑可以包括TLR-5激動(dòng)劑，如鞭毛蛋白、或其部分或衍生物，包括但不限于在美國專利6，130，082、6，585，980、以及7，192, 725中披露的那些。在特定的實(shí)施方案中，合成納米載體合并了針對(duì)Toll樣受體(TLR)-9的配體，如包括CpGs的免疫刺激性DNA分子，它們誘導(dǎo)I型干擾素分泌，并且刺激T和B細(xì)胞活化從而引起增加的抗體產(chǎn)生和細(xì)胞毒性T細(xì)胞應(yīng)答(Krieg等人，細(xì)菌RNA中的CpG基元觸發(fā)直接的B細(xì)胞活化(CpG motifs in bacterial DNA trigger direct B cell activation).自然.1995.374:546-549 ;Chu等人，CpG寡脫氧核苷酸充當(dāng)啟動(dòng)T輔助I(Thl)免疫的佐劑(CpG oligodeoxynucleotides act as adjuvants that switch on T helperl (Thl)immunity).實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志(J.Exp.Med.) 1997.186: 1623-1631 ；Lipford 等人，含 CpG的合成寡核苷酸促進(jìn)對(duì)蛋白質(zhì)抗原的B和細(xì)胞毒性T細(xì)胞應(yīng)答:新類別的疫苗佐劑(CpG-containing synthetic oligonucleotides promote B and cytotoxic T cellresponses to protein antigen:a new class of vaccine adjuvants).歐洲免疫學(xué)雜志(Eur.J.1mmunol.) 1997.27:2340-2344 ；Roman 等人，免疫刺激性 DNA 序列充當(dāng) T 輔助-1促進(jìn)性佐劑(Immunostimulatory DNA sequences function as T helper-l-promotingadjuvants).自然醫(yī)學(xué)(Nat.Med.) 1997.3:849-854 ；Davis 等人，CpG DNA 是接種了重組乙型肝炎表面抗原的小鼠體內(nèi)的 特異性免疫的強(qiáng)力的增強(qiáng)劑(CpG DNA is a potentenhancer of specific immunity in mice immunized with recombinant hepatitisB surface antigen).免疫學(xué)雜志(J.1mmunol) 1998.160:870-876 ;Lipford 等人，作為免疫細(xì)胞活化劑的細(xì)菌DNA(Bacterial DNA as immune cell activator).微生物學(xué)進(jìn)展(Trends Microbiol).1998.6:496-500 ；Krieg 等人的美國專利 6，207，646 ；Tuck 等人的美國專利7, 223，398 ；Van Nest等人的美國專利7，250，403 ;或Krieg等人的美國專利7，566，703)。在一些實(shí)施方案中，佐劑可以是從壞死細(xì)胞釋放的促炎刺激物(例如尿酸鹽晶體)。在一些實(shí)施方案中，佐劑可以是補(bǔ)體級(jí)聯(lián)的活化組分(例如⑶21、⑶35，等)。在一些實(shí)施方案中，佐劑可以是免疫復(fù)合體的活化組分。這些佐劑還包括補(bǔ)體受體激動(dòng)劑，如結(jié)合到CD21或CD35上的分子。在一些實(shí)施方案中，該補(bǔ)體受體激動(dòng)劑誘導(dǎo)了合成納米載體的內(nèi)源補(bǔ)體調(diào)理作用。在一些實(shí)施方案中，佐劑是細(xì)胞因子，它們是由細(xì)胞釋放的小的蛋白質(zhì)或生物因子(在5kD-20kD的范圍內(nèi))，并且對(duì)細(xì)胞-細(xì)胞相互作用、通訊以及其他細(xì)胞的行為具有特殊作用。在一些實(shí)施方案中，該細(xì)胞因子受體激動(dòng)劑是小分子、抗體、融合蛋白、或適體。在實(shí)施方案中，至少一部分劑量的佐劑可以偶聯(lián)到合成納米載體上，優(yōu)選地，全部劑量的佐劑偶聯(lián)到合成納米載體上。在其他實(shí)施方案中，至少一部分劑量的佐劑未偶聯(lián)到合成納米載體上。在實(shí)施方案中，該劑量的佐劑包括兩個(gè)或更多個(gè)類型的佐劑。例如，而沒有限制，可以結(jié)合作用于不同TLR受體的佐劑。作為一個(gè)實(shí)例，在一個(gè)實(shí)施方案中，TLR7/8激動(dòng)劑可以與TLR9激動(dòng)劑結(jié)合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，TLR7/8激動(dòng)劑可以與TLR4激動(dòng)劑結(jié)合。仍在另一個(gè)實(shí)施方案中，TLR9激動(dòng)劑可以與TLR3激動(dòng)劑結(jié)合?！敖o予(Administering) ”或“給藥(administration) ”意指以藥理學(xué)上有用的方式向受試者提供藥物?！翱乖币庵窧細(xì)胞抗原或T細(xì)胞抗原?！癇細(xì)胞抗原”意指由B細(xì)胞識(shí)別并且觸發(fā)B細(xì)胞中的免疫應(yīng)答的任何抗原(例如被B細(xì)胞上的B細(xì)胞受體特異性識(shí)別的抗原)。在一些實(shí)施方案中，是T細(xì)胞抗原的抗原也是B細(xì)胞抗原。在其他實(shí)施方案中，T細(xì)胞抗原并不也是B細(xì)胞抗原。B細(xì)胞抗原包括但不限于:蛋白質(zhì)、肽、小分子、以及碳水化合物。在一些實(shí)施方案中，B細(xì)胞抗原包括非蛋白質(zhì)抗原(即不是蛋白質(zhì)或肽抗原)。在一些實(shí)施方案中，B細(xì)胞抗原包括與傳染因子相關(guān)的碳水化合物。在一些實(shí)施方案中，B細(xì)胞抗原包括與傳染因子相關(guān)的糖蛋白或糖肽。該傳染因子可以是細(xì)菌、病毒、真菌、原生動(dòng)物、或寄生蟲。在一些實(shí)施方案中，B細(xì)胞抗原包括免疫原性差的抗原。在一些實(shí)施方案中，B細(xì)胞抗原包括濫用的物質(zhì)或其一部分。在一些實(shí)施方案中，B細(xì)胞抗原包括上癮的物質(zhì)或其一部分。上癮的物質(zhì)包括但不限于:尼古丁、麻醉劑、鎮(zhèn)咳劑、鎮(zhèn)靜劑、以及安神劑。在一些實(shí)施方案中，B細(xì)胞抗原包括毒素，例如來自化學(xué)武器或天然來源的毒素。B細(xì)胞抗原還可以包括危險(xiǎn)的環(huán)境因素。在一些實(shí)施方案中，B細(xì)胞抗原包括自身抗原。在其他實(shí)施方案中，B細(xì)胞抗原包括異體抗原、變應(yīng)原、接觸性致敏原、退行性疾病抗原、半抗原、傳染病抗原、癌抗原、特應(yīng)性疾病抗原、自身免疫疾病抗原、上癮的物質(zhì)、異種抗原、或代謝病酶或其酶產(chǎn)物。“共同來源”意思是該抗原以及A和/或B和/或C (取決于實(shí)施方案)源于共享生物、化學(xué)和/或免疫學(xué)特征的來源。在實(shí)施方案中，共同來源可以是生物的相同菌株、種、和/或?qū)?。在其他?shí)施方案中，共同來源可以是相同的細(xì)胞類型、組織類型、和/或器官類型。在其他實(shí)施方案中，共同來源可以是相同的多糖、多肽、蛋白質(zhì)、糖蛋白、和/或其片段。所列舉的抗原和組合物可以獲得自或衍生自該共同來源。這旨在意指，例如，該抗原可以衍生自該共同來源，而與該組合物是否獲得自或衍生自該共同來源無關(guān)。類似地，該抗原可以獲得自該共同來源，而與該組合物是否獲得自或衍生自該共同來源無關(guān)。在實(shí)施方案中，反之亦然:該組合物可以衍生自該共同來源，而與該抗原是否獲得自或衍生自該共同來源無關(guān)；并且該組合物可以獲得自該共同來源，而與該抗原是否獲得自或衍生自該共同來源無關(guān)。“偶聯(lián)(Couple)”或“被偶聯(lián)(Coupled) ”或“偶聯(lián)了(Couples) ”(諸如此類)意思是使一個(gè)實(shí)體(例如一個(gè)部分)與另一個(gè)實(shí)體化學(xué)上相關(guān)聯(lián)。