專利名稱：具有改善溶出度的美沙拉秦片劑的制作方法
具有改善溶出度的美沙拉秦片劑
背景技術(shù)：
美沙拉秦或5-氨基水楊酸是一種處方用于治療炎性腸病(IBD)的氨基水楊酸鹽。IBD本身能表現(xiàn)為各種形式，最常見形式是克隆氏病和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。克隆氏病(CD)是一種通常以非連續(xù)模式可以影響整個胃腸道的慢性透壁性腸炎。CD的最初位置最常見于下回腸。炎癥通常由此處向小腸近端部分?jǐn)U散。然而，經(jīng)常也涉及結(jié)腸。潰瘍性結(jié)腸炎是一種僅僅影響結(jié)腸且顯示連續(xù)分布在胃腸粘膜的慢性炎性腸病。在大多數(shù)患者中，經(jīng)常隨著近端擴(kuò)散，主要是結(jié)腸和直腸的遠(yuǎn)端發(fā)炎。在最嚴(yán)重的病例中，整個結(jié)腸受到影響(“全結(jié)腸炎”)。迄今為止，克隆氏病或潰瘍性結(jié)腸炎是不可能治愈的。美沙拉秦通過誘導(dǎo)和保持慢性炎性腸疾病的癥狀緩解在治療上述兩種疾病中起重要作用。其主要作用原理是發(fā)炎粘膜的局部作用。全身吸收應(yīng)當(dāng)最小化，因為這將導(dǎo)致美沙拉秦的不期望的全身副作用和向炎癥部位的低效分布。因此，口服美沙拉秦劑應(yīng)該將活性物質(zhì)選擇性地釋放到胃腸道的發(fā)炎區(qū)域。因為克隆氏病和潰瘍性結(jié)腸炎的疾病模式不同，適當(dāng)?shù)刂委煵煌幕颊邅喨阂蟛煌闹苿alofolk㊣是一種已知市售腸溶包衣片劑。其由核芯與腸溶衣組成，其中腸溶衣為聚丙烯酸醚。Salofalk .是一種由美沙拉秦、碳酸鈉、甘氨酸、聚維酮、微晶纖維素(E460)、膠態(tài)無水二氧化硅、硬脂酸鈣、羥丙基甲基纖維素(E464)、甲基丙烯酸共聚物、滑石粉、二氧化鈦(E171)、氧化鐵(E172)、聚乙二醇和聚甲基丙烯酸酯組成的片劑。根據(jù)產(chǎn)品特征概述，Salofalk 的主要作用部位據(jù)說是回腸末端和升結(jié)腸。W098/326767公開了一種片劑，其包括400mg美沙拉秦、占核芯重量10至50%的中間層(因而厚度為200至840 μ m)和外部胃耐受(gastroresistant)包衣。在pH7.5下溶出花費256± 10.8分鐘，證實其是一種緩釋制劑。在該文件中的中間層據(jù)說具有厚度30 μ m至3mm和/或基于核芯重量計重量增加5至200`%。EP2072043公開了一種美沙拉秦延遲釋放片劑，其包括片芯、與片芯接觸且覆蓋其的第一包衣層、和與第一包衣層接觸且覆蓋其的第二包衣層，其中所述片芯包括美沙拉秦、粘合劑和至少一種顆粒間超級崩解劑(superdisintegrant);所述第一包衣層不含或基本上不含甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物，且其包含纖維素衍生物和/或聚維酮；和所述第二包衣層包括甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物和抗粘劑，其中抗粘劑的存在量為甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物重量的約40%至約60%。Mesalazine500mg EC片劑可從Disphar獲得。這些片劑具有與Salofa丨k
相同的適應(yīng)癥，即治療潰瘍性結(jié)腸炎和克隆氏病。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該片劑與Salofalk 不是生物等效性的。進(jìn)行閃爍照相(Scintigraphic)研究來確定活性成分實際上遞送到回盲區(qū)和升結(jié)腸(參見Brunner等人，Aliment Pharmacol Ther23, 137-144)。由于存在產(chǎn)
