專利名稱：在接受抗凝血劑療法的哺乳動物中治療高血壓和/或預(yù)防或治療心力衰竭的制作方法
在接受抗凝血劑療法的晡乳動物中治療高血壓和/或預(yù)防或治療心力衰竭
背景技術(shù)：
隨著人口壽命延長，導(dǎo)致心血管風(fēng)險因子及疾病的發(fā)病率增加，以及隨著急性心肌梗塞(MI)后存活增加，患上充血性心力衰竭(CHF)的患者數(shù)目擴(kuò)增。與此同時，已伴隨出現(xiàn)由于急性代償失調(diào)心力衰竭(ADHF)而住院的人數(shù)增加。僅在美國，心力衰竭(HF)影響570萬美國人，其中每年診斷超過650，000的新病例，同時住院率增加。心力衰竭仍是遠(yuǎn)未解決的醫(yī)學(xué)需要，其年死亡率為約20%。減少死亡率及心血管發(fā)病率已藉由在HF中使用RAAS阻斷劑(ACE抑制劑及ARB)及β-阻斷劑而達(dá)成。然而，用ACE抑制劑及ARB進(jìn)行RAAS阻斷的治療益處有限，其可能由以下引起:(a)由于ACE抑制不完全或來源于替代性非ACE路徑的血管收縮素II造成血管收縮素II逸出 '及(b)造成心臟病及后果的神經(jīng)激素及其他機(jī)制。本文揭示的化合物及藥物組合物包括適用于治療高血壓和/或心力衰竭的新穎藥物候選者。該等化合物或藥物組合物先前已揭示于W02007/056546、W02009/061713、美國專利申請公開案第20090156585號及美國專利第7，468，390號中，該等案件以引用的方式并入本文中?；加行牧λソ叩幕颊咭喑＝邮芸鼓獎┋煼āＨA法林(warfarin)為治療窗狹窄的抗凝血劑。已知華法林導(dǎo)致 皮膚及其他組織出血及壞死。偶爾報導(dǎo)的不良反應(yīng)包括:超敏/變態(tài)反應(yīng)(包括過敏反應(yīng))、全身性膽固醇微栓塞、紫色腳趾綜合征、皮炎(包括大皰疹、瘙癢、皮疹、蕁麻疹、水腫)、肝炎、膽汁郁滯性肝損傷、黃疸、肝酶升高、低血壓、血管炎、貧血、蒼白、發(fā)熱、絞痛綜合征、胸痛、腹痛(包括腹部絞痛(cramping))、胃腸積氣/氣脹、惡心、嘔吐、腹瀉、疲勞、嗜睡、不適感、無力、疼痛、頭痛、眩暈、意識喪失、暈厥、昏迷、味覺倒錯、禿發(fā)、畏寒，及感覺異常(包括感覺寒冷及寒戰(zhàn))。華法林與其他藥物之間存在較高的藥物相互作用的可能性。因此，考慮到與華法林藥代動力學(xué)及藥效學(xué)概況改變有關(guān)的風(fēng)險導(dǎo)致過量出血或抗凝血劑活性降低，通常禁忌華法林共同給藥或在接受華法林或其他抗凝血劑療法的患者中可能需要劑量調(diào)整。在接受抗凝血劑療法的患者中需要仔細(xì)監(jiān)測的狀況包括出血及壞死、或存在有出血、壞死和/或壞疽的風(fēng)險增加的任何易感性狀況、肝素誘發(fā)的血小板減少癥、深靜脈栓塞、彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)、血凝過快、泌乳、中度至重度肝或腎機(jī)能不全、傳染病、腸內(nèi)菌叢紊亂、可造成內(nèi)部出血的創(chuàng)傷、手術(shù)、中度至重度高血壓、蛋白C缺陷介導(dǎo)的抗凝血反應(yīng)及雜項(xiàng)病狀，如真性紅血球增多癥、血管炎及重度糖尿病。在此等狀況中指示嚴(yán)格監(jiān)控華法林的使用，以預(yù)防不良后果。仍需要用于在接受抗凝血劑治療的人員中治療高血壓和/或預(yù)防或治療心力衰竭的方法及藥物組合物，其不影響華法林治療從而避免在接受用華法林進(jìn)行的抗凝血劑治療的個體中出現(xiàn)不良事件。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種在接受抗凝血劑治療的哺乳動物中治療高血壓和/或預(yù)防或治療心力衰竭的方法，其包含向該哺乳動物給予:a)藥物組合物，其包含治療有效量的下式化合物:[(A1) (A2)] (C)y -XH2O (I)其中A1為呈陰離子形式的S-N-戊?；?N- {[2’ - (1H-四唑_5_基)-聯(lián)苯_4_基]-甲基}-纟顏氨酸；A2為呈陰離子形式的(2R，4S) -5-聯(lián)苯-4-基-4- (3-羧基-丙酰胺基)-2-甲基-戊酸乙酯；(Cat)為陽離子；y 為 I 至 3;且X 為 O 至 3 ;或b)藥物組合物，其包含治療有效量的(i)纟顏沙坦(valsartan)或其藥學(xué)上可接受的鹽；及(^0-(3-羧基-1-氧代丙基)-(45)-(對苯基苯甲基)-4-氨基-21 -甲基丁酸乙酯或(2R，4S) -5-聯(lián)苯-4-基-4- (3-羧基-丙酰胺基)-2-甲基-戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。 