專利名稱：6,7-二氫-5h-苯并[7]輪烯衍生物、其制備方法、包含其的藥物制劑以及其用于制備藥物 ...的制作方法
6，7-二氫-5卜苯并[7]輪烯衍生物、其制備方法、包含其的藥物制劑以及其用于制備藥物的用途本發(fā)明涉及選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)以及其制備方法、其用于治療和/或預(yù)防疾病的用途以及其用于制備治療和/或預(yù)防疾病-特別是出血障礙、骨質(zhì)疏松癥、子宮內(nèi)膜異位癥、肌瘤、激素依賴性腫瘤-的藥品的用途、其用于激素替代療法的用途以及其用于避孕的用途。SERM是組織選擇性地具有抗雌激素/雌激素抑制作用或雌激素作用或部分雌激素作用的化合物，例如對于子宮，其抑制雌激素的作用，然而對于骨骼，其具有中性或類雌激素的作用。他莫昔芬(Tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)和巴多昔芬(bazedoxifene)可作為所述化合物的實(shí)例提及。SERM有別于單純的抗雌激素劑，所述單純的抗雌激素劑具有單純的拮抗作用，在所有的組織中抑制雌激素的作用并且在組織中不顯示出任何雌激素作用或部分雌激素作用。SERD(選擇性雌激素受體下調(diào)劑)屬于抗雌激素劑并且在蛋白質(zhì)水平上導(dǎo)致雌激素受體在靶細(xì)胞中完全降解?；衔锓S司群(fulvestrant)可作為單純抗雌激素劑或SERD的實(shí)例提及。已記載6，7- 二氫-5H-苯 并[7]輪烯衍生物作為SERM以及其在治療出血障礙、骨質(zhì)疏松癥、子宮內(nèi)膜異位癥、肌瘤、激素依賴性腫瘤中的用途、其用于激素替代療法的用途以及其用于避孕的用途(參見W000/03979)。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物，以及其鹽、溶劑合物或鹽的溶劑合物，包括所有的晶體變型，
2.權(quán)利要求1的化合物，以及其鹽、溶劑合物或鹽的溶劑合物，包括所有的晶體變型，其中 R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7彼此獨(dú)立地代表氫或氟，其中至少I個(gè)選自R1、R2、R3和R4的取代基代表氟。
X選自氫X1-C6烷基-、c3-c8環(huán)烷基-X1-C6烷基-S (O) 2-xrc6烷基羰基-、苯基-C1-C6烷基_，其任選可以被下述取代基取代一次、兩次或多次:-0H、鹵素、氘、-CN、-NR8R9, -C(O)NR10Rn、-N(Riq) C (O) NRiqR11、烷氧基、-C (O) OH、-C (O) OC1-C6 烷基或-C (O) O 芐基， R8和R9代表C1-C6烷基或芐基， R10和Rn代表氫、C1-C6烷基或芐基，Y代表-CF3、-C2F5, -C3F7, -C4F9或具有2-4個(gè)氟原子的-C3-C7環(huán)烷基， m代表4、5或6, η 代表 2、3、4、5 或 6， P代表O、I或2， q 代表 0、1、2、3、4、5 或 6。
3.權(quán)利要求2的化合物，以及其鹽、溶劑合物或鹽的溶劑合物，包括所有的晶體變型，其特征在于 R1、R2、R3、R4彼此獨(dú)立地代表氫或氟，其中應(yīng)當(dāng)含有至少I個(gè)且至多2個(gè)氟原子， R5和R6彼此獨(dú)立地代表氫或氟， R7代表氫， X選自氫、-C1-C4烷基、環(huán)丙基-，其可任選被-OH、-CN、甲氧基、-C(0)0H、-C(O)OCH3或-C (O) O芐基單取代或被-F或氘單取代或多取代，或X選自甲基-S (O) 2_或甲基羰基_， .Y 代表-CF3、-C2F5、-CF2CF2CF3、-CF (CF3) 2 或
4.權(quán)利要求3的化合物，以及其鹽、溶劑合物或鹽的溶劑合物，包括所有的晶體變型，其特征在于 R1、R2、R3和R4彼此獨(dú)立地代表氫或氟，其中應(yīng)當(dāng)含有至少I個(gè)且至多2個(gè)氟原子， R5和R6彼此獨(dú)立地代表氫或氟，條件是R5和R6不同時(shí)表示氟， X代表C1-C4烷基-，其任選被氘取代， Y代表-CF3、-C2F5,4,4- 二氟環(huán)己基， m代表5或6, η代表3或4， P代表I或2， q代表2、3、4或5 或在其中Y代表4，4- 二氟環(huán)己基的具體情況下， q代表O或I。
5.權(quán)利要求4的化合物，以及其鹽、溶劑合物或鹽的溶劑合物，包括所有的晶體變型，其具有式(II)
6.權(quán)利要求1至5的化合物，具有如下名稱: 8-(3, 5- 二氟苯基)-9-[6-(甲基{3_[ (4,4,5,5,5-五氟戍基)磺酰基]丙基}氨基)己基]-6，7- 二氫-5H-苯并[74]輪烯-3-醇 8_(3, 5_ 二氣苯基)_9-[6_(甲基{3_[ (3, 3,4,4,4_五氣丁基)亞橫酸基]丙基}氛基)己基]-6, 7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(3, 5-二氟苯基)-9-[6-(甲基{3_[ (3, 3,4,4,4-五氟丁基)橫酸基]丙基}氨基)己基]-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(3,5-二氟苯基)-9-[6_(甲基{4_[ (4,4, 5, 5, 5-五氟戍基)亞磺?；鵠丁基}氨基)己基]_6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(3, 5-二氟苯基)-9-[6-(甲基{3_[ (3, 3, 3-二氟丙基)亞橫酸基]丙基}氨基)己基]-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(3,5-二氟苯基)-9-[6_(甲基{3_[ (3, 3, 3-二氟丙基)磺酰基]丙基}氨基)己基]-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(3,5-二氟苯基)-9-[6_(甲基{3_[ (4,4,4-二氟丁基)磺?