生堿性環(huán)境的賦形劑，據(jù)信來自Salofalk 片劑的美沙拉秦的吸收不知為何超過來自Mesalazine500mg EC片劑的美沙拉秦。因為不是生物等效性的，這些Disphar片劑仍然沒有被證明不次于Salofalk ;換句話說，這兩種產(chǎn)品沒有被證實同等有效。
根據(jù)體外溶出試驗，進(jìn)一步顯現(xiàn)目前市售的腸溶片顯示出釋放特征的一些變化；溶出度可以在寬的限度內(nèi)變化。因此，需要能夠解決上述問題的新片劑。發(fā)明簡述本發(fā)明的一個目的是提供一種用于制備片劑的方法，其中片芯的硬度控制在規(guī)定限度內(nèi)，即在80至105N、優(yōu)選83至103N、更優(yōu)選88N至98N、更優(yōu)選90至96N、特別地約92
至94N，由此獲得低可變性的溶出度且由此得到的EC片劑與Sa丨ofalk 同等有效，盡管不是生物等效性的。該發(fā)現(xiàn)是令人驚奇的，因為通?？山邮艿氖峭瑢兕?generics)要求生物等效性。本申請人表明合理性選擇適當(dāng)控制的硬度和足夠的中間層一起將得到具有指定溶出度的片劑，其將不次于Salofalk 。已經(jīng)表明硬度與片劑的溶出速率有關(guān)。溶出速率可能與硬度不是直接相關(guān)；相反，其通過崩解與其相關(guān)。根據(jù)L.Lachman等人(L.Lachman, H.A LiebermanjJ.L Kanigj The theory and practice of industrial pharmacy.1976.第二版，第112-116頁，Lea&Febiger)，片劑的崩解時間直接與壓制力和片劑硬度成正t匕。進(jìn)一步，它們表明高壓制力可以降低崩解片的溶出速率。在另一方面，已經(jīng)報道，根據(jù)Μ.E.Aulton(M.E.Aulton, Pharmaceutics, The science of dosage form design.2002.第二版，第411-412頁，Churchill Livingstone),在某些情況下,高壓制力可導(dǎo)致崩解時間長，且在其它情況下，其導(dǎo)致崩解時間短。對于腸溶包衣的美沙拉秦片劑，J.N.C.Healey(J.N.C.Healey (1990)Gastrointestinal Transit and Release of MesalazineTablets in Patients with Inflammatory Bowel Disease.Scandinavian Journal ofGastroenterology, vol.25，N0.sl72, pp47_51，D0I10.3109/00365529009091910)表明在人體中崩解和藥物吸收之間也存在相關(guān)性。從上述參考文獻(xiàn)可以得出結(jié)論:不能根據(jù)片劑的硬度直接預(yù)測溶出度。本申請人已經(jīng)能夠顯示出在具有合適中間層的片劑中的該相互關(guān)系，且能夠以令人驚奇的方式能夠顯示出所得溶出度可以提供不次于Sa1fa丨k 的片劑。本發(fā)明的片劑包括核芯、中間層和設(shè)置在其上的腸溶衣。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種使用如此制備的片劑治療患有炎性腸病的患者的方法。因此，本發(fā)明提供一種制備美沙拉秦腸溶包衣片的方法，其包括:(i)將包括美沙拉秦、其可藥用鹽或酯的組合物制粒成美沙拉秦顆粒；(ii)壓片包含在(i)中獲得的美沙拉秦顆粒的核芯組合物，得到片芯；(iii)用至少一個中間層和腸溶衣包衣在(ii)中獲得的片芯；其中將片芯硬度控制在80N至105N之間且包括端值，并且中間層占片劑重量的小于2% 。