在一些實(shí)施方案中，偶聯(lián)是共價(jià)的，這意味著該偶聯(lián)是在兩個(gè)實(shí)體之間存在共價(jià)鍵的環(huán)境下發(fā)生的。在非共價(jià)的實(shí)施方案中，通過非共價(jià)相互作用介導(dǎo)非共價(jià)偶聯(lián)，這些非共價(jià)相互作用包括但不限于:電荷相互作用、親和相互作用、金屬配位、物理吸附、主-客體相互作用、疏水相互作用、TT堆積相互作用、氫鍵相互作用、范德華相互作用、磁相互作用、靜電相互作用、偶極-偶極相互作用、和/或它們的組合。在實(shí)施方案中，封裝是偶聯(lián)的一種形式?！把苌摹币馑际?取自一種來源并且經(jīng)受實(shí)質(zhì)性修飾。例如，其序列具有與天然肽或核酸(優(yōu)選天然共有肽(consensus peptide)或核酸)僅50% —致性的肽或核酸將被稱為衍生自該天然肽或核酸。然而，衍生的核酸并不旨在包括具有僅僅由于遺傳密碼的簡(jiǎn)并性而與天然核酸序列(優(yōu)選天然共有核酸序列)不一致的序列的核酸。實(shí)質(zhì)性修飾是顯著影響所討論的物質(zhì)的化學(xué)或免疫學(xué)特性的修飾。如果衍生的肽和核酸相比于天然肽或核酸具有改變的化學(xué)或免疫學(xué)特性，那么所述衍生的肽和核酸還可以包括具有與天然肽或核酸序列大于50 %一致性的序列的那些。這些化學(xué)或免疫學(xué)特性包括親水性、穩(wěn)定性、對(duì)MHCII的結(jié)合親和力、以及與載體(如合成納米載體)偶聯(lián)的能力?！皠┬汀币庵冈谶m合于給予受試者的介質(zhì)、載體、媒介物、或裝置中的藥理學(xué)上和/或免疫學(xué)上具有活性的物質(zhì)?！胺庋b”意思是將至少一部分的物質(zhì)封閉在合成納米載體內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，物質(zhì)被完全封閉在合成納米載體內(nèi)。在其他實(shí)施方案中，被封裝的物質(zhì)的大部分或全部不暴露于合成納米載體外的局部環(huán)境。在其他實(shí)施方案中，不超過50%、40%、30%、20%、10%或5%暴露于該局部環(huán)境。封裝不同于吸收，吸收是將物質(zhì)的大部分或全部安置在合成納米載體的表面上，并且使得該物質(zhì)暴露于該合成納米載體外的局部環(huán)境。“MHC II結(jié)合肽”意指在充分的親和力下結(jié)合到主要組織相容性復(fù)合體II類上以允許肽/MHC復(fù)合體與T細(xì)胞上的T細(xì)胞受體相互作用的肽。通過使用常規(guī)技術(shù)測(cè)量細(xì)胞因子產(chǎn)生和/或T細(xì)胞增殖可以確定肽/MHC復(fù)合體與T細(xì)胞上的T細(xì)胞受體的相互作用。在實(shí)施方案中，MHCII結(jié)合肽具有5000nM或更小，優(yōu)選500nM或更小，并且更優(yōu)選50nM或更小的用于結(jié)合到MHC II分子上的親和力IC50值。在實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的MHC II結(jié)合肽(明確地包括第一、第二、以及第三MHC II結(jié)合肽)具有等于或大于5-mer的長(zhǎng)度，并且可以與蛋白質(zhì)一樣大。在其他實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的MHC II結(jié)合肽(明確地包括第一、第二、以及第三MHC II結(jié)合肽)具有范圍從5-mer至50-mer，優(yōu)選范圍從5-mer至40-mer,更優(yōu)選范圍從5_mer至30_mer,并且仍更優(yōu)選從6_mer至25_mer的長(zhǎng)度?！耙恢滦浴币庵冈趩尉S序列比對(duì)中相同定位的氨基酸或殘基或核酸堿基的百分比。一致性是所比較的序列有多接近的度量。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以使用BESTFIT程序確定兩個(gè)序列之間的一致性。在實(shí)施方案中，列舉的MHC II結(jié)合肽(例如A、B、或C)可以具有與天然HLA-DP結(jié)合肽、天然HLA-D`Q結(jié)合肽、和/或天然HLA-DR結(jié)合肽至少70%、優(yōu)選至少80 %、更優(yōu)選至少90 %、甚至更優(yōu)選至少95 %、甚至更優(yōu)選至少97 %、或甚至更優(yōu)選至少99%的一致性。在實(shí)施方案中，A、B、以及C不是彼此100%—致的；并且在實(shí)施方案中，A和B不是彼此100% —致的。在實(shí)施方案中，所列舉的核酸可以具有與編碼天然HLA-DP結(jié)合肽、天然HLA-DQ結(jié)合肽、和/或天然HLA-DR結(jié)合肽的核酸序列、或者與編碼以上肽的序列互補(bǔ)的核酸序列至少60%、優(yōu)選至少70%、更優(yōu)選至少80%、甚至更優(yōu)選至少90%、甚至更優(yōu)選至少95%、甚至更優(yōu)選至少97%、或甚至更優(yōu)選至少99%的一致性?！胺蛛x的核酸”意指從其原生環(huán)境中分離并且以足夠的量存在以允許它的鑒定或使用的核酸。分離的核酸可以是(i)在體外通過例如聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)擴(kuò)增的；(ii)通過克隆重組生產(chǎn)的；(iii)如通過切割和凝膠分離進(jìn)行純化的；或(iv)通過例如化學(xué)合成的核酸。分離的核酸是通過本領(lǐng)域熟知的重組DNA技術(shù)可容易地操作的核酸。因此，包含在其中5'和3'限制性位點(diǎn)是已知的載體中或者針對(duì)它的聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)引物序列已經(jīng)被披露的核苷酸序列被認(rèn)為是分離的，但是以其原生狀態(tài)存在于它的天然宿主中的核酸序列不被認(rèn)為是分離的。分離的核酸可以被實(shí)質(zhì)性地純化，但是不必要被純化。例如，在克隆或表達(dá)載體中分離的核酸是不純的，在于在它所在的細(xì)胞中，可能只包括很小百分比的這種物質(zhì)。然而，作為在此使用的術(shù)語，這樣的核酸是分離的，因?yàn)橥ㄟ^本領(lǐng)域的那些普通技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，它是容易地可操作的。在此提供的任何核酸都可以是分離的。在實(shí)施方案中，在此提供的任何抗原或肽可以按編碼它們的分離的核酸或其全長(zhǎng)互補(bǔ)物的形式提供。“分離的多肽”意指從其原生環(huán)境中分離并且以足夠的量存在以允許它的鑒定或使用的多肽。這意味著，例如這些多肽可以被(i)通過表達(dá)克隆選擇性地產(chǎn)生或(ii)如通過色譜法或電泳進(jìn)行純化。分離的蛋白質(zhì)或多肽可以是基本上純的，但是不必要如此。由于在藥物制劑中分離的多肽可以與藥學(xué)上可接受的載體混合，按制劑的重量計(jì)多肽可能僅包括小的百分比。雖然如此，這種多肽是分離的，因?yàn)樗呀?jīng)從在活系統(tǒng)中可能與其相關(guān)的物質(zhì)中分離出來，例如從其他蛋白質(zhì)中分離出來。在此提供的任何肽或多肽都可以是分離的?！斑B接物”意指通過單個(gè)共價(jià)鍵或多個(gè)共價(jià)鍵將兩個(gè)化學(xué)組分連接在一起的部分。“合成納米載體的最大尺寸”意指沿著該合成納米載體的任何軸測(cè)量的納米載體的最大尺寸。“合成納米載體的最小 尺寸”意指沿著該合成納米載體的任何軸測(cè)量的合成納米載體的最小尺寸。例如，對(duì)于球形合成納米載體，合成納米載體的最大和最小尺寸將會(huì)是基本相同的，并且將會(huì)是它的直徑的大小。類似地，對(duì)于立方形合成納米載體，合成納米載體的最小尺寸將會(huì)是它的高、寬或長(zhǎng)中最小的，而合成納米載體的最大尺寸會(huì)是它的高、寬或長(zhǎng)中最大的。在一個(gè)實(shí)施方案中，基于樣品中合成納米載體的總數(shù)而言，樣品中至少75 %、優(yōu)選至少80 %、更優(yōu)選至少90 %的合成納米載體的最小尺寸是大于lOOnm。在一個(gè)實(shí)施方案中，基于樣品中合成納米載體的總數(shù)而言，樣品中至少75%、優(yōu)選至少80%、更優(yōu)選至少90%的合成納米載體的最大尺寸是等于或小于5 μ m。優(yōu)選地，基于樣品中合成納米載體的總數(shù)而言，樣品中至少75%、優(yōu)選至少80%、更優(yōu)選至少90%的合成納米載體的最小尺寸是等于或大于llOnm、更優(yōu)選等于或大于120nm、更優(yōu)選等于或大于130nm、并且仍更優(yōu)選等于或大于150nm。發(fā)明合成納米載體的最大和最小尺寸的長(zhǎng)徑比可隨著實(shí)施方案而改變。例如，合成納米載體的最大與最小尺寸的長(zhǎng)徑比可從1:1至1，000，000:1、優(yōu)選從