較佳地，哺乳動物為人類。亦較佳的式⑴化合物為[3_((1S，3R)-1_聯(lián)苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲?；?丙酸_(S)-3’_甲基_2’-(戊?；鵾2’’-(四唑-5-酸)聯(lián)苯_4’ -基甲基}氨基)丁酸]三鈉2.5水合物?？鼓獎┲委熭^佳包含給予華法林或其藥學(xué)上可接受的鹽?？山逵杀景l(fā)明治療的心力衰竭包括充血性心力衰竭、左心衰竭、右心衰竭、慢性心力衰竭、末期心力衰竭、急性心力衰竭、急性代償失調(diào)心力衰竭、射血分?jǐn)?shù)減少的心力衰竭、射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭，及與肺高血壓有關(guān)的原發(fā)性或繼發(fā)性心力衰竭。本發(fā)明提供式(I)化合物在人類個體中有效誘發(fā)至少一個生理事件，包括血管擴(kuò)張、多尿、鈉尿及其組合。本發(fā)明提供治療有效量的式(I)化合物在人類個體中有效抑制一或多種生理機(jī)制，包括血管收縮、再調(diào)節(jié)、肥大、過度增殖、水腫，及其組合。本發(fā)明可包括先前已患有心肌梗塞或心臟增大的人。本發(fā)明可包括患有或罹患動脈粥樣硬化或高血壓的人。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及在接受抗凝血劑治療的哺乳動物中用于治療高血壓和/或預(yù)防或治療心力衰竭的藥物組合物，其包含:a)治療有效量的下式化合物:[ (A1) (A2) ] (C) y.X H2O(I)其中A1為呈陰離子形式的S-N-戊酰基-N- {[2’ - (1H-四唑_5_基)-聯(lián)苯_4_基]-甲基}-纟顏氨酸；A2為呈陰離子形式的(2R，4S) -5-聯(lián)苯-4-基-4- (3-羧基-丙酰胺基)-2-甲基-戊酸乙酯；
(Cat)為陽離子；y 為 I 至 3 ;且X 為 O 至 3 ;或b)治療有效量的(i)纈沙坦或其藥學(xué)上可接受的鹽；及(^0-(3-羧基-1-氧代丙基)-(45)-(對苯基苯甲基)-4-氨基-21 -甲基丁酸乙酯或(2R，4S) -5-聯(lián)苯-4-基-4- (3-羧基-丙酰胺基)-2-甲基-戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。較佳地，式(I)化合物或化合物(i)/(ii)與一或多種藥學(xué)上可接受的載劑組合。
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附圖簡要說明

圖1a:藥物-藥物相互作用(DDI)研究，其展示在存在及不存在LCZ696 (化合物L(fēng))的情況下R-華法林的算術(shù)平均穩(wěn)態(tài)濃度_時間曲線(+/_標(biāo)準(zhǔn)偏差SD)。圖1a展不在R-華法林與LCZ696之間無藥代動力學(xué)相互作用。圖1b =DDI研究，其展示在存在及不存在LCZ696的情況下S-華法林的算術(shù)平均穩(wěn)態(tài)濃度-時間曲線(+/_標(biāo)準(zhǔn)偏差)。圖1b展示在S-華法林與LCZ696之間無藥代動力學(xué)相互作用。圖2:在存在及不存在(安慰劑)LCZ696的情況下在華法林(外消旋)給藥后的凝血酶原時間(PT)的平均值及標(biāo)準(zhǔn)偏差(以秒(sec)計)。圖2展示如由凝血酶原時間所指示，華法林與LCZ696之間無相互作用。圖3:在華法林(外消旋)給藥后的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)的平均值及標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)。圖3展示如由INR所指示，華法林與LCZ696之間無相互作用。