根據(jù)一個實施方案，將最終核芯硬度控制在約83N至103N之間、優(yōu)選88N至98N之間，更優(yōu)選約90N至約96N之間，特別是約92-94N之間，且包括端值。根據(jù)一個實施方案，以片劑重量計，中間層的存在量為約0.1%以上、優(yōu)選約0.5%以上，且存在量為約2%以下，優(yōu)選約1%以下，優(yōu)選地存在量為約0.5%至約1.5%，更優(yōu)選地為約0.5%至約0.9%ο根據(jù)一個實施方案，所述中間層不含或基本上不含甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物，和/或包括纖維素衍生物和/或聚乙烯吡咯烷酮，任選地具有多元醇。根據(jù)另一個實施方案，當(dāng)使用USP溶出裝置II (槳法)、100rpm、pH7.2磷酸鹽緩沖液、37°C測量時，在40分鐘之后，所述片劑釋放不少于約80%的美沙拉秦。根據(jù)另一個實施方案，當(dāng)使用USP溶出裝置II (槳法)、100rpm、pH7.2磷酸鹽緩沖液、37°C測量時，在15分鐘之后，所述片劑釋放不超過約10%的美沙拉秦。根據(jù)另一個實施方案，所述片劑為延遲釋放片劑。根據(jù)另一個實施方案，所述片劑在回盲區(qū)和升結(jié)腸(優(yōu)選后者)釋放美沙拉秦。根據(jù)另一個實施方案，所述腸溶衣層包括丙烯酸聚合物，優(yōu)選甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物或丙烯酸銨乙酯(ammonium ethyl acrylate)B型共聚物或其混合物。根據(jù)另一個實施方案，以片劑重量計，所述腸溶丙烯酸共聚物的存在量為約1%以上、約3%以上、或約5%以上，和/或存在量為約20%以下、約15%以下或約12%以下。根據(jù)另一個實施方案，所述方法包括預(yù)壓制步驟。根據(jù)另一個實施方案,所述片劑包括500mg、750mg、800mg或IOOOmg美沙拉秦。所述片劑特別地用于治療炎性腸病(IBD)，包括克隆氏病和/或潰瘍性結(jié)腸炎。


圖1代表當(dāng)使用USP溶出裝置II (槳法)、100rpm、pH7.2磷酸鹽緩沖液、37°C測量時，試驗組合物(本發(fā)明的組合物和Sa丨ofalk 組合物)的溶出曲線。本發(fā)明實施方案的詳細(xì)說`明本發(fā)明的片劑是根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)實踐制備的，除了精確地控制最終核芯的硬度。所述片劑包括具有活性成分的核芯，其中通過首先將混合物制粒成顆粒、任選地與額外顆粒(extra-granular)相混合、壓制成片芯來制備核芯，并且用包圍包衣片核芯的中間包衣和腸溶衣進(jìn)行包衣，提供延遲釋放美沙拉秦片劑。因此，美沙拉秦優(yōu)選地在患者的回盲區(qū)和升結(jié)腸(特別是后者)釋放。片劑能設(shè)計成在PH6.5開始釋放美沙拉秦，并且在較高的pH例如pH7.0下繼續(xù)釋放。因此，本發(fā)明的片劑包括片芯和至少一個中間層和至少包衣層。任選地，可以存在其它包衣，比如提供增加患者順應(yīng)性的有吸引力外觀的包衣。用于制備本發(fā)明片劑的方法如下。本發(fā)明的美沙拉秦EC片劑的制備分成三個主要步驟:制粒、壓制和包衣。將美沙拉秦批料通常分成小批。使用已知的技術(shù)，分別在高剪切攪拌器中將每個小批制粒。將顆粒過篩并干燥。然后，將顆粒壓制成片芯。然后，將該片芯包衣。制粒步驟如下。在如本發(fā)明使用的制粒方法中，使用標(biāo)準(zhǔn)裝置。如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，將切碎機(jī)裝配在裝置上。通常在關(guān)閉切碎機(jī)后進(jìn)行干混合，但是也可以開啟切碎機(jī)。然后，加入來自合適的供應(yīng)物的制粒液體。制粒液體通常為水，但是也可以使用其它通常使用的制粒液體。