I: I至100，000:1、更優(yōu)選從1:1至1000:1、仍更優(yōu)選從1:1至100:1、并且再更優(yōu)選從1:1至10:1而改變。優(yōu)選地，基于樣品中合成納米載體的總數(shù)而言，樣品中至少75%、優(yōu)選至少80%、更優(yōu)選至少90%的合成納米載體的最大尺寸是等于或小于3μηι、更優(yōu)選等于或小于2 μ m、更優(yōu)選等于或小于I μ m、更優(yōu)選等于或小于800nm、更優(yōu)選等于或小于600nm、并且仍更優(yōu)選等于或小于500nm。在優(yōu)選的實(shí)施方案中,基于樣品中合成納米載體的總數(shù)而言，樣品中至少75%、優(yōu)選至少80%、更優(yōu)選至少90%的合成納米載體的最大尺寸是等于或大于lOOnm、更優(yōu)選等于或大于120nm、更優(yōu)選等于或大于130nm、更優(yōu)選等于或大于140nm、并且仍更優(yōu)選等于或大于150nm。通過將這些合成納米載體懸浮在液體(通常是水性)介質(zhì)中，并且使用動(dòng)態(tài)光散射(DLS)(例如使用一臺(tái)Brookhaven ZetaPALS儀器)獲得合成納米載體大小的測(cè)量值。例如，可將合成納米載體的懸浮液從水性緩沖劑中稀釋到純化水中以達(dá)到大約0.01至0.lmg/mL的最終合成納米載體懸浮液濃度。可將該稀釋的懸浮液在合適的比色皿中直接制備，或轉(zhuǎn)移至該比色皿中以用于DLS分析。然后可將該比色皿放置在DLS中，使之平衡至受控的溫度，并且然后掃描充分的時(shí)間以在介質(zhì)的粘度以及樣品的折射率的適當(dāng)輸入的基礎(chǔ)上獲得穩(wěn)定且可再現(xiàn)的分布。然后報(bào)告有效直徑，或分布的平均值?！疤烊籋LA-DP結(jié)合肽”意指獲得自或衍生自自然、在充分的親和力下特異性結(jié)合到MHC II類人白細(xì)胞抗原DP上以允許肽/HLA-DP復(fù)合體與T細(xì)胞上的T細(xì)胞受體相互作用的肽。在實(shí)施方案中，天然HLA-DP結(jié)合肽具有5000nM或更小、優(yōu)選500nM或更小、并且更優(yōu)選50nM或更小的用于MHC II類人白細(xì)胞抗原DP的親和力IC50值。在實(shí)施方案中，天然HLA-DP結(jié)合肽包括獲得自或衍生自受試者已經(jīng)反復(fù)暴露于其的傳染因子的肽序列。這類傳染因子包括受試者已經(jīng)暴露于其不止一次的那些。總體而言，已經(jīng)暴露于這類傳染因子的受試者是在循環(huán)的基礎(chǔ)上，如每年、每月、每周或每天而暴露的。在一些實(shí)施方案中，受試者已經(jīng)反復(fù)暴露于這樣的傳染因子，因?yàn)樵撘蜃釉谑茉囌叩沫h(huán)境中是普遍的。這類傳染因子包括細(xì)菌、原生動(dòng)物、病毒等。受試者可能反復(fù)暴露于其的病毒包括但不限于，諾羅病毒、輪狀病毒、冠狀病毒、杯狀病毒、星狀病毒、呼腸孤病毒、內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒(ERV)、指環(huán)病毒/環(huán)狀病毒、人皰疹病毒6型(HHV-6)、人皰疹病毒7型(HHV-7)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)、巨細(xì)胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、多瘤病毒BK、多瘤病毒JC、腺相關(guān)病毒(AAV)、單純性皰疹病毒I型(HSV-1)、腺病毒(ADV)、單純性皰疹病毒2型(HSV-2)、卡波濟(jì)氏肉瘤皰疹病毒(KSHV)、乙型肝炎病毒(HBV)、GB病毒C、乳頭瘤病毒、丙型肝炎病毒(HCV)、人免疫缺陷病毒(HIV-1和HIV-2)、丁型肝炎病毒(HDV)、人T細(xì)胞白血病病毒I型(HTLVl)、異嗜性鼠白血病病毒相關(guān)病毒(XMLV)、HTLV I1、HTLV II1、HTLV IV、多瘤病毒MC、多瘤病毒ΚΙ、多瘤病毒W(wǎng)U、呼吸道合胞病毒(RSV)、風(fēng)疫病毒、細(xì)小病毒Β19、麻疫病毒以及柯薩奇病毒。受試者可能反復(fù)暴露于其的傳染因子(連同相關(guān)傳染病)的另外實(shí)例在以下表I中列出。應(yīng)理解，這類傳染因子是示例性的并且根據(jù)本發(fā)明的一些方面另外的傳染因子，例如所列因子的亞系，以及未在此列出的傳染因子可以是適合的，并且本發(fā)明在此方面是不受限的。表I
權(quán)利要求
1.劑型，包括: (i)抗原； (ii)包含A-x-B的組合物；以及 (iii)藥學(xué)上可接受的賦形劑； 其中χ可以包含鍵、無鍵、或連接基團(tuán)； 其中A包括第一 MHC II結(jié)合肽，并且該第一 MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DP結(jié)合肽至少70%—致性的肽、具有與天然HLA-DQ結(jié)合肽至少70%—致性的肽、或者具有與天然HLA-DR結(jié)合肽至少70%—致性的肽； 其中B包括第二 MHC II結(jié)合肽，并且該第二 MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DP結(jié)合肽至少70%—致性的肽、具有與天然HLA-DQ結(jié)合肽至少70%—致性的肽、或者具有與天然HLA-DR結(jié)合肽至少70%—致性的肽； 其中A和B彼此不具有100%—致性；并且 其中該抗原以及A和/或B獲得自或衍生自共同來源。
2.劑型，包括: ⑴抗原； (ii)包含A-x-B的組合物；以及 (iii)藥學(xué)上可接受的賦形劑； 其中χ可以包括鍵、無鍵、或連接基團(tuán)； 其中A包括第一 MHC II結(jié)合肽，并且該第一 MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DP結(jié)合肽至少70%—致性的肽、具有與天然HLA-DQ結(jié)合肽至少70%—致性的肽、或者具有與天然HLA-DR結(jié)合肽至少70%—致性的肽； 其中B包括第二 MHC II結(jié)合肽，并且該第二 MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DP結(jié)合肽至少70%—致性的肽、具有與天然HLA-DQ結(jié)合肽至少70%—致性的肽、或者具有與天然HLA-DR結(jié)合肽至少70%—致性的肽； 其中A和B彼此不具有100%—致性；并且 其中該第一 MHC II結(jié)合肽和/或該第二 MHC II結(jié)合肽包括獲得自或衍生自受試者已經(jīng)反復(fù)暴露于其的傳染因子的肽。
3.如權(quán)利要求2所述的劑型，其中該第一MHC II結(jié)合肽和該第二 MHC II結(jié)合肽獲得自或衍生自共同來源。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的劑型，其中χ包括連接物，該連接物包括酰胺連接物、二硫化物連接物、硫化物連接物、I，4- 二取代的I，2，3-三唑連接物、硫酯連接物、酰肼連接物、亞胺連接物、硫脲連接物、脒連接物、或胺連接物。