發(fā)明詳述本發(fā)明基于以下令人驚訝且出乎意料的發(fā)現(xiàn):在接受用華法林進(jìn)行的抗凝血劑療法的人類個體中，可有效治療諸如心力衰竭或高血壓的心血管疾病或病狀的某些藥物(亦即LCZ696)不影響抗凝血藥物(亦即華法林)的藥代動力學(xué)(PK)或藥效學(xué)(PD)概況。因此，本發(fā)明涵蓋用于在接受華法林或其他抗凝血劑療法的哺乳動物(亦即人類)中治療高血壓和/或預(yù)防/延遲心力衰竭發(fā)作或治療心力衰竭的方法，其藉由給予治療有效量的本文所述的化合物或藥物組合物而不需要監(jiān)測和/或調(diào)整華法林劑量來達(dá)成?？山逵杀景l(fā)明方法治療的心力衰竭的類型包括(但不限于)急性心力衰竭、急性代償失調(diào)心力衰竭、慢性心力衰竭、左心衰竭、右心衰竭、慢性代償失調(diào)心力衰竭、充血性心力衰竭，及原發(fā)性或繼發(fā)性心力衰竭?？山逵杀景l(fā)明方法治療的心力衰竭的類型亦包括射血分?jǐn)?shù)減少的心力衰竭(收縮性心力衰竭)及射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭(舒張性心力衰竭)?？山逵杀景l(fā)明方法治療的高血壓的類型包括平均動脈血壓升高、收縮血壓升高、舒張壓升高或其組合，包括脈搏壓升高。可藉由本發(fā)明方法治療的其他類型高血壓包括原發(fā)性及繼發(fā)性高血壓、肺高血壓及腎血管性高血壓?？山逵杀景l(fā)明方法治療的可能與接受抗凝血劑療法的人類個體有關(guān)的其他類型疾病或病狀包括左心室功能障礙和/或右心室功能障礙、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性及心室性心律不齊、心房纖維性顫動或心房撲動、心血管重塑不良、心肌梗塞及其后遺癥、動脈粥樣硬化、心絞痛(不穩(wěn)定性或穩(wěn)定性)、腎機(jī)能不全(糖尿病性及非糖尿病性)、糖尿病(包括第2型糖尿病)、繼發(fā)性多醛固酮癥(aldosteronism)、腎衰竭病狀(諸如糖尿病性腎病變、絲球體腎炎)、硬皮病、腎小球硬化、原發(fā)性腎病的蛋白尿、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、其他血管性病癥(諸如偏頭痛、周邊血管疾病、雷諾氏病(Raynaud’s disease),管腔增生)，及認(rèn)知功能障礙(諸如阿茲海默氏癥(Alzheimer’s))、青光眼及中風(fēng)。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，使用本文所述的化合物在接受抗凝血劑療法的人類個體中治療心力衰竭的方法可由誘發(fā)血管擴(kuò)張、多尿和/或鈉尿和/或抑制血管收縮、月巴大、過度增殖及水腫而產(chǎn)生。抗凝血劑療法的代表類型包括(但不限于)華法林/香豆素型物質(zhì)，諸如華法林、醋硝香 素(acenocoumarol)、苯丙香 素(phenprocoumon);苯卻二麗(phenindione)；肝素(包括低分子量肝素)；因子Xa的合成五醣抑制劑，諸如磺達(dá)肝素(fondaparinux)及艾屈肝素(idraparinux);及直接凝血酶抑制劑,諸如阿加曲班(argatroban)、來匹盧定(Iepirudin)及匕匕yI戈 盧定(bivalirudin)。凝血指液體血液形成固體物質(zhì)(亦稱為血栓)的過程?？山逵杀景l(fā)明方法治療的哺乳動物(溫血動物)包括人、犬、貓、馬、牛及其類似動物。華法林為抗凝血藥物，亦稱為(RS)-4-羥基-3-(3-氧代-1-苯基丁基)-2H_色烯-2-酮。華法林由兩種活性對映異構(gòu)體(R-華法林及S-華法林)的外消旋混合物組成，其各自藉由不同路徑清除。華法林為雙香豆素的合成衍生物，其為在腐壞的三葉草基動物飼料中發(fā)現(xiàn)的由4-羥香豆素衍生的霉菌毒素抗凝血劑。雙香豆素衍生自香豆素，香豆素為在眾多植物中天然存在的化學(xué)物質(zhì)。華法林通常開具給處于血栓增加的風(fēng)險中的人群，或在已形成或尚未形成血塊(血栓)的那些個體中作為一級預(yù)防或二級預(yù)防(預(yù)防發(fā)作)。華法林治療可幫助預(yù)防將來形成血塊且降低栓塞形成(可阻礙器官血液供給的血栓遷移)的風(fēng)險。華法林通常以多份或多個5mg片劑形式經(jīng)口給予。