可以簡單地通過傾入來自儲庫的制粒液體進(jìn)行加入，或者可以將其噴霧到所述混合物上。通常也在關(guān)閉切碎機(jī)之后進(jìn)行液體加入，但是也可以開啟切碎機(jī)。最后，本質(zhì)上具有制粒步驟，以便獲得顆粒。雖然關(guān)閉切碎機(jī)是可能的，但是優(yōu)選的實施方案是開啟切碎機(jī)。使用很少的水，特別是如果通過將水噴霧到混合物上時加入水。而且，較長的制粒時間也是可能的。然后，將顆粒過篩以使變化最小化。可以使用可變孔徑的篩網(wǎng)(例如I至3_，優(yōu)選地1.5至2.5mm)。優(yōu)選地,顆粒級分>850 μ m代表少部分顆粒。在優(yōu)選的實施方案中,避免較大顆粒，以便改善溶出。然后，將顆粒干燥。可以使用干燥箱，即使這不是優(yōu)選的方法?？梢允褂昧骰哺稍锲?FBD)干燥所述顆粒。真空干燥也是可行的。FBD是優(yōu)選的。在干燥步驟期間，低且恒定的相對濕度是優(yōu)選的。在干燥步驟期間，恒溫(進(jìn)口空氣和制粒)也是優(yōu)選的?？梢酝ㄟ^監(jiān)測LoD控制干燥。嚴(yán)格的技術(shù)規(guī)格將增加溶出；通常，顆粒的LoD為0.5-2.5%。進(jìn)一步，使用產(chǎn)品溫度作為干燥的終點值代替LoD是可能的。因為顆粒質(zhì)量可能影響壓片性質(zhì)，優(yōu)選地獲得一致的顆粒質(zhì)量，以便獲得緊湊的最終片劑性質(zhì)。例如，顆粒的粒徑分布使得d(0.1)為6至20ym，d(0.5)為100至350 μ m，d (0.9)為 500 至 1000 μ m,優(yōu)選地 d (0.1)為 8 至 15 μ m，d (0.5)為 150 至 280 μ m, d (0.9)為 580至 830 μ m。壓片過程如下。在將額外顆粒相加入到攪拌器(例如滾動攪拌器)之后，將得到的顆粒壓片。采用標(biāo)準(zhǔn)裝置進(jìn)行壓片。可以使用任何沖孔形狀，片芯的合適形狀包括圓形、卵形、圓錐形、囊形和雙圓錐形；優(yōu)選的形狀為橢圓形，優(yōu)選具有高片劑腰部。片芯硬度的技術(shù)規(guī)格很嚴(yán)格，選擇硬度使得片芯(即，其上沒有任何包衣)具有的硬度為80至105N ，優(yōu)選83至103N，更優(yōu)選90至96N，特別地約92-94N。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)精確且
嚴(yán)格的片芯硬度能夠獲得規(guī)定的溶出度，且能夠使最終EC片劑與Salofalk 同樣有效，
盡管缺乏生物等效性。這樣的結(jié)果令人驚奇，因為通常生物等效性是確保兩種不同的藥物制劑具有基本上相同效果的驅(qū)動因素。進(jìn)一步，W0-A-2009/090484表明施用的包衣含量可以提供不同的溶出曲線。本申請人發(fā)現(xiàn)通過嚴(yán)格地控制片劑硬度和使用薄的中間層，最終包衣將具有最小的影響，并且驅(qū)動因素是片芯硬度。優(yōu)選地使用預(yù)壓制步驟。該預(yù)壓制步驟與壓制步驟在相同的裝置中進(jìn)行。該預(yù)壓制步驟是一種標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，通常采用不同于壓制壓力的壓力進(jìn)行。過程控制包括不同的測量。對每批進(jìn)行的第一個測量是測量片芯硬度。如果硬度沒有在規(guī)定范圍之內(nèi)，或者如果期望具有進(jìn)一步接近92-94N的值，則可以調(diào)整過程參數(shù)。調(diào)節(jié)的常見參數(shù)是壓片壓制力和/或預(yù)壓制力(如果使用預(yù)壓制)；然而，可以調(diào)節(jié)其它參數(shù)(比如制粒參數(shù)，參見上述)。硬度的控制包括使用如本領(lǐng)域已知的合適工具測量硬度。