5.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的劑型，其中χ包括連接物，該連接物包括肽序列、溶酶體蛋白酶切割位點(diǎn)、生物可降解聚合物、取代或未被取代的烷、烯、芳香族或雜環(huán)連接物、pH敏感的聚合物、異雙功能的連接物或低聚乙二醇間隔物。
6.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的劑型，其中χ不包括連接物，并且A和B包括存在于該組合物中的混合物。
7.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的劑型，其中該第一MHCII結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DP結(jié)合肽至少80%—致性的肽。
8.如權(quán)利要求7所述的劑型，其中該第一MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DP結(jié)合肽至少90%—致性的肽。
9.如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的劑型，其中該第一MHCII結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DQ結(jié)合肽至少80%—致性的肽。
10.如權(quán)利要求9所述的劑型，其中該第一MHCII結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DQ結(jié)合肽至少90%—致性的肽。
11.如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的劑型，其中該第一MHCII結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DR結(jié)合肽至少80%—致性的肽。
12.如權(quán)利要求11所述的劑型，其中該第一MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DR結(jié)合肽至少90%—致性的肽。
13.如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的劑型，其中該第二MHCII結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DP結(jié)合肽至少80%—致性的肽。
14.如權(quán)利要求13所述的劑型，其中該第二MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DP結(jié)合肽至少90%—致性的肽。
15.如權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的劑型，其中該第二MHCII結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DQ結(jié)合肽至少80%—致性的肽。
16.如權(quán)利要求15所述的劑型，其中該第二MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DQ結(jié)合肽至少90%—致性的肽。
17.如權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的劑型，其中該第二MHCII結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DR結(jié)合肽至少80% —致性的肽。
18.如權(quán)利要求17所述的劑型，其中該第二MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DR結(jié)合肽至少90%—致性的肽。
19.如權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的劑型，其中該第一MHC II結(jié)合肽具有范圍從5-mer至50-mer的長(zhǎng)度。
20.如權(quán)利要求19所述的劑型，其中該第一MHCII結(jié)合肽具有范圍從5-mer至30-mer的長(zhǎng)度。
21.如權(quán)利要求20所述的劑型，其中該第一MHCII結(jié)合肽具有范圍從6-mer至25-mer的長(zhǎng)度。
22.如權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的劑型，其中該第二MHC II結(jié)合肽具有范圍從5-mer至50-mer的長(zhǎng)度。
23.如權(quán)利要求22所述的劑型，其中該第二MHCII結(jié)合肽具有范圍從5-mer至30-mer的長(zhǎng)度。
24.如權(quán)利要求23所述的劑型，其中該第二MHCII結(jié)合肽具有范圍從6-mer至25-mer的長(zhǎng)度。
25.如權(quán)利要求1至24中任一項(xiàng)所述的劑型，其中該天然HLA-DP結(jié)合肽包括獲得自或衍生自受試者已經(jīng)反復(fù)暴露于其的傳染因子的肽序列。
26.如權(quán)利要求25所述的劑型，其中該傳染因子是細(xì)菌、原生動(dòng)物或病毒。
27.如權(quán)利要求26所述的劑型，其中該病毒是諾羅病毒、輪狀病毒、冠狀病毒、杯狀病毒、星狀病毒、呼腸孤病毒、內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒(ERV)、指環(huán)病毒/環(huán)狀病毒、人皰疹病毒6型(HHV-6)、人皰疹病毒7型(HHV-7)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)、巨細(xì)胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、多瘤病毒BK、多瘤病毒JC、腺相關(guān)病毒(AAV)、單純性皰疹病毒I型(HSV-1)、腺病毒(ADV)、單純性皰疹病毒2型(HSV-2)、卡波濟(jì)氏肉瘤皰疹病毒(KSHV)、乙型肝炎病毒(HBV)、GB病毒C、乳頭瘤病毒、丙型肝炎病毒(HCV)、人免疫缺陷病毒(HIV-1和HIV-2)、丁型肝炎病毒(HDV)、人T細(xì)胞白血病病毒I型(HTLVl)、異嗜性鼠白血病病毒相關(guān)病毒(XMLV) ,HTLVI1、HTLV II1、HTLV IV、多瘤病毒MC、多瘤病毒K1、多瘤病毒W(wǎng)U、呼吸道合胞病毒(RSV)、風(fēng)疫病毒、細(xì)小病毒B19、麻疫病毒或柯薩奇病毒。
28.如權(quán)利要求1至24中任一項(xiàng)所述的劑型，其中該天然HLA-DP結(jié)合肽包括肽序列，該肽序列獲得自或衍生自以下項(xiàng):破傷風(fēng)桿菌、乙型肝炎病毒、人皰疹病毒、流行性感冒病毒、痘苗病毒、EB病毒、水痘病毒、麻疫病毒、勞氏肉瘤病毒、巨細(xì)胞病毒、水痘帶狀皰疫病毒、腮腺炎病毒、白喉棒狀桿菌、人腺病毒、天花病毒、或傳染性生物，該傳染性生物能夠傳染人類并且在傳染開始之后產(chǎn)生特異性針對(duì)該傳染性生物的人⑶4+記憶細(xì)胞。
29.如權(quán)利要求1至28中任一項(xiàng)所述的劑型，其中該天然HLA-DQ結(jié)合肽包括獲得自或衍生自受試者已經(jīng)反復(fù)暴露于其的傳染因子的肽序列。
30.如權(quán)利要求29所述的劑型，其中該傳染因子是細(xì)菌、原生動(dòng)物或病毒。
31.如權(quán)利要求30所述的劑型，其中該病毒是諾羅病毒、輪狀病毒、冠狀病毒、杯狀病毒、星狀病毒、呼腸孤病毒、內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒(ERV)、指環(huán)病毒/環(huán)狀病毒、人皰疹病毒6型(HHV-6)、人皰疹病毒7型(HHV-7)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)、巨細(xì)胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、多瘤病毒BK、多瘤病毒JC、腺相關(guān)病毒(AAV)、單純性皰疹病毒I型(HSV-1)、腺病毒(ADV)、單純性皰疹病毒2型(HSV-2)、卡波濟(jì)氏肉瘤皰疹病毒(KSHV)、乙型肝炎病毒(HBV)、GB病毒C、乳頭瘤病毒、丙型肝炎病毒(HCV)、人免疫缺陷病毒(HIV-1和HIV-2)、丁型肝炎病毒(HDV)、人T細(xì)胞白血病病毒I型(HTLVl)、異嗜性鼠白血病病毒相關(guān)病毒(XMLV) ,HTLVI1、HTLV II1、HTLV IV、多瘤病毒MC、多瘤病毒K1、多瘤病毒W(wǎng)U、呼吸道合胞病毒(RSV)、風(fēng)疫病毒、細(xì)小病毒B19、麻疫病毒或柯薩奇病毒。