；鵠丙基}氨基)己基]-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(3, 5-二氟苯基)_9-[6_(甲基{3_[ (4,4, 5, 5, 5-五氟戍基)亞橫酸基]丙基}氨基)己基]_6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(3, 5- 二氟苯基)-9-[6-(甲基{4_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰基]丁基}氨基)己基]-6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8_ (3，5- 二氣苯基)-9- {6-[ (2-輕基_2_甲基丙基){3_[ (3，3，3- 二氣丙基)亞橫酉先基]丙基}氨基]己基} _6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8_ (3，5- 二氣苯基)-9- {6-[ (2-輕基_2_甲基丙基){3_[ (3，3，3- 二氣丙基)橫酉先基]丙基}氨基]己基} _6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8_(3，5- 二氣苯基)-9-{6-[ (2-輕基-2-甲基丙基){3_[ (4，4，5，5，5-五氣戊基)亞橫?；鵠丙基}氨基]己基} _6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8_ (3，5- 二氣苯基)-9- {6-[ (2-輕基-2-甲基丙基){3_[ (4，4，5，5，5-五氣戊基)石黃酉先基]丙基}氨基]己基} _6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(3, 5- 二氟苯基)-9-[6_(乙基{3_[(3，3，3_ 二氟丙基)橫酸基]丙基}氨基)己基]-6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8_(3，5_ 二氣苯基)_9_{6_[ (2_甲氧基乙基){3_[ (4，4，5，5，5_五氣戊基)橫酉先基]丙基}氨基]己基} -6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8- (3，5- 二氟苯基)-9- {6-[ (3-甲氧基丙基){3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)橫酉先基]丙基}氨基]己基} -6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(3，4_ 二氟苯基)-9-[6_(甲基{3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺?；鵠丙基}氨基)己基]-6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(3,4- 二氟苯基)-9-[6_(甲基{3-[ (3，3，4，4，4-五氟丁基)亞橫酸基]丙基}氨基)己基]_6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8- (3,4- 二氟苯基)-9-[6-(甲基{3_[ (3，3，4，4，4-五氟丁基)橫酉先基]丙基}氨基)己基]-6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(3,4- 二氟苯基)-9-[6_(甲基{4-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺?；鵠丁基}氨基)己基]-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(3,4- 二氟苯基)-9-[6-(甲基{3-[ (3，3，3- 二氟丙基)亞磺酰基]丙基}氨基)己基]-6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(3,4- 二氟苯基)-9-[6_(甲基{3_[(3，3，3_ 二氟丙基)磺?；鵠丙基}氨基)己基]-6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(3,4- 二氟苯基)-9-[6_(甲基{3-[(4，4，4_ 二氟丁基)磺?；鵠丙基}氨基)己基]-6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(3,4- 二氟苯基)-9-[6_(甲基{3-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)亞橫酸基]丙基}氨基)己基]_6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(3,4- 二氟苯基)-9-[6-(甲基{4_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺?；鵠丁基}氨基)己基]-6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8_(3，4_ 二氣苯基)_9_{6-[ (2-輕基_2_甲基丙基){3_[ (3，3，3- 二氣丙基)亞橫酉先基]丙基}氨基]己基} _6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8_ (3,4- 二氣苯基) -9- {6-[ (2-輕基_2_甲基丙基){3_[ (3，3，3- 二氣丙基)橫酉先基]丙基}氨基]己基} _6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇8- (3,4- 二氣苯基)-9- {6- [ (2-輕基-2-甲基丙基){3_[ (4，4，5，5，5-五氣戊基)亞橫?