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以參照歐洲藥典第2.9.8章。值得注意的是，工具應(yīng)當(dāng)符合必需的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。片劑硬度檢測儀是本領(lǐng)域已知的。一種可能的試驗裝置是Schleuniger裝置。當(dāng)檢測偏差時，應(yīng)當(dāng)改變制備條件以引起硬度變化，使得達(dá)到目標(biāo)值。特別地，可以調(diào)節(jié)壓制力。因此，可以確保最終片劑顯示出所需硬度。包衣過程如下。然后，將片芯包衣。可以利用任何合適的方法施用包衣層。例如，以自動化流化床或者包衣鍋通過將溶劑中的包衣組合物噴霧到片芯上施用包衣層。在該方法中，通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的技術(shù)除去水性溶劑或有機(jī)溶劑，例如通過干燥或在固化期間。優(yōu)選的包衣條件包括包衣溫度比如35-70°C和霧化壓力比如1.5-6bar，以及精確地控制噴霧速率?？梢允褂萌魏魏线m濃度的懸浮液。通常采用三個步驟包衣核芯。首先，施用隔離包衣(中間層)。該包衣的目的是給第二包衣層提供良好的結(jié)合表面，其為胃耐受性的(腸溶)包衣。第三層是一種光亮層，加入其是為了改善片劑外觀和方便片劑給藥。當(dāng)使用分散液進(jìn)行包衣時，包衣分散液具有的固體含量，例如平均固體含量為分散液重量的約3%至約20%,優(yōu)選約4%至約15%，更優(yōu)選約5%至約12%。合適的溶劑包括水、乙醇、甲醇、異丙醇、氯仿、丙酮、乙醚或其混合物。優(yōu)選地，溶劑為水或乙醇和水的混合物。片芯包括美沙拉秦、其可藥用鹽或酯、粘合劑和至少一種顆粒間崩解劑。在片芯中可以存在任何合適量的藥物，例如存在量為約IOOmg以上、200mg以上、300mg以上；或者，存在量為約IOOOmg以下、900mg以下、600mg以下、500mg以下。例如，美沙拉秦的存在量可以為約500mg或約750mg或約800mg或約lOOOmg?？蛇x地,美沙拉秦或其鹽或酯的存在量可以為片芯重量的約10%以上、約20%以上、或約30%以上、或約95%以下、約85%以下、或約75%以下。在實施方案中，美沙拉秦、或其鹽或酯的存在量為片芯重量的約30%至約90%、優(yōu)選約50%至約80%、更優(yōu)選約75%至約77%。根據(jù)本發(fā)明，可以使用任何合適的粘合劑。粘合劑將片芯組分粘合在一起。合適的粘合劑的實例包括微晶纖維素(其也執(zhí)行填充劑功能)、聚維酮、淀粉、羥丙基纖維素、及其混合物。粘合劑的其它實例包括羥丙基甲基纖維素、低取代的羥丙基纖維素醚例如當(dāng)以干重計測量(美國藥典，第23版，第2253-2254頁)時具有取代度5至16質(zhì)量％的羥丙基纖維素醚、葡萄糖、羧甲基纖維素、糊精、乙基纖維素、明膠、預(yù)膠化淀粉、及其混合物。聚維酮是優(yōu)選的粘合劑?？梢允褂萌魏魏线m量的粘合劑制備片芯。例如，以片芯重量計，粘合劑的存在量可以為約1%以上、2%以上、約4%以上或約8%以上，或者存在量為約30%以下、約25%以下或約20%以下。在某些實施方案中，粘合劑的存在量為片芯重量的約2%至約10%。根據(jù)本發(fā)明，在片芯可以存在顆粒間崩解劑或超級崩解劑。崩解劑是一種能夠使片劑以更小碎片分解的片劑制劑中物質(zhì)，其通常在固體劑型中以低水平使用，通常為相對于劑量單元(最終包衣片)總重量的1-10%重量。合適的顆粒間崩解劑的實例包括交聚維酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉和淀粉乙醇酸鈉及其混合物。優(yōu)選的崩解劑為交聚維酮。可以使用任何合適量的顆粒間崩解劑。例如，以片芯重量計，顆粒間崩解劑的存在量為約1%以上、約4%以上或約6%以上，或者存在量為約8%以下、約5%以下或約3%以下。