凝血酶原時間(prothrombin time ；PT)及其衍生的凝血酶原比值(prothrombinratio ；PR)及國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio ；INR)的量度為凝血的外在路徑的量度。其用于確定血液的出血或凝血趨勢、確定華法林劑量，以及肝臟損傷及其他可影響維生素K狀態(tài)的條件。凝血酶原時間為添加組織因子(自動物獲得)后血漿凝血所耗費(fèi)的時間。正常個體中進(jìn)行的凝血酶原時間的結(jié)果(以秒計)將視所用分析系統(tǒng)及方法而變化。此系由于用來執(zhí)行測試的不同批次制造商的組織因子之間的差別造成。國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)經(jīng)設(shè)計以使結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)化。INR為患者凝血酶原時間(PT)與正常(對照)樣本的比值，將其變換成所用分析系統(tǒng)的國際靈敏度指數(shù)(InternationalSensitivity Index ；ISI)值次方。用于治療高血壓及預(yù)防和/或治療心力衰竭的本發(fā)明化合物包括(但不限于)下式化合物:[ (A1) (A2) ] (C) y.X H2O (I)其中A1為呈陰離子形式的S-N-戊酰基-N- {[2’ - (1H-四唑_5_基)-聯(lián)苯_4_基]-甲基}-纟顏氨酸；A2為呈陰離子形式的(2R，4S) -5-聯(lián)苯-4-基-4- (3-羧基-丙酰胺基)-2-甲基-戊酸乙酯；(C)為陽離子；y 為 1、2 或 3;且X 為 0、1、2 或 3。在各種實(shí)施方式中，(C)為選自下組的適合的陽離子:Na、K、Ca、Mg、Zn、NH4及Fe。(C)亦可為質(zhì)子⑶。在一實(shí)施方式中，(C)為Na、y為3且X為2.5。在一較佳實(shí)施方式中，本發(fā)明涵蓋在接受華法林或如本文所述的其他抗凝血劑療法的哺乳動物或人類個體中治療心力衰竭和/或高血壓的方法，其包含給予治療有效量的[3-((lS, 3R)-1-聯(lián)苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1- 丁基氨甲?；?丙酸_(S)_3’ -甲基_2’-(戊?；鵾2’’_(四唑-5-酸)聯(lián)苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三鈉2.5水合物(化合物L(fēng)，亦稱為LCZ696)。該等化合物及藥物組合物先前已揭示于W02007/056546、W02009/061713中，其制備教示內(nèi)容以引用的方式并入本文中。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明涵蓋在接受華法林或如上所述的其他抗凝血劑療法的人類個體中治療心力衰竭的方法，其包含給予一種藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的(i)纈沙坦或其藥學(xué)上可接受的鹽；及(ii)N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)_(對苯基苯甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯或(2R，4S) -5-聯(lián)苯-4-基-4 (3-羧基-丙酰胺基)-2-甲基-戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。⑴纈沙坦或⑶-N- 戊?；?N_{[2’-(1H-四唑-5-基)_聯(lián)苯-4-基]-甲基}_纈氨酸)或其藥學(xué)上可接受的鹽可自商業(yè)來源購買或可根據(jù)已知方法制備，諸如美國專利第5，399，578號及EP0443983中所描述，其制備教示內(nèi)容系以引用的方式并入本文中。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，可以游離酸形式以及任何適合的鹽形式使用纈沙坦。視情形而定，可使用羧酸群組的酯或其他衍生物，以及四唑群組的鹽及衍生物。