32.如權(quán)利要求1至28中任一項(xiàng)所述的劑型，其中該天然HLA-DQ結(jié)合肽包括肽序列，該肽序列獲得自或衍生自以下項(xiàng):破傷風(fēng)桿菌、乙型肝炎病毒、人皰疹病毒、流行性感冒病毒、痘苗病毒、EB病毒、水痘病毒、麻疫病毒、勞氏肉瘤病毒、巨細(xì)胞病毒、水痘帶狀皰疫病毒、腮腺炎病毒、白喉棒狀桿菌、人腺病毒、天花病毒、或傳染性生物，該傳染性生物能夠傳染人類并且在傳染開始之后產(chǎn)生特異性針對(duì)該傳染性生物的人⑶4+記憶細(xì)胞。
33.如權(quán)利要求1至32中任一項(xiàng)所述的劑型，其中該天然HLA-DR結(jié)合肽包括獲得自或衍生自受試者已經(jīng)反復(fù)暴露于其的傳染因子的肽序列。
34.如權(quán)利要求33所述的劑型，其中該傳染因子是細(xì)菌、原生動(dòng)物或病毒。
35.如權(quán)利要求34所述的劑型，其中該病毒是諾羅病毒、輪狀病毒、冠狀病毒、杯狀病毒、星狀病毒、呼腸孤病毒、內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒(ERV)、指環(huán)病毒/環(huán)狀病毒、人皰疹病毒6型(HHV-6)、人皰疹病毒7型(HHV-7)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)、巨細(xì)胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、多瘤病毒BK、多瘤病毒JC、腺相關(guān)病毒(AAV)、單純性皰疹病毒I型(HSV-1)、腺病毒(ADV)、單純性皰疹病毒2型(HSV-2)、卡波濟(jì)氏肉瘤皰疹病毒(KSHV)、乙型肝炎病毒(HBV)、GB病毒C、乳頭瘤病毒、丙型肝炎病毒(HCV)、人免疫缺陷病毒(HIV-1和HIV-2)、丁型肝炎病毒(HDV)、人T細(xì)胞白血病病毒I型(HTLVl)、異嗜性鼠白血病病毒相關(guān)病毒(XMLV) ,HTLVI1、HTLV II1、HTLV IV、多瘤病毒MC、多瘤病毒ΚΙ、多瘤病毒W(wǎng)U、呼吸道合胞病毒(RSV)、風(fēng)疫病毒、細(xì)小病毒B19、麻疫病毒或柯薩奇病毒。
36.如權(quán)利要求1至32中任一項(xiàng)所述的劑型，其中該天然HLA-DR結(jié)合肽包括肽序列，該肽序列獲得自或衍生自以下項(xiàng):破傷風(fēng)桿菌、乙型肝炎病毒、人皰疹病毒、流行性感冒病毒、痘苗病毒、EB病毒、水痘病毒、麻疫病毒、勞氏肉瘤病毒、巨細(xì)胞病毒、水痘帶狀皰疫病毒、腮腺炎病毒、白喉棒狀桿菌、人腺病毒、天花病毒、或傳染性生物，該傳染性生物能夠傳染人類并且在傳染開始之后產(chǎn)生特異性針對(duì)該傳染性生物的人⑶4+記憶細(xì)胞。
37.如權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)所述的劑型，其中該抗原以及A和/或B獲得自或衍生自共同來源，該共同來源包括獲得自或衍生自以下項(xiàng)的抗原以及A和/或B:生物的相同菌株、種、和/或?qū)伲幌嗤募?xì)胞類型、組織類型、和/或器官類型；或相同的多糖、多肽、蛋白質(zhì)、糖蛋白、和/或其片段。
38.如權(quán)利要求1至37中任一項(xiàng)所述的劑型，其中A和B包括具有不同的MHCII結(jié)合譜的肽。
39.如權(quán)利要求1至38中任一項(xiàng)所述的劑型，其中Α、χ、或B包括增加A_x_B的水溶性的序列或化學(xué)修飾，其中該序列或化學(xué)修飾包括親水性N-和/或C-末端氨基酸、疏水性N-和/或C-末端氨基酸的添加、用以實(shí)現(xiàn)約7.4的pi并且在大約pH3.0下實(shí)現(xiàn)凈正電荷的氨基酸置換、以及對(duì)重排易感的氨基酸的置換。
40.如權(quán)利要求1至39中任一項(xiàng)所述的劑型，其中該組合物包含: A-x-B-y-C ；以及 藥學(xué)上可接受的賦形劑； 其中y可以包括連接物或 無連接物； 其中C包括第三MHC II結(jié)合肽，并且該第三MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DP結(jié)合肽至少70%—致性的肽、具有與天然HLA-DQ結(jié)合肽至少70%—致性的肽、或者具有與天然HLA-DR結(jié)合肽至少70%—致性的肽； 其中A、B、以及C彼此不具有100%—致性；并且 其中該抗原以及A和/或B和/或C獲得自或衍生自共同來源。
41.如權(quán)利要求1至39中任一項(xiàng)所述的劑型，其中該組合物包含: A-x-B-y-C ;以及 藥學(xué)上可接受的賦形劑； 其中y可以包括連接物或無連接物； 其中C包括第三MHC II結(jié)合肽，并且該第三MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DP結(jié)合肽至少70%—致性的肽、具有與天然HLA-DQ結(jié)合肽至少70%—致性的肽、或者具有與天然HLA-DR結(jié)合肽至少70%—致性的肽； 其中A、B、以及C彼此不具有100%—致性；并且 其中該抗原以及A和/或B和/或C獲得自或衍生自受試者已經(jīng)反復(fù)暴露于其的傳染因子。
42.如權(quán)利要求41所述的劑型，其中該抗原以及A和/或B和/或C獲得自或衍生自共同來源。
43.如權(quán)利要求40至42中任一項(xiàng)所述的劑型，其中y包括連接物，該連接物包括酰胺連接物、二硫化物連接物、硫化物連接物、1，4- 二取代的1，2，3-三唑連接物、硫酯連接物、酰肼連接物、亞胺連接物、硫脲連接物、脒連接物、或胺連接物。
44.如權(quán)利要求40至42中任一項(xiàng)所述的劑型，其中y包括連接物，該連接物包括肽序列、溶酶體蛋白酶切割位點(diǎn)、生物可降解聚合物、取代或未被取代的烷、烯、芳香族或雜環(huán)連接物、pH敏感的聚合物、異雙功能的連接物或低聚乙二醇間隔物。
45.如權(quán)利要求40至42中任一項(xiàng)所述的劑型，其中y不包括連接物，并且A_x_B和C包括存在于該組合物中的混合物。
46.如權(quán)利要求40至45中任一項(xiàng)所述的劑型，其中該第三MHCII結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DP結(jié)合肽至少80%—致性的肽。
47.如權(quán)利要求46所述的劑型，其中該第三MHCII結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DP結(jié)合肽至少90%—致性的肽。
48.如權(quán)利要求40至47中任一項(xiàng)所述的劑型，其中該第三MHCII結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DQ結(jié)合肽至少80%—致性的肽。
49.如權(quán)利要求48所述的劑型，其中該第三MHCII結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DQ結(jié)合肽至少90%—致性的肽。
50.如權(quán)利要求40至49中任一項(xiàng)所述的劑型，其中該第三MHCII結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DR結(jié)合肽至少80%—致性的肽。
51.如權(quán)利要求50所述的劑型，其中該第三MHCII結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DR結(jié)合肽至少90%—致性的肽。