在某些實施方案中，以片芯重量計，顆粒間崩解劑的存在量為約1%至約10%，優(yōu)選約2%至約7%，更優(yōu)選約2%至約5%重量。可選地，崩解劑也可以用作顆粒內(nèi)崩解劑，即崩解劑用在美沙拉秦顆粒之內(nèi)。片芯可以任選地包括一種或多種賦形劑。這些賦形劑包括填充劑、助流劑、潤滑劑和/或潤濕劑。合適的填充劑包括乙基纖維素和乳糖。合適的助流劑包括無定形二氧化硅、粉狀纖維素和淀粉。合適的潤濕劑包括十二烷基硫酸鈉(SDS)?？梢允褂萌魏魏线m的潤滑劑。潤滑劑使得在壓片過程期間避免該混合物粘附裝
置。合適的潤滑劑的實例包括硬脂酰醇富馬酸鈉(PRUV@)、硬脂酸鎂、膠態(tài)二氧化硅和
滑石粉。潤滑劑可以以任何合適的量存在， 例如以片芯重量計，存在量為約0.1%以上、約
0.5%以上、或約0.8%以上，或者存在量為約2%以下、約1%以下或約0.5%以下。在某些實施方案中，潤滑劑的存在量為片芯重量的約0.5%至約1.5%，且優(yōu)選約0.8%至約1%。
根據(jù)本發(fā)明，然后，典型地用第一中間包衣層和第二腸溶衣層包衣片芯。據(jù)信第一層包衣增加了第二包衣層的粘附性，和/或消除了片芯和第二包衣層之間的任何不相容性。第一包衣層通常不含或基本上不含(例如，第一包衣層重量的少于1%、0.5%、或0.1%)甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物。第一包衣層通常包含纖維素衍生物和/或聚乙烯吡咯烷酮(或聚維酮)?？梢允褂萌魏魏线m的纖維素衍生物，例如纖維素醚聚合物，優(yōu)選親水性纖維素醚聚合物比如羥丙基甲基纖維素。在第一包衣層中可以存在任選的添加劑，例如多元醇比如聚乙二醇,其中纖維素衍生物:多元醇的比例為5: I到10: I。第一包衣層以任何合適的量存在，例如片劑重量的約0.1%以上、約0.5%以上、約
0.8%以上，和存在量為約2%以下、約1%以下或約0.5%以下。在實施方案中，第一包衣層的存在量為片芯重量的約0.5%至約1.5%，且優(yōu)選約0.5%至約0.9%。第二包衣層為腸溶包衣層，且包含基于包衣重量60至80%重量的丙烯酸聚合物，比如甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物?？蛇x地，該包衣可以基本上由(例如包含超過90%重量，特別地超過95%重量)丙烯酸聚合物比如甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物組成。腸溶包衣層可以包括另外的組分，例如抗粘劑、增塑劑和著色劑比如顏料、色淀和染料。合適的增塑劑包括檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙基乙酰基酯、三醋精、檸檬酸三丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、甘油及其混合物。合適的著色劑包括鋁色淀、二氧化鈦、氧化鐵或天然著色劑比如核黃素或類胡蘿卜素。腸溶包衣層可以以任何合適的量存在，例如片劑重量的約1%以上、約5%以上、或約8%以上，或者存在量為約20%以下、約15%以下、或約12%以下。第二(腸溶)包衣層的存在量通常為片劑重量的約10%。第一包衣層的存在量`可以為片劑重量的約0.5%至約1.5%，第二包衣層的存在量為片劑重量的約5%至約15%?？梢允褂萌魏魏线m的丙烯酸共聚物，比如甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物或丙烯酸銨乙酯B型共聚物。例如，丙烯酸共聚物是以商品名EUDRAGIT (RohmPharma GmbH,現(xiàn)在是Evonik, Germany)可獲得的。優(yōu)選的組合物為Eudragit 100L/100S的混合物。