(^0-(3-羧基-1-氧代丙基)-(45)-(對苯基苯甲基)-4-氨基-21 -甲基丁酸乙酯或(2R，4S) -5-聯(lián)苯-4-基-4 (3-羧基-丙酰胺基)_2_甲基-戊酸可藉由諸如美國專利第5，217，996號中所描述的已知方法制備，該專利系以引用的方式并入本文中。任一化合物可與纈沙坦混合以制備式(i)/(ii)化合物?；衔?-聯(lián)苯-4-基-4 (3-羧基-丙酰胺基)-2_甲基-戊酸可以(2R, 4S)、(2R, 4S)、(2R, 4S)或(2R, 4S)異構(gòu)體形式存在。較佳為N- (3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(對苯基苯甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯。此等化合物可出于本發(fā)明的目的以其游離形式或酯形式來使用。相應(yīng)活性成分或其藥學(xué)上可接受的鹽亦可以水合物的形式使用或包括用來結(jié)晶的其他溶劑。較佳地，化合物(I)或L、或化合物(i)/(ii)為實(shí)質(zhì)上純的或呈實(shí)質(zhì)上純形式。如本文所用，“實(shí)質(zhì)上純”系指至少約90%純度，更佳至少約95%純度且最佳至少約98%純度?；衔?I)或L、或化合物(i)/(ii)亦較佳為固體或固體形式或固態(tài)。固體、固體形式或固態(tài)可為結(jié)晶、部分結(jié)晶、無定形或非晶多形(polyamorphous),較佳呈結(jié)晶形式。本發(fā)明方法中的上述藥物組合物的治療有效量的各化合物可同時給予或依任何順序依次給予。藥物組合物中活性化合物的劑量和/或比率可視多種因素而變化，諸如給藥模式、恒溫動物物種、年齡和/或個體病狀。藥物組合物中化合物(I)或化合物(i)/(ii)的劑量可包括(但不限于)5mg、20mg、25mg、40mg、50mg、80mg、100mg、200mg、400mg、800mg 及IOOOmgo化合物(I)或化合物(i)/(ii)的該等劑量可視為治療有效量或劑量濃度。藥物組合物(i)/(ii)中各化合物的量的比率可在1:1、1:2、1:3、1:4、1:5及2:1、3:1、4:1、5:1的范圍內(nèi)(摩爾比或重量比)。經(jīng)口給藥時，動物疾病模型中的預(yù)計功效范圍為約0.lmg/kg/天至約1000mg/kg/天(口服),且用于人類治療的預(yù)計劑量范圍為約0.1mg/天至約2000mg/天。較佳范圍為約40mg/天至約960mg/天相關(guān)前藥,較佳為約40mg/天至約640mg/天。繳沙坦組分以約40mg/天至約320mg/天的劑量給予，且N- (3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(對苯基苯甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯或(2R，4S) -5-聯(lián)苯-4-基-4- (3-羧基-丙酰胺基)-2-甲基-戍酸化合物以約40mg/天至約320mg/天的劑量給予。例如對于約75kg體重的患者而言，在經(jīng)口給藥的情況下，日劑量估計為約Img至約360mg。每天可依任何次數(shù)(亦即一天一次(q.d)、兩次(b.1.d)、三次、四次等)以立即釋放形式或以較不頻繁的延長釋放形式或持續(xù)釋放形式給予含有式(I)化合物(諸如化合物L(fēng))或化合物(i)/(ii)的藥物組合物。較佳為每日兩次(b.1.d)給予該藥物組合物。相應(yīng)劑量可例如在早晨、中午或晚上服用。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可依本身已知的方式制備且為那些適合于經(jīng)胃腸(諸如經(jīng)口或經(jīng)直腸)及胃腸外給藥至包括人類的哺乳動物(溫血動物)的藥物組合物，該等藥物組合物單獨(dú)包含治療有效量的藥理學(xué)活性化合物，或與一或多種藥學(xué)上可接受的載劑組合，特別適于經(jīng)胃腸或胃腸外施用。典型的口服制劑包括片劑、膠囊、糖漿、酏劑及混懸齊U。典型的可注射制劑包括溶液劑及混懸劑。