52.如權(quán)利要求40至51中任一項(xiàng)所述的劑型，其中該第三MHCII結(jié)合肽具有范圍從5-mer至50-mer的長(zhǎng)度。
53.如權(quán)利要求52所述的劑型，其中該第三MHCII結(jié)合肽具有范圍從5-mer至30-mer的長(zhǎng)度。
54.如權(quán)利要求53所述的劑型，其中該第三MHCII結(jié)合肽具有范圍從6-mer至25-mer的長(zhǎng)度。
55.如權(quán)利要求40至54中任一項(xiàng)所述的劑型，其中該天然HLA-DP結(jié)合肽包括獲得自或衍生自受試者已經(jīng)反復(fù)暴露于其的傳染因子的肽序列。
56.如權(quán)利要求55所述的劑型，其中該傳染因子是細(xì)菌、原生動(dòng)物或病毒。
57.如權(quán)利要求56所述的劑型，其中該病毒是諾羅病毒、輪狀病毒、冠狀病毒、杯狀病毒、星狀病毒、呼腸孤病毒、內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒(ERV)、指環(huán)病毒/環(huán)狀病毒、人皰疹病毒6型(HHV-6)、人皰疹病毒7型(HHV-7)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)、巨細(xì)胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、多瘤病毒BK、多瘤病毒JC、腺相關(guān)病毒(AAV)、單純性皰疹病毒I型(HSV-1)、腺病毒(ADV)、單純性皰疹病毒2型(HSV-2)、卡波濟(jì)氏肉瘤皰疹病毒(KSHV)、乙型肝炎病毒(HBV)、GB病毒C、乳頭瘤病毒、丙型肝炎病毒(HCV)、人免疫缺陷病毒(HIV-1和HIV-2)、丁型肝炎病毒(HDV)、人T細(xì)胞白血病病毒I型(HTLVl)、異嗜性鼠白血病病毒相關(guān)病毒(XMLV) ,HTLVI1、HTLV II1、HTLV IV、多瘤 病毒MC、多瘤病毒K1、多瘤病毒W(wǎng)U、呼吸道合胞病毒(RSV)、風(fēng)疫病毒、細(xì)小病毒B19、麻疫病毒或柯薩奇病毒。
58.如權(quán)利要求40至54中任一項(xiàng)所述的劑型，其中該天然HLA-DP結(jié)合肽包括肽序列，該肽序列獲得自或衍生自以下項(xiàng):破傷風(fēng)桿菌、乙型肝炎病毒、人皰疹病毒、流行性感冒病毒、痘苗病毒、EB病毒、水痘病毒、麻疫病毒、勞氏肉瘤病毒、巨細(xì)胞病毒、水痘帶狀皰疫病毒、腮腺炎病毒、白喉棒狀桿菌、人腺病毒、天花病毒、或傳染性生物，該傳染性生物能夠傳染人類并且在傳染開始之后產(chǎn)生特異性針對(duì)該傳染性生物的人⑶4+記憶細(xì)胞。
59.如權(quán)利要求40至58中任一項(xiàng)所述的劑型，其中該天然HLA-DQ結(jié)合肽包括獲得自或衍生自受試者已經(jīng)反復(fù)暴露于其的傳染因子的肽序列。
60.如權(quán)利要求59所述的劑型，其中該傳染因子是細(xì)菌、原生動(dòng)物或病毒。
61.如權(quán)利要求60所述的劑型，其中該病毒是諾羅病毒、輪狀病毒、冠狀病毒、杯狀病毒、星狀病毒、呼腸孤病毒、內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒(ERV)、指環(huán)病毒/環(huán)狀病毒、人皰疹病毒6型(HHV-6)、人皰疹病毒7型(HHV-7)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)、巨細(xì)胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、多瘤病毒BK、多瘤病毒JC、腺相關(guān)病毒(AAV)、單純性皰疹病毒I型(HSV-1)、腺病毒(ADV)、單純性皰疹病毒2型(HSV-2)、卡波濟(jì)氏肉瘤皰疹病毒(KSHV)、乙型肝炎病毒(HBV)、GB病毒C、乳頭瘤病毒、丙型肝炎病毒(HCV)、人免疫缺陷病毒(HIV-1和HIV-2)、丁型肝炎病毒(HDV)、人T細(xì)胞白血病病毒I型(HTLVl)、異嗜性鼠白血病病毒相關(guān)病毒(XMLV) ,HTLVI1、HTLV II1、HTLV IV、多瘤病毒MC、多瘤病毒K1、多瘤病毒W(wǎng)U、呼吸道合胞病毒(RSV)、風(fēng)疫病毒、細(xì)小病毒B19、麻疫病毒或柯薩奇病毒。
62.如權(quán)利要求40至58中任一項(xiàng)所述的劑型，其中該天然HLA-DQ結(jié)合肽包括肽序列，該肽序列獲得自或衍生自以下項(xiàng):破傷風(fēng)桿菌、乙型肝炎病毒、人皰疹病毒、流行性感冒病毒、痘苗病毒、EB病毒、水痘病毒、麻疫病毒、勞氏肉瘤病毒、巨細(xì)胞病毒、水痘帶狀皰疫病毒、腮腺炎病毒、白喉棒狀桿菌、人腺病毒、天花病毒、或傳染性生物，該傳染性生物能夠傳染人類并且在傳染開始之后產(chǎn)生特異性針對(duì)該傳染性生物的人⑶4+記憶細(xì)胞。
63.如權(quán)利要求40至62中任一項(xiàng)所述的劑型，其中該天然HLA-DR結(jié)合肽包括獲得自或衍生自受試者已經(jīng)反復(fù) 暴露于其的傳染因子的肽序列。
64.如權(quán)利要求63所述的劑型，其中該傳染因子是細(xì)菌、原生動(dòng)物或病毒。
65.如權(quán)利要求64所述的劑型，其中該病毒是諾羅病毒、輪狀病毒、冠狀病毒、杯狀病毒、星狀病毒、呼腸孤病毒、內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒(ERV)、指環(huán)病毒/環(huán)狀病毒、人皰疹病毒6型(HHV-6)、人皰疹病毒7型(HHV-7)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)、巨細(xì)胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、多瘤病毒BK、多瘤病毒JC、腺相關(guān)病毒(AAV)、單純性皰疹病毒I型(HSV-1)、腺病毒(ADV)、單純性皰疹病毒2型(HSV-2)、卡波濟(jì)氏肉瘤皰疹病毒(KSHV)、乙型肝炎病毒(HBV)、GB病毒C、乳頭瘤病毒、丙型肝炎病毒(HCV)、人免疫缺陷病毒(HIV-1和HIV-2)、丁型肝炎病毒(HDV)、人T細(xì)胞白血病病毒I型(HTLVl)、異嗜性鼠白血病病毒相關(guān)病毒(XMLV) ,HTLVI1、HTLV II1、HTLV IV、多瘤病毒MC、多瘤病毒K1、多瘤病毒W(wǎng)U、呼吸道合胞病毒(RSV)、風(fēng)疫病毒、細(xì)小病毒B19、麻疫病毒或柯薩奇病毒。
66.如權(quán)利要求40至62中任一項(xiàng)所述的劑型，其中該天然HLA-DR結(jié)合肽包括肽序列，該肽序列獲得自或衍生自以下項(xiàng):破傷風(fēng)桿菌、乙型肝炎病毒、人皰疹病毒、流行性感冒病毒、痘苗病毒、EB病毒、水痘病毒、麻疫病毒、勞氏肉瘤病毒、巨細(xì)胞病毒、水痘帶狀皰疫病毒、腮腺炎病毒、白喉棒狀桿菌、人腺病毒、天花病毒、或傳染性生物，該傳染性生物能夠傳染人類并且在傳染開始之后產(chǎn)生特異性針對(duì)該傳染性生物的人⑶4+記憶細(xì)胞。
67.如權(quán)利要求40至66中任一項(xiàng)所述的劑型，其中獲得自或衍生自共同來源的該抗原以及A和/或B和/或C包括獲得自或衍生自以下項(xiàng)的抗原以及A和/或B和/或C:生物的相同菌株、種、和/或?qū)?；相同的?xì)胞類型、組織類型、和/或器官類型；或相同的多糖、多肽、蛋白質(zhì)、糖蛋白、和/或其片段。
68.如權(quán)利要求40至67中任一項(xiàng)所述的劑型，其中A、B以及C各自包括具有不同的MHC II結(jié)合譜的肽。
69.如權(quán)利要求40至68中任一項(xiàng)所述的劑型，其中A、x、B、y、或C包括增加A-x-B-y-C的水溶性的序列或化學(xué)修飾，其中該序列或化學(xué)修飾包括親水性N-和/或C-末端氨基酸、疏水性N-和/或C-末端氨基酸的添加、用以實(shí)現(xiàn)大約7.4的pi并且在大約pH3.0實(shí)現(xiàn)凈正電荷的氨基酸置換、以及對(duì)重排易感的氨基酸的置換。