腸溶丙烯酸共聚物可以以任何合適的量存在，例如以片劑重量計，約1%以上、約3%以上、或約5%以上，或者存在量為約20%以下、約15%以下、或約12%以下。在腸溶包衣層中可以使用抗粘劑。抗粘劑為在包衣過程期間或之后用于降低或最小化包衣片劑之間粘性的化合物?；?、單硬脂酸甘油酯和二氧化硅(膠態(tài))(或二氧化娃(silicone dioxide))或其混合物是合適的抗粘劑的實例。在第二包衣層中可以使用任何合適量的抗粘劑。腸溶包衣層可以包含任何合適量的增塑劑，例如約5%以上、約10%以上或約25%以下、約20%以下，以丙烯酸共聚物重量計。在某些實施方案中，增塑劑的存在量為丙烯酸共聚物重量的約10%至約15%。任選地，在第二包衣層的上部可以加入拋光層。合適地，拋光層組合物包含聚乙二醇。
根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，當(dāng)根據(jù)USP參考標(biāo)準(zhǔn)USP32-NF27或“USP槳溶出試驗方法”，使用USP溶出裝置II (槳法)、IOOrpm(而USP指示50rpm)、ρΗ7.2磷酸鹽緩沖液、37°C測量時，在40分鐘之后片劑釋放不少于約80%的美沙拉秦。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，當(dāng)根據(jù)USP參考標(biāo)準(zhǔn)USP32-NF27或“USP槳溶出試驗方法”，使用USP溶出裝置II (槳法)、IOOrpm(而USP指示50rpm)、ρΗ7.2磷酸鹽緩沖液、37°C測量時，在15分鐘之后片劑釋放不超過約10%的美沙拉秦。因此，本發(fā)明提供一種用于制備美沙拉秦腸溶包衣片的方法，所述美沙拉秦腸溶包衣片具有特定硬度值，確保溶出度變化性較小(特別地其不是緩釋釋放片)且功效與Salofalk 的緩釋釋放片相當(dāng)。本發(fā)明還提供根據(jù)本發(fā)明的實施方案生產(chǎn)的片劑和片劑批次。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種治療患者的炎性腸病(IBD)的方法，其包括向患者給藥有效量的上述美沙拉秦延遲釋放片劑。下述實施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但是，當(dāng)然其不應(yīng)當(dāng)看作以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實施例該實施例舉例說明根據(jù)本發(fā)明的實施方案的腸溶包衣片的制備方法(對于全部片劑重量750mg和核芯重量656mg而言，強(qiáng)度500mg)。制備美沙拉秦、微晶纖維素、二氧化硅和聚乙烯吡咯烷酮的濕顆粒。在干燥之后，將顆粒過篩穿過篩網(wǎng)。接著，將過篩的顆粒與微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂混合。將得到的混合物壓制，獲得片芯。然后，用包含Eudragit 100L/100S、滑石粉、硬 脂酸鎂、檸檬酸三乙酯和染料的混合物的腸溶衣，用中間包衣和表面包衣對片芯包衣。中間包衣由總量5mg的甲基羥丙基纖維素和PEG6000組成，因此占片劑重量的0.7%和核芯重量的 0.8%ο測量片芯硬度，以便核芯硬度在83N至103N之間，目標(biāo)為92-94N。根據(jù)上述方法批次HA758A、FH772C,⑶793A和EE767B被制備，丟棄不符合硬度要求的批次。將溶出速率(80%)和硬度在下表I中給出。將試驗組合物的溶出曲線在圖1中給出，證實為延遲-釋放曲線(因為在堿性pH下釋放非?？?。所述05G、06K、05F和06E為Salofalk㊣片劑批次。能夠注意到采用Salofalk 產(chǎn)品溶出達(dá)到80%的時間值的變
化非常高。相反，本發(fā)明顯示較低的值(因此溶出更快)且變化更小。表1.