；鵠丙基}氨基]己基} _6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8_ (3,4- 二氣苯基)-9- {6-[ (2-輕基-2-甲基丙基){3_[ (4，4，5，5，5-五氣戊基)石黃酉先基]丙基}氨基]己基} _6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(3,4- 二氟苯基)-9-[6_(乙基{3_[(3，3，3_ 二氟丙基)橫酸基]丙基}氨基)己基]-6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8- (3,4- 二氟苯基)-9- {6-[ (2-甲氧基乙基){3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)橫酉先基]丙基}氨基]己基} -6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(3，4-二氟苯基)-9_ {6-[(3-甲氧基丙基){3-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺?；鵠丙基}氨基]己基} -6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基)-9-[6_(甲 基{3-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰基]丙基}氨基)己基]_6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基)-9-[6_(甲基{3-[ (3，3，4，4，4-五氟丁基)磺酰基]丙基}氨基)己基]_6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基)-9-[6-(甲基{4-[(4，4，5，5，5_五氟戊基)亞磺?；鵠丁基}氨基)己基]_6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基)_9-[6-(甲基{3-[ (3，3，3- 二氟丙基)亞磺?；鵠丙基}氨基)己基]-6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基)-9-[6-(甲基{3_[ (3，3，3- 二氟丙基)磺?；鵠丙基}氨基)己基]-6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基)-9-[6-(甲基{3_[ (4，4，4- 二氟丁基)磺酰基]丙基}氨基)己基]-6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基)-9-[6-(甲基{4-[(4，4，4-三氟丁基)磺酰基]丁基}氨基)己基]-6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基)-9-{6-[ (2-甲氧基乙基){3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺?；鵠丙基}氨基]己基} _6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基)-9-{6-[ (3-甲氧基丙基){3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺?；鵠丙基}氨基]己基} _6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基)-9-[6-(甲基{3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺酰基]丙基}氨基)己基]_6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基)-9-[6_(甲基{4-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺?；鵠丁基}氨基)己基]_6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(3, 5- 二氟苯基)-9-[6_(甲基{4-[(4，4，4_ 二氟丁基)磺?；鵠丁基}氨基)己基]-6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(3，4_ 二氟苯基)-9-[6-(甲基{4-[(4，4，4_三氟丁基)磺?；鵠丁基}氨基)己基]-6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(3, 5- 二氟苯基)-9-[6_(甲基{4_[(3，3，3_ 二氟丙基)磺?；鵠丁基}氨基)己基]-6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇8-(3,4- 二氟苯基)-9-[6_(甲基{4_[(3，3，3_ 二氟丙基)磺?；鵠丁基}氨基)己基]-6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9-[6-(甲基{4-[(4，4，4-三氟丁基)磺?；鵠丁基}氨基)己基]_6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9-[5-(甲基{4-[(4，4，4-三氟丁基)磺酰基]丁基}氨基)戊基]_6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基)-9-[6-(甲基{4_[ (3，3，3- 二氟丙基)磺?；鵠丁基}氨基)己基]-6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9_[6-(甲基{4-[ (3，3，3-二氟丙基)磺?；鵠丁基}氨基)己基]-6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9_[5-(甲基{4_[ (3，3，3-二氟丙基)磺?；鵠丁基}氨基)戊基]-6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9_[6-(甲基{3_[ (3，3，3-二氟丙基)磺?