70.劑型，包括: ⑴抗原； (ii)包含A-x-B的組合物；以及 (iii)藥學(xué)上可接受的賦形劑； 其中χ包括連接物或無連接物； 其中A包括第一 MHC II結(jié)合肽，并且該第一 MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DP結(jié)合肽至少70%—致性的肽； 其中B包括第二 MHC II結(jié)合肽，并且該第二 MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DP結(jié)合肽至少70%—致性的肽、具有與天然HLA-DQ結(jié)合肽至少70%—致性的肽、或者具有與天然HLA-DR結(jié)合肽至少70%—致性的肽； 其中A和B彼此不具有10 0%—致性；并且 其中該抗原以及A和/或B獲得自或衍生自共同來源，和/或該第一 MHC II結(jié)合肽和/或該第二 MHC II結(jié)合肽包括獲得自或衍生自受試者已經(jīng)反復(fù)暴露于其的傳染因子的肽。
71.劑型，包括: ⑴抗原； (ii)包含A-x-B的組合物；以及 (iii)藥學(xué)上可接受的賦形劑； 其中χ包括連接物或無連接物； 其中A包括第一 MHC II結(jié)合肽，并且該第一 MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DR結(jié)合肽至少70%—致性的肽； 其中B包括第二 MHC II結(jié)合肽，并且該第二 MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DP結(jié)合肽至少70%—致性的肽、具有與天然HLA-DQ結(jié)合肽至少70%—致性的肽、或者具有與天然HLA-DR結(jié)合肽至少70%—致性的肽； 其中A和B彼此不具有100%—致性；并且 其中該抗原以及A和/或B獲得自或衍生自共同來源，和/或該第一 MHC II結(jié)合肽和/或該第二 MHC II結(jié)合肽包括獲得自或衍生自受試者已經(jīng)反復(fù)暴露于其的傳染因子的肽。
72.劑型，包括: ⑴抗原； (ii)包含A-x-B的組合物；以及 (iii)藥學(xué)上可接受的賦形劑； 其中χ包括連接物或無連接物；其中A包括第一 MHC II結(jié)合肽，并且該第一 MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DQ結(jié)合肽至少70%—致性的肽； 其中B包括第二 MHC II結(jié)合肽，并且該第二 MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DP結(jié)合肽至少70%—致性的肽、具有與天然HLA-DQ結(jié)合肽至少70%—致性的肽、或者具有與天然HLA-DR結(jié)合肽至少70%—致性的肽； 其中A和B彼此不具有100%—致性；并且 其中該抗原以及A和/或B獲得自或衍生自共同來源，和/或該第一 MHC II結(jié)合肽和/或該第二 MHC II結(jié)合肽包括獲得自或衍生自受試者已經(jīng)反復(fù)暴露于其的傳染因子的肽。
73.劑型，包括: ⑴抗原； (ii)包含A-x-B的組合物；以及 (iii)藥學(xué)上可接受的賦形劑； 其中χ包括連接物，該連接物包括酰胺連接物、二硫化物連接物、硫化物連接物、I，4- 二取代的1，2，3_三唑連接物、硫酯連接物、酰肼連接物、亞胺連接物、硫脲連接物、脒連接物、或胺連接物； 其中A包括第一 MHC II結(jié)合肽，并且該第一 MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DP結(jié)合肽至少70%—致性的肽、具有與天然HLA-DQ結(jié)合肽至少70%—致性的肽、或者具有與天然HLA-DR結(jié)合肽至少70%—致性的肽； 其中B包括第二 MH C II結(jié)合肽，并且該第二 MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DP結(jié)合肽至少70%—致性的肽、具有與天然HLA-DQ結(jié)合肽至少70%—致性的肽、或者具有與天然HLA-DR結(jié)合肽至少70%—致性的肽； 其中A和B彼此不具有100%—致性；并且 其中該抗原以及A和/或B獲得自或衍生自共同來源，和/或該第一 MHC II結(jié)合肽和/或該第二 MHC II結(jié)合肽包括獲得自或衍生自受試者已經(jīng)反復(fù)暴露于其的傳染因子的肽。
74.劑型，包括: ⑴抗原； (ii)包含A-x-B的組合物；以及 (iii)藥學(xué)上可接受的賦形劑； 其中χ包括連接物，該連接物包括肽序列、溶酶體蛋白酶切割位點(diǎn)、生物可降解聚合物、取代或未被取代的烷、烯、芳香族或雜環(huán)連接物、PH敏感的聚合物、異雙功能的連接物或低聚乙二醇間隔物； 其中A包括第一 MHC II結(jié)合肽，并且該第一 MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DP結(jié)合肽至少70%—致性的肽、具有與天然HLA-DQ結(jié)合肽至少70%—致性的肽、或者具有與天然HLA-DR結(jié)合肽至少70%—致性的肽； 其中B包括第二 MHC II結(jié)合肽，并且該第二 MHC II結(jié)合肽包括具有與天然HLA-DP結(jié)合肽至少70%—致性的肽、具有與天然HLA-DQ結(jié)合肽至少70%—致性的肽、或者具有與天然HLA-DR結(jié)合肽至少70%—致性的肽， 其中A和B彼此不具有100%—致性；并且 其中該抗原以及A和/或B獲得自或衍生自共同來源，和/或該第一 MHC II結(jié)合肽和/或該第二 MHC II結(jié)合肽包括獲得自或衍生自受試者已經(jīng)反復(fù)暴露于其的傳染因子的肽。
75.如權(quán)利要求70至74中任一項(xiàng)所述的劑型，其中該連接物是如在權(quán)利要求4至6中所定義的。
76.如權(quán)利要求70至75中任一項(xiàng)所述的劑型，其中該第一MHC II結(jié)合肽是如在權(quán)利要求7至12以及19至21的任一項(xiàng)中所定義的。
77.如權(quán)利要求70至76中任一項(xiàng)所述的劑型，其中該第二MHC II結(jié)合肽是如在權(quán)利要求13至18以及22至24的任一項(xiàng)中所定義的。
78.如權(quán)利要求70至77中任一項(xiàng)所述的劑型，其中該天然HLA-DP結(jié)合肽是如在權(quán)利要求25至28的任一項(xiàng)中所定義的。
79.如權(quán)利要求70至78中任一項(xiàng)所述的劑型，其中該天然HLA-DQ結(jié)合肽是如在權(quán)利要求29至32的任一項(xiàng)中所定義的。
80.如權(quán)利要求70至79中任一項(xiàng)所述的劑型，其中該天然HLA-DR結(jié)合肽是如在權(quán)利要求33至36的任一項(xiàng)中所定義的。
81.如權(quán)利要求70至80中任一項(xiàng)所述的劑型，其中該抗原以及A和/或B是如在權(quán)利要求37或38中所定義的。
82.如權(quán)利要求70至81中任一項(xiàng)所述的劑型，其中A、x、或B是如在權(quán)利要求39中所定義的。
83.劑型，包括: 如權(quán)利要求1至82中任一 項(xiàng)所述的劑型，其中該組合物被偶聯(lián)至合成納米載體上。
84.如權(quán)利要求83所述的劑型，其中該抗原被偶聯(lián)至這些合成納米載體上。
85.如權(quán)利要求83或84所述的劑型，其中該組合物的至少一部分存在于該合成納米載體的表面上。
86.如權(quán)利要求83至85中任一項(xiàng)所述的劑型，其中該組合物的至少一部分被該合成納米載體封裝。
87.如權(quán)利要求83至86中任一項(xiàng)所述的劑型，其中獲得自或衍生自共同來源的該抗原以及A和/或B和/或C包括獲得自或衍生自以下項(xiàng)的抗原以及A和/或B和/或C:生物的相同菌株、種、和/或?qū)伲幌嗤募?xì)胞類型、組織類型、和/或器官類型；或相同的多糖、多肽、蛋白質(zhì)、糖蛋白、和/或其片段。
88.劑型，包括: 如權(quán)利要求83所述的劑型，其中該抗原被偶聯(lián)至這些合成納米載體上。