適用于上述制劑的典型藥學(xué)上可接受的載劑例示為通常用于藥物制劑中的糖類，諸如乳糖、鹿糖、甘露糖醇 及山梨糖醇；淀粉，諸如玉米淀粉、木薯淀粉及馬鈴薯淀粉；纖維素及衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及甲基纖維素；磷酸鈣，諸如磷酸二鈣及磷酸三鈣；硫酸鈉；硫酸鈣；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；硬脂酸；堿土金屬硬脂酸鹽，諸如硬脂酸鎂及硬脂酸鈣；硬脂酸；植物油，諸如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油及玉米油；非離子型、陽離子型及陰離子型表面活性劑；乙二醇聚合物；β環(huán)糊精；脂肪醇；及水解谷物固體，以及其他無毒性相容性填充劑、黏合劑、崩解劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、調(diào)味劑等。本發(fā)明亦涉及將獨(dú)立藥物組合物組合成藥盒形式，亦即組合兩種獨(dú)立物質(zhì)的藥盒:纈沙坦藥物組合物及包含N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(對苯基苯甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯或(2R，4S)-5-聯(lián)苯-4-基-4 (3-羧基-丙酰胺基)-2-甲基-戊酸的藥物組合物。當(dāng)必須給予不同劑型的獨(dú)立組分時，例如胃腸外纈沙坦制劑及N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(對苯基苯甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯或(2R，4S) -5-聯(lián)苯-4-基-4 (3-羧基-丙酰胺基)-2-甲基-戊酸的口服制劑；或在不同劑量間隔下給予時，藥盒形式尤其適宜。此等藥物制劑用于經(jīng)胃腸(諸如經(jīng)口以及經(jīng)直腸)或經(jīng)胃腸外給予至人類個體，其中該等制劑包含單獨(dú)或連同習(xí)用藥物助劑物質(zhì)一起的藥理學(xué)活性化合物。舉例而言，藥物制劑由0.1%至90%、較佳1%至約80%的活性化合物組成。用于經(jīng)腸或非經(jīng)腸給藥的藥物制劑例如呈單位劑量形式，諸如包衣片劑、片劑、膠囊、栓劑或安瓿。此等制劑系以本身已知的方式制備，例如使用習(xí)知混合、造粒、涂布、增溶或凍干制程。因此，用于口服使用的藥物制劑可藉由組合活性化合物與固體賦形劑來獲得，必要時對已獲得的混合物造粒，且必要或必需時，在已添加適合的助劑物質(zhì)后，將該混合物或顆粒加工成片劑或包衣片芯。較佳地，將式(I)化合物或化合物α)及(ii)提供于單一丸劑、膠囊或片劑中。本發(fā)明涵蓋用本文所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽治療高血壓和/或心力衰竭。較佳鹽形式包括酸加成鹽。具有至少一個酸基(例如COOH或5-四唑基)的化合物亦可與堿形成鹽。與堿形成的適合的鹽為例如金屬鹽，諸如堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或鎂鹽；或與氨或有機(jī)胺形成的鹽，有機(jī)胺諸如嗎啉、硫代嗎啉、哌啶、吡咯烷、單低級烷胺、二低級烷胺或三低級烷胺，例如乙胺、叔丁胺、二乙胺、二異丙胺、三乙胺、三丁胺或二甲基丙胺，或單羥基低級烷胺、二羥基低級烷胺或三羥基低級烷胺，例如單乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺。此外可形成相應(yīng)內(nèi)鹽。亦包括雖不適用于醫(yī)藥用途但可經(jīng)利用(例如)以分離或純化游離化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的鹽。較佳鹽例如系選自單鈉鹽；二鈉鹽；單鉀鹽；二鉀鹽；鈣鹽；鎂鹽；鈣/鎂復(fù)鹽；雙-二乙基銨鹽；雙-二丙基銨鹽；雙-二丁基銨鹽；單-L-精氨酸鹽；雙-L-精氨酸鹽；單-L-賴氨酸鹽；或雙-L-賴氨酸鹽。無需進(jìn)一步描述，據(jù)信一般技術(shù)人員可使用先前描述及以下說明性實(shí)施例作出且利用本發(fā)明并實(shí)施所要求保護(hù)的方法。因此以下實(shí)施例特別指出本發(fā)明的較佳實(shí)施方式，且不應(yīng)理解為以任何方式限制本發(fā)明的其余部分。