；鵠丙基}氨基)己基]-6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9-{6-[(2- 基乙基){3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺?；鵠丙基}氨基]己基} -6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9-{6-[(3- 基丙基){3-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺?；鵠丙基}氨基]己基} -6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9-{6-[ (2-輕基乙基){3_[ (3，3，3- 二氟丙基)磺?；鵠丙基}氨基]己基}-6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9-{6-[(3-輕基丙基){3_[ (3，3，3- 二氟丙基)磺?；鵠丙基}氨基]己基}-6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 9-{6-[(4-氟節(jié)基){3-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺?；鵠丙基}氨基]己基}-8-(4-氟苯基)-6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基)-9-{6-[ (2-輕基乙基){3-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)石黃酉先基]丙基}氨基]己基} _6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基)-9-{6-[ (3-輕基丙基){3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰基]丙基}氨基]己基} _6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基)-9-{6-[ (2-輕基乙基){3_[ (3，3，3- 二氟丙基)磺?；鵠丙基}氨基]己基} -6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基)_9-{6-[ (3-輕基丙基){3-[ (3，3，3- 二氟丙基)磺酰基]丙基}氨基]己基} -6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 9-[6-(叔丁基{3-[(4，4，5，5，5_五氟戊基)磺酰基]丙基}氨基)己基]_4_氟-8-(4-氟苯基)-6，7_ 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 9_{6_[ (2，2- 二氟乙基){3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺?；鵠丙基}氨基]己基}_4_氟-8-(4-氟苯基)-6，7_ 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 4-氟-9-{6-[(4-氟節(jié)基){3-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺?；鵠丙基}氨基]己基}-8_(4_氟苯基)-6，7_ 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 9_[6_(環(huán)丙基{3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)橫酸基]丙基}氨基)己基]-8_(3，4_ 二氟苯基)_6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇8-(3, 5-二氟苯基)-9-[6-( {4-[ (4,4,4-二氟丁基)磺?；鵠丁基}氨基)己基]-6,7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(3,5-二氟苯基)-9-[6_(甲基{5_[ (3, 3, 3-二氟丙基)磺酰基]戍基}氨基)己基]-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(3, 5-二氟苯基)-9-[6-(甲基{4-[ (3, 3,4,4,4-五氟丁基)磺?；鵠丁基}氨基)己基]-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(3,5-二氟苯基)-9-[6_(甲基{3_[ (5, 5, 5-二氟戍基)磺?；鵠丙基}氨基)己基]-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(3,4-二氟苯基)-9-[6_(甲基{5_[ (3, 3, 3-二氟丙基)磺?；鵠戍基}氨基)己基]-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(3,4- 二氟苯基)-9-[6-(甲基{4_[ (3, 3,4,4,4-五氟丁基)磺?；鵠丁基}氨基)己基]-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(3,4-二氟苯基)-9-[6_(甲基{3_[ (5, 5, 5-二氟戍基)磺?；鵠丙基}氨基)己基]-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 9_{6_[ (2-氟乙基){3_[ (4,4, 5, 5, 5-五氟戍基)磺?；鵠丙基}氨基]己基}-8_(4_氟苯基)-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9-[6-(甲基{4-[(3，3，4，4，4_五氟丁基)磺?