權(quán)利要求
1.一種制備美沙拉秦腸溶包衣片的方法，其包括: (i)將包括美沙拉秦、其可藥用鹽或酯的組合物制粒成美沙拉秦顆粒； (ii)壓片包含在(i)中獲得的美沙拉秦顆粒的核芯組合物，得到片芯； (iii)用至少一個中間層和腸溶衣包衣在(ii)中獲得的片芯； 其中將片芯硬度控制在80N至105N之間且包括端值，并且中間層占片劑重量的小于2%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中將片芯硬度控制在約83N至103N之間、優(yōu)選88N至98N之間，更優(yōu)選約90N至約96N之間，特別是約92-94N之間，且包括端值。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中以片劑重量計，中間層的存在量為約0.1%以上、優(yōu)選約0.5%以上，且存在量為約2%以下，優(yōu)選約1%以下，優(yōu)選地存在量為約0.5%至約1.5%，更優(yōu)選地為約0.5%至約0.9%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的方法，其中所述中間層不含或基本上不含甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物，和/或包括纖維素衍生物和/或聚乙烯吡咯烷酮，任選地具有多元醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任 一項的方法，其中當(dāng)使用USP溶出裝置II(槳法)、IOOrpm,PH7.2磷酸鹽緩沖液、37°C測量時，在40分鐘之后，所述片劑釋放不少于約80%的美沙拉秦。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的方法，其中當(dāng)使用USP溶出裝置II(槳法)、IOOrpm,PH7.2磷酸鹽緩沖液、37°C測量時，在15分鐘之后，所述片劑釋放不超過約10%的美沙拉秦。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項的方法，其中所述片劑為延遲釋放片。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項的方法，其中所述片劑在回盲區(qū)和升結(jié)腸，優(yōu)選后者中釋放美沙拉秦。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項的方法，其中所述腸溶衣層包含丙烯酸聚合物，優(yōu)選甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物或丙烯酸銨乙酯B型共聚物或其混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項的方法，其中片劑重量計，所述腸溶丙烯酸共聚物的存在量為約1%以上、約3%以上、或約5%以上，和/或存在量為約20%以下、約15%以下、或約12%以下。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項的方法，其中所述方法包括預(yù)壓制步驟。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項的方法，其中所述片劑包括500mg、750mg、800mg或IOOOmg的美沙拉秦。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項的方法，其中所述片劑用于治療炎性腸病(IBD)。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述片劑用于治療克隆氏病和/或潰瘍性結(jié)腸炎。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備美沙拉秦腸溶包衣片的方法，其包含(i)將包含美沙拉秦、其可藥用鹽或酯的組合物制粒成美沙拉秦顆粒；(ii)壓片包含在(i)中獲得的美沙拉秦顆粒的核芯組合物，得到片芯；(iii)用至少一個中間層和腸溶衣包衣在(ii)中獲得的片芯；其中將片芯硬度控制在80N至105N之間且包括端值，并且中間層占片劑重量的小于2%。
文檔編號A61K9/28GK103108629SQ201180040925
公開日2013年5月15日 申請日期2011年9月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月1日
發(fā)明者H·C·德弗洛伊特 申請人:迪斯法國際私人有限公司