實(shí)施例1.1臨床研究設(shè)計此研究的目的為測定華法林與[3_((IS, 3R)-1-聯(lián)苯_4_基甲基_3_乙氧基擬基-1-丁基氨甲?；?丙酸-(S) -3’ -甲基-2’ -(戊?；鵾2’ ’ -(四唑-5-酸)聯(lián)苯_4’ -基甲基}氨基)丁酸]三鈉2.5水合物(化合物L(fēng))的藥代動力學(xué)及藥效學(xué)相互作用。大量心力衰竭或高血壓患者預(yù)期接受華法林與其他協(xié)同藥物的治療。當(dāng)進(jìn)行此研究時，未獲得任何關(guān)于[3- ((1S，3R) -1-聯(lián)苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1- 丁基氨甲?；?丙酸_ (S) -3’ -甲基_2’-(戊酰基{2’’_(四唑-5-酸)聯(lián)苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三鈉2.5水合物(化合物L(fēng))對華法林的藥代動力學(xué)及藥效學(xué)概況的影響的信息。由于(2R，4S)-5-聯(lián)苯-4-基-4(3-羧基-丙酰胺基)-2-甲基-戊酸經(jīng)鑒別為CYP2C9((S)_華法林的主要代謝酶)的弱抑制劑，因此所作出的研究結(jié)果將有助于確定化合物L(fēng)與華法林是否可安全地共同給予至患者。 1.2研究設(shè)計基本原理此研究使用單盲、隨機(jī)、兩期、交叉設(shè)計。所有個體對治療均為盲目的，以消除研究偏差。每一個體參與篩選期、兩個基線期及兩個治療期。至少10天但不多于14天的清除期隔開各治療期。由于與華法林的藥代動力學(xué)及藥效學(xué)有關(guān)的高變化性，因此提出交叉設(shè)計來降低個體間變化性。由于華法林以約40小時的終末半衰期消除，因此建議在治療階段之間的清除期為至少10天。1.3研究設(shè)計概述此研究使用單盲、隨機(jī)、兩期、交叉設(shè)計。招收26個健康男性及女性個體以確保至少20個完成者。各個體參與篩選期(第-21天至第-2天)、兩個基線期(第-1天)、兩個治療期、隔開治療期的至少10天的清除期，及研究完成評估。在篩選期間個體進(jìn)行常規(guī)安全測試，包括身體、常規(guī)血液學(xué)、生物化學(xué)、尿分析、病毒血清學(xué)篩選、妊娠測試(女性個體)、尿藥物篩選、醇篩選、標(biāo)準(zhǔn)12導(dǎo)聯(lián)心電圖(ECG)及生命體征評估，以確定其適格性。在第I及第2治療期期間將個體隨機(jī)分派至以下2個處理順序中，如下所示。表1:研究設(shè)計
權(quán)利要求
1.一種在接受抗凝血劑治療的哺乳動物中治療高血壓和/或預(yù)防或治療心力衰竭的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物a)包含治療有效量的下式化合物的藥物組合物:[(A1) (A2)] (C)y.X H2O (I) 其中 A1為呈陰離子形式的S-N-戊?；?N-{[2’-(IH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-甲基}-纈氨酸； A2為呈陰離子形式的(2R，4S) -5-聯(lián)苯-4-基-4- (3-羧基-丙酰胺基)~2~甲基-戊酸乙酯； (Cat)為陽離子； y為I至3 ;且 X為O至3 ; 或 b)包含治療有效量的下述化合物的藥物組合物: (i)纈沙坦或其藥學(xué)上可接受的鹽； (ii)N- (3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(對苯基苯甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯或(2R, 4S) -5-聯(lián)苯-4-基-4- (3-羧基-丙酰胺基)-2-甲基-戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽；及 (iii)藥學(xué)上可接受的載劑。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述哺乳動物為人。