；鵠丁基}氨基)己基]-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇8-(4-氟苯基)-9 _[6-(甲基{5-[ (3, 3, 3-二氟丙基)磺?；鵠戍基}氨基)己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9-[6-({4-[(4，4，4-三氟丁基)磺酰基]丁基}氨基)己基]_6，7_ 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(4-氟苯基)_9_[6-(甲基{3_[ (4,4, 5, 5, 5-五氟戍基)硫燒基]丙基}氨基)己基]-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9-[6_(甲基{3-[ (5, 5,6,6,6-五氟己基)磺?；鵠丙基}氨基)己基]-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇8-(4-氟苯基)-9_[6-(甲基{3-[ (5, 5, 5-二氟戍基)磺酰基]丙基}氨基)己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 N-{6-[8-(4-氟苯基)-3-羥基-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-9-基]己基}-N-{4-[(4，4，4-三氟丁基)磺?；鵠丁基}甘氨酸芐酯 N-{6-[8-(4-氟苯基)-3-羥基-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-9-基]己基}-N-{4-[(4，4，4-三氟丁基)磺?；鵠丁基}甘氨酸甲酯 N-{6-[8-(4-氟苯基)-3-羥基-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-9-基]己基}-N-{4-[(4，4，4-三氟丁基)磺?；鵠丁基}-β_丙氨酸甲酯 4-氣-8-(4_氣苯基)_9_ {6_[ {3_[ (4,4, 5, 5, 5_五氣戍基)石黃酸基]丙基} (2, 2, 2-二氟乙基)氨基]己基} -6, 7- 二氫-5Η-苯并[7]輪烯-3-醇 4-氟-9-{6-[(2-氟乙基){3-[ (4,4, 5, 5, 5-五氟戍基)磺?；鵠丙基}氨基]己基} -8- (4-氟苯基)-6,7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇4-氟-8-(4-氟苯基)-9_[6-(甲基{3_[ (4,4, 5, 5, 5-五氟戍基)硫燒基]丙基}氨基)己基]_6, 7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基)-9-[6-(甲基{3-[ (5, 5, 5-二氟戍基)磺?；鵠丙基}氨基)己基]-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 4-({6-[8-(4-氟苯基)-3-羥基-6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯 _9_ 基]己基} {4_[(4，`4，4_三氟丁基)磺?；鵠丁基}氨基)丁酸甲酯 N-{6-[8-(4-氟苯基)-3-羥基-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-9-基]己基}-N-{4-[(4，4，4-三氟丁基)磺?；鵠丁基}乙酰胺 ({6-[8-(4-氟苯基)-3-羥基-6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯_9_基]己基} {4_[(4，`4，4-三氟丁基)磺酰基]丁基}氨基)乙腈 N-{6-[8-(4-氟苯基)-3-羥基-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-9-基]己基}-N-{4-[(4，4，4-三氟丁基)磺?；鵠丁基}甲磺酰胺8-(4-氟苯基)-9-{6-[ (2-輕基乙基){4_[ (4,4,4- 二氟丁基)磺?；鵠丁基}氨基]己基} -6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9- [6- ([ (2S) -2-羥基丙基]{4- [ (4，4，4-三氟丁基)磺?；鵠丁基}氨基)己基]_6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 N-{6-[8-(4-氟苯基)-3-羥基-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-9-基]己基}-N-{4-[(4，4，4-三氟丁基)磺?；鵠丁基}甘氨酸 N-{6-[8-(4-氟苯基)-3-羥基-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-9-基]己基}-N-{4-[(4，4，4-三氟丁基)磺?；鵠丁基}-β_丙氨酸 4-({6-[8-(4-氟苯基)-3-羥基-6，7-二氫-5Η-苯并[7]輪烯 _9_ 基]己基} {4_[(4，`4，4-三氟丁基)磺?；鵠丁基}氨基)丁酸 8-(4-氟苯基)-9-{6-[ (2-輕基乙基){3_[ (4,4,4- 二氟丁基)磺?；鵠丙基}氨基]己基} -6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9- [6- ([ (2R) -2-羥基丙基]{4- [ (4，4，4-三氟丁基)磺?；鵠丁基}氨基)己基]_6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 2-氟-8-(4-氟苯基)-9-[6_(甲基{3_[ (4,4, 5, 5, 5-五氟戍基)磺?