89.如權(quán)利要求88所述的劑型，其中該組合物被偶聯(lián)至這些納米載體上。
90.如權(quán)利要求88或89所述的劑型，其中該抗原的至少一部分存在于這些納米載體的表面上。
91.如權(quán)利要求88至90中任一項(xiàng)所述的劑型，其中該抗原的至少一部分被這些合成納米載體封裝。
92.劑型，包括: 包含如權(quán)利要求1至91中任一項(xiàng)所述的劑型的疫苗。
93.如權(quán)利要求92所述的劑型，進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的賦形劑。
94.如權(quán)利要求92或93所述的劑型，進(jìn)一步包括佐劑。
95.如權(quán)利要求92至94中任一項(xiàng)所述的劑型，其中該疫苗包括合成納米載體。
96.如權(quán)利要求92至95中任一項(xiàng)所述的劑型，其中該疫苗包括共軛到該組合物上的載體。
97.如權(quán)利要求92至96中任一項(xiàng)所述的劑型，其中獲得自或衍生自共同來源的該抗原以及A和/或B和/或C包括獲得自或衍生自以下項(xiàng)的抗原以及A和/或B和/或C:生物的相同菌株、種、和/或?qū)?；相同的?xì)胞類型、組織類型、和/或器官類型；或相同的多糖、多肽、蛋白質(zhì)、糖蛋白、和/或其片段。
98.包括多肽、或編碼這些多肽的核酸、以及抗原的劑型； 其中這些抗原、以及這些多肽的至少一部分獲得自或衍生自共同來源；并且 這些多肽的序列包括具有與提出為SEQ ID號(hào):1-46、71-98、100-115以及119的氨基酸序列的任何之一至少75 % 一致性的氨基酸序列。
99.包括多肽、或編碼這些多肽的核酸的劑型或組合物； 其中這些多肽獲得自或衍生自共同來源；并且 這些多肽的序列包括具有與提出為SEQ ID號(hào):1-46、71-98、100-115以及119的氨基酸序列的任何之一至少75 % 一致性的氨基酸序列。
100.包括多肽、或編碼這些多肽的核酸的劑型或組合物； 其中這些多肽獲得自或衍生自受試者已經(jīng)反復(fù)暴露于其的傳染因子；并且 這些多肽的序列包括具有與提出為SEQ ID號(hào):100-115以及119的氨基酸序列的任何之一至少75% —致性的氨基酸序列。
101.如權(quán)利要求100所述的劑型，其中這些多肽獲得自或衍生自共同來源。
102.包括多肽、或編碼這些多肽的核酸的劑型或組合物，其中這些多肽包括提出為SEQID號(hào):1-46、71-98、100-115以及119的氨基酸序列。
103.如權(quán)利要求98至102中任一項(xiàng)所述的劑型或組合物，其中這些多肽的序列包括具有與提出為SEQ ID號(hào):1-46、71-98、100-115以及119的氨基酸序列的任何之一至少85%一致性的氨基酸序列。
104.如權(quán)利要求103所述的劑型或組合物，其中這些多肽的序列包括具有與提出為SEQ ID號(hào):1-46、71-98、100-115以及119的氨基酸序列的任何之一至少95%—致性的氨基酸序列。
105.如權(quán)利要求104所述的劑型或組合物，其中這些多肽的序列包括提出為SEQID號(hào):1-46、71-98、100-115以及119的氨基酸序列的任何之一的氨基酸序列。
106.劑型，包括: 如權(quán)利要求98至105中任一項(xiàng)所述的劑型或組合物，其中這些多肽被偶聯(lián)至合成納米載體上。
107.如權(quán)利要求106所述的劑型，進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的賦形劑。
108.如權(quán)利要求106或107所述的劑型，其中這些多肽的至少一部分存在于這些合成納米載體的表面上。
109.如權(quán)利要求106至108中任一項(xiàng)所述的劑型，其中這些多肽的至少一部分被這些合成納米載體封裝。
110.劑型，包括:包含如權(quán)利要求98至109中任一項(xiàng)所述的劑型或組合物的疫苗。
111.如權(quán)利要求110所述的劑型，進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的賦形劑。
112.如權(quán)利要求110或111所述的劑型，進(jìn)一步包括一種或多種佐劑。
113.如權(quán)利要求110至112中任一項(xiàng)所述的劑型，其中該疫苗包括合成納米載體。
114.如權(quán)利要求113所述的劑型，其中這些合成納米載體被偶聯(lián)至這些抗原上。
115.如權(quán)利要求110至114中任一項(xiàng)所述的劑型，其中該疫苗包括共軛到這些多肽上的載體。
116.方法，包括: 對(duì)受試者給予如權(quán)利要求1至115中任一項(xiàng)所述的劑型或組合物。
117.如權(quán)利要求1至115中任一項(xiàng)所定義的劑型或組合物，用于治療或預(yù)防。
118.如權(quán)利要求1至115中任一項(xiàng)所定義的劑型或組合物，用于如在權(quán)利要求116中所定義的方法。
119.如權(quán)利要求1至115中任一項(xiàng)所定義的劑型或組合物，用于疫苗接種。
120.如權(quán)利要求1至115中任一項(xiàng)所定義的劑型或組合物，用于誘導(dǎo)、增強(qiáng)、抑制、指導(dǎo)、或重定向免疫應(yīng)答的方法。
121.如權(quán)利要求1至115中任一項(xiàng)所定義的劑型或組合物，用于在預(yù)防和/或治療選自以下各項(xiàng)的病狀的方法中使用，即:癌癥、傳染病、代謝病、退行性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病以及免疫疾病。
122.如權(quán)利要求1至115中任一項(xiàng)所定義的劑型或組合物，用于在預(yù)防和/或治療成癮，例如對(duì)尼古丁或麻醉劑的成癮的方法中使用。
123.如權(quán)利要求1至115中任一項(xiàng)所定義的劑型或組合物，用于在預(yù)防和/或治療由于暴露于毒素、有害物質(zhì)、環(huán)境毒素、或其他有害因子而導(dǎo)致的病狀的方法中使用。
124.如權(quán)利要求1至115中任一項(xiàng)所定義的劑型或組合物，用于在誘導(dǎo)或增強(qiáng)T細(xì)胞增殖或細(xì)胞因子產(chǎn)生的方法中使用。
125.如權(quán)利要求1至115中任一項(xiàng)所定義的劑型或組合物，用于在包括與共軛物、或非共軛物、疫苗一起給予的預(yù)防和/或治療方法中使用。
126.如權(quán)利要求1至115中任一項(xiàng)所定義的劑型或組合物，用于在預(yù)防和/或治療正在經(jīng)受用共軛物、或非共軛物、疫苗進(jìn)行的治療的受試者的方法中使用。
127.如權(quán)利要求1至115中任一項(xiàng)所定義的劑型或組合物，用于在這樣的治療或預(yù)防方法中使用，該方法包括通過靜脈內(nèi)、腸胃外(例如皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、或皮內(nèi))、肺、舌下、口腔、鼻內(nèi)、經(jīng)鼻、粘膜內(nèi)、經(jīng)粘膜、直腸、眼、經(jīng)皮、經(jīng)真皮途經(jīng)、或通過這些途經(jīng)的組合進(jìn)行給予。
128.如權(quán)利要求1至115中任一項(xiàng)所定義的劑型或組合物的用途，用于制造用于如在權(quán)利要求116至127的任一項(xiàng)中所定義的方法中使用的藥物，例如疫苗。
全文摘要
在此提供涉及MHC II結(jié)合肽的組合物和方法。在一些實(shí)施方案中，這些肽獲得自或衍生自共同來源。在其他實(shí)施方案中，這些肽獲得自或衍生自受試者已經(jīng)反復(fù)暴露于其的傳染因子。
文檔編號(hào)A61K39/00GK103079589SQ201180040387
公開日2013年5月1日 申請(qǐng)日期2011年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月23日
發(fā)明者克里斯托弗·弗雷澤, 格雷森·B·利甫福德, 大衛(wèi)·H·阿爾特羅伊特 申請(qǐng)人:西萊克塔生物科技公司