3.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中該式(I)化合物為[3-((lS，3R)-l-聯(lián)苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1- 丁基氨甲酰基)丙酸_(S)_3’ -甲基-2’ -(戊酰基{2’’_(四唑-5-酸)聯(lián)苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三鈉2.5水合物。
4.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗凝血劑治療包括給予華法林或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述心力衰竭為充血性心力衰竭、左心衰竭、右心衰竭、慢性心力衰竭、末期心力衰竭、急性心力衰竭、急性代償失調(diào)心力衰竭、射血分?jǐn)?shù)減少的心力衰竭或射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭。
6.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述治療有效量的式(I)化合物在該人對象中有效誘發(fā)至少一種生理效應(yīng)，包括血管擴(kuò)張、多尿、鈉尿及其組合。
7.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述治療有效量的式(I)化合物在該人對象中有效抑制一種或多種生理事件，包括血管收縮、肥大、過度增殖、水腫及其組合。
8.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中該人先前已患有心肌梗塞。
9.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中該人患有心臟增大。
10.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中該人患有動脈粥樣硬化。
11.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中該人患有高血壓。
12.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中將所述式(I)化合物與一或多種藥學(xué)上可接受的載劑聯(lián)合給藥。
13.一種藥物組合物，其用于在接受抗凝血劑治療的哺乳動物中治療高血壓和/或預(yù)防或治療心力衰竭，該藥物組合物包含:a)治療有效量之下式化合物:[(A1) (A2)] (C)y.X H2O (I) 其中 A1為呈陰離子形式的S-N-戊?；?N-{[2’-(IH-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基]-甲基}-纈氨酸； A2為呈陰離子形式的(2R，4S) -5-聯(lián)苯-4-基-4- (3-羧基-丙酰胺基)~2~甲基-戊酸乙酯； (Cat)為陽離子； y為I至3 ;且 X為O至3 ; 或 b)治療有效量的 (i)纈沙坦或其藥學(xué)上可接受的鹽；和 (ii)N- (3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(對苯基苯甲基)-4-氨基-2R-甲基丁酸乙酯或(2R, 4S) -5-聯(lián)苯-4-基-4- (3-羧基-丙酰胺基)-2-甲基-戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.如權(quán)利要求13所述的 藥物組合物，其特征在于，將所述式(I)化合物與一或多種藥學(xué)上可接受的載劑組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及使用具有治療有效性但不影響諸如華法林的抗凝血劑的藥代動力學(xué)或藥效學(xué)作用的化合物在接受抗凝血劑療法之哺乳動物中治療高血壓和/或預(yù)防或治療心力衰竭的方法及藥物組合物。
文檔編號A61P9/12GK103079554SQ201180041154
公開日2013年5月1日 申請日期2011年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月24日
發(fā)明者D·阿爾布雷克特, P·錢德拉, S·戈特弗雷森, P·霍爾丹, M·萊夫科維茨 申請人:諾華有限公司