；鵠丙基}氨基)己基]_6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 2_氣_8_ (4_氣苯基)_9_ {6_[ (2_輕基乙基){3_[ (4,4, 5, 5, 5_五氣戍基)橫酸基]丙基}氨基]己基} _6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 2-氟-8-(4-氟苯基)-9-[6-(甲基{4-[(4，4，4-三氟丁基)磺?；鵠丁基}氨基)己基]-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 2-氟-8-(4-氟苯基)-9-[6-(甲基{3-[ (5, 5, 5-二氟戍基)磺?；鵠丙基}氨基)己基]-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 2-氟-8-(4-氟苯基)-9-{6-[ (2-輕基乙基){3_[ (4,4,4- 二氟丁基)磺?；鵠丙基}氨基]己基} _6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 2-氟-8-( 4-氟苯基)-9-{6-[ (2-輕基乙基){4_[ (4,4,4- 二氟丁基)磺酰基]丁基}氨基]己基} _6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 2-氟-8-(4-氟苯基)-9-[6_(甲基{4-[ (4,4, 5, 5, 5-五氟戍基)磺?；鵠丁基}氨基)己基]_6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇2-氟-8-(4-氟苯基)-9-[6-(甲基{4_[ (3，3，3- 二氟丙基)磺?；鵠丁基}氨基)己基]-6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 2-氟-8-(4-氟苯基)-9-[6-(甲基{5_[ (3，3，3- 二氟丙基)磺?；鵠戊基}氨基)己基]-6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9-{6-[(2_輕基乙基)(3-{[3，4，4，4_四氟-3-( 二氟甲基)丁基]磺?；鶀丙基)氨基]己基} _6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9-{6-[(2_羥基乙基)(4-{[3，4，4，4_四氟-3-(三氟甲基)丁基]磺?；鶀 丁基)氨基]己基} -6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9-{6-[甲基(3-{[3，4，4，4_四氟-3-(三氟甲基)丁基]磺?；鶀丙基)氨基]己基} _6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9-{6-[甲基(4-{[3，4，4，4_四氟-3-(三氟甲基)丁基]磺?；鶀 丁基)氨基]己基} -6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9_[6-({3-[(5，5，5-二氟戊基)磺?；鵠丙基}氨基)己基]-6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(4-氟苯基)_9-[6_({3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)橫酸基]丙基}氨基)己基]-6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9-[6_(甲基{4-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰基]丁基}氨基)己基]-6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9-[6_( 甲基{3-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺?；鵠丙基}氨基)己基]-6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9-[6_(甲基{3-[ (3，3，4，4，4-五氟丁基)磺?；鵠丙基}氨基)己基]-6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9_ [6-(甲基{3-[ (4，4，4-二氟丁基)磺酰基]丙基}氨基)己基]-6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9_[6-(甲基{3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)亞磺酰基]丙基}氨基)己基]-6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9_{6-[(2_輕基-2-甲基丙基){3_[(3，3，3_ 二氟丙基)磺?；鵠丙基}氨基]己基} -6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9- {6-[ (2-輕基-2-甲基丙基){3_[ (3，3，3- 二氟丙基)亞橫酉先基]丙基}氨基]己基} -6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 9-{6-[{3-[(4，4-二氟環(huán)己基)磺?；鵠丙基}(甲基)氨基]己基}-8_(4_氟苯基)-6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 9-{6-[{4-[(4，4_ 二氟環(huán)己基)磺?；鵠丁基}(甲基)氨基]己基}-8-(4_氟苯基)-6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 9-{6-[(3-{[(4，4-二氟環(huán)己基)甲基]磺?；鶀丙基)(甲基)氨基]己基}-8-(4-氟苯基)-6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(3-氟苯基)-9-[6_(甲基{4_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺?；鵠丁基}氨基)己基]-6，7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇8-(3-氟苯基)-9-[6_(甲基{3-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰基]丙基}氨基)己基]-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(2-氟苯基)-9_[6-(甲基{3_[ (4,4, 5, 5, 5-五氟戍基)磺?；鵠丙基}氨基)己基]-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9-[5_(甲基{3_[ (4,4, 5, 5, 5-五氟戍基)磺酰基]丙基}氨基)戍基]-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 · 8-(2,4-二氟苯基)-9_[6-(甲基{3_[ (4, 4, 5, 5, 5-五氟戍基)磺?；鵠丙基}氨基)己基]-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(2,4-二氟苯基)-9-[6_(甲基{3_[ (5, 5, 5-二氟戍基)磺酰基]丙基}氨基)己基]-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(2,4-二氟苯基)-9-[6_(甲基{3_[ (3, 3, 3-二氟丙基)磺?；鵠丙基}氨基)己基]-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(2,4- 二氟苯基)-9-[6_(甲基{4-[(3,3,3_ 二氟丙基)磺?；鵠丁基}氨基)己基]-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(2，4_ 二氟苯基)-9-[6-(甲基{4-[(4，4，4_三氟丁基)磺酰基]丁基}氨基)己基]-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(2,4-二氟苯基)-9-[6_(甲基{5_[ (3, 3, 3-二氟丙基)磺酰基]戍基}氨基)己基]-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(2,4-二氟苯基)-9-[6_(甲基{3_[ (4,4,4-二氟丁基)磺?；鵠丙基}氨基)己基]-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(2,4-二氟苯基)-9-[6_(甲基{3_[ (6,6,6-二氟己基)橫酸基]丙基}氨基)己基]-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(2,4-二氟苯基)-9-{6-[(2H3)甲基{3-[ (5, 5, 5-二氟戍基)磺酰基]丙基}氨基]己基} -6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(2, 5-二氟苯基)-9-{6-[(2H3)甲基{3-[ (5, 5, 5-二氟戍基)磺酰基]丙基}氨基]己基} -6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 2-氟-8-(4-氟苯基)-9-{6-[ (2-輕基乙基)(4_{ [3,4,4,4-四氟 _3_( 二氟甲基)丁基]磺酰基} 丁基)氨基]己基} -6, 7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9-{6-[(2H3)甲基{3-[ (5, 5, 5-二氟戍基)磺?；鵠丙基}氨基]己基} -6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 2-氟-8-(4-氟苯基)-9-[6-(甲基{3_[ (6,6,6- 二氟己基)磺酰基]丙基}氨基)己基]-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 ({6-[8- (4-氣苯基)-3-輕基-6, 7- 二氧-5H-苯并[7]輪稀-9-基]己基} {3_[ (5,·5，5-三氟戊基)磺?；鵠丙基}氨基)乙腈 2-氟-8-(4-氟苯基)-9-{6-[ (2-輕基乙基)(3_{ [3,4,4,4-四氟 _3_( 二氟甲基)丁基]磺?；鶀丙基)氨基]己基}-6,7_ 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(2,5-二氟苯基)-9-[6_(甲基{4-[(4,4,4- 二氟丁基)磺酰基]丁基}氨基)己基]-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 9-{6-[{4-[(4，4_二氟環(huán)己基)磺?；鵠丁基}(甲基)氨基]己基}-2-氟-8-(4-氟苯基)-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇8-(2,4-二氟苯基)-9-[6_(甲基{3_[ (3, 3,4,4,4-五氟丁基)橫酸基]丙基}氨基)己基]-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(2,4-二氟苯基)-9_[6-(甲基{4-[ (3, 3,4,4,4-五氟丁基)磺?；鵠丁基}氨基)己基]-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(2,4-二氟苯基)-9_[6-(甲基{4-[ (4,4, 5, 5, 5-五氟戍基)磺?；鵠丁基}氨基)己基]-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9-[6-(甲基{3_[ (6,6,6-二氟己基)橫酸基]丙基}氨基)己基]-6,7-二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基)-9-[6-(甲基{3-[ (4,4,4-二氟丁基)磺?；鵠丙基}氨基)己基]-6，7- 二氫-5H-苯并[7]輪烯-3-醇
7.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)定義的化合物，其用于治療和/或預(yù)防疾病。
8.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)定義的化合物的用途，其用于制備治療和/或預(yù)防疾病的藥品的用途。
9.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)定義的式(I)的化合物，其用于以下方法:誘導(dǎo)排卵、抑制精子成熟、減輕男性更年期和女性絕經(jīng)期的癥狀，即用于男性和女性激素替代療法、用于預(yù)防和用于治療以下疾病:伴隨痛經(jīng)的障礙、功能失調(diào)性子宮出血、痤瘡、心血管疾病、高膽固醇血癥和高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖、新生兒呼吸窘迫綜合癥、原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、骨質(zhì)疏松癥，在絕經(jīng)后婦女、切除子宮的女性或已接受LHRH激動(dòng)劑或拮抗劑治療的女性中的骨質(zhì)流失，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默病、子宮內(nèi)膜異位癥、肌瘤、激素依賴性腫瘤(也在絕經(jīng)前期女性中)例如乳腺癌或子宮內(nèi)膜癌、不孕癥、前列腺疾病、乳腺的良性疾病例如乳腺病、中風(fēng) 、阿爾茨海默病以及與神經(jīng)元細(xì)胞死亡相關(guān)的其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
10.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)定義的化合物的用途，其用于制備用于以下的藥物的用途:誘導(dǎo)排卵、抑制精子成熟、減輕男性更年期和女性絕經(jīng)期的癥狀，即用于男性和女性激素替代療法、用于預(yù)防和用于治療以下疾病:伴隨痛經(jīng)的障礙、功能失調(diào)性子宮出血、痤瘡、心血管疾病、高膽固醇血癥和高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖、新生兒呼吸窘迫綜合癥、原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、骨質(zhì)疏松癥，在絕經(jīng)后婦女、切除子宮的女性或已接受LHRH激動(dòng)劑或拮抗劑治療的女性中的骨質(zhì)流失，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默病、子宮內(nèi)膜異位癥、肌瘤、激素依賴性腫瘤(也在絕經(jīng)前期女性中)例如乳腺癌或子宮內(nèi)膜癌、不孕癥、前列腺疾病、乳腺的良性疾病例如乳腺病、中風(fēng)、阿爾茨海默病以及與神經(jīng)元細(xì)胞死亡相關(guān)的其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
11.藥品，其包含如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)定義的化合物與其它活性物質(zhì)——特別與治療子宮內(nèi)膜異位用的LHRH類似物——的結(jié)合物。
12.藥品，其包含如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)定義的化合物與惰性的非毒性藥學(xué)上合適的賦形劑的結(jié)合物。
13.如權(quán)利要求7或8的藥品，其用于以下用途:誘導(dǎo)排卵、抑制精子成熟、減輕男性更年期和女性絕經(jīng)期的癥狀，即用于男性和女性激素替代療法、用于預(yù)防和用于治療以下疾病:伴隨痛經(jīng)的障礙、功能失調(diào)性子宮出血、痤瘡、心血管疾病、高膽固醇血癥和高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖、新生兒呼吸窘迫綜合癥、原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、骨質(zhì)疏松癥，在絕經(jīng)后婦女、切除子宮的女性或在已接受LHRH激動(dòng)劑或拮抗劑治療的女性中的骨 質(zhì)流失，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默病、子宮內(nèi)膜異位癥、肌瘤、激素依賴性腫瘤(也在絕經(jīng)前期女性中)例如乳腺癌或子宮內(nèi)膜癌、不孕癥、前列腺疾病、乳腺的良性疾病例如乳腺病、中風(fēng)、阿爾茨海默病以及與神經(jīng)元細(xì)胞死亡相關(guān)的其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)以及其制備方法、其治療和/或預(yù)防疾病的用途，以及其用于制備治療和/或預(yù)防疾病—特別是出血障礙、骨質(zhì)疏松癥、子宮內(nèi)膜異位癥、肌瘤、激素依賴性腫瘤—的藥物的用途、其用于激素替代療法的用途以及其用于避孕的用途。
文檔編號(hào)A61K31/18GK103080080SQ201180040895
公開日2013年5月1日 申請日期2011年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月25日
發(fā)明者T·溫特曼特爾, C·摩勒, U·博特, R·納博邁耶, L·佐恩, D·科澤蒙德, A·特拉克, R·博爾曼, L·沃特曼, D·比勒 申請人:拜耳知識(shí)產(chǎn)權(quán)有限責(zé)任公司