專利名稱：L-dopa、多巴胺激動(dòng)劑和/或多巴胺增強(qiáng)劑誘導(dǎo)的紊亂的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
L-DOPA (L-3, 4_ 二羥苯丙氨酸；左旋多巴)、多巴胺激動(dòng)劑(包括部分激動(dòng)劑)或多巴胺增強(qiáng)劑在治療多巴胺缺乏的紊亂以及其他多巴胺反應(yīng)性紊亂是有價(jià)值的，其中帕金森病和其他帕金森紊亂是最熟知并且研究最廣泛的，盡管其他還包括不寧腿綜合征、多巴胺反應(yīng)性肌張力障礙(DRD)，也被稱為伴有日間波動(dòng)的遺傳性進(jìn)行性肌張力障礙、或?yàn)|川氏病或?yàn)|川氏肌張力障礙。L-DOPA是多巴胺的一種生物前體，它通過患者的代謝過程轉(zhuǎn)化而得。L-DOPA通常與一種DOPA脫羧酶抑制劑聯(lián)合給藥，該抑制劑在外周防止L-DOPA轉(zhuǎn)化成多巴胺。DOPA脫羧酶不能跨越血腦屏障，因此在CNS (中樞神經(jīng)系統(tǒng))中L-DOPA被代謝成多巴胺。多巴胺增強(qiáng)劑包括以下物質(zhì)和混合物，它們阻止多巴胺的代謝，并因此與未治療的患者相比，增強(qiáng)組織和血液中內(nèi)源性多巴胺的水平，并因此延長內(nèi)源性多巴胺與外源性多巴胺這二者的作用(例如在L-DOPA給藥后)。多巴胺增強(qiáng)劑的實(shí)例包括兒茶酚胺-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑，包括恩他卡朋和托卡朋，以及單胺氧化酶-B (MAO-B)抑制劑，例如司來吉蘭和雷沙吉蘭。多巴胺激動(dòng)劑是以下物質(zhì) 和混合物，它們結(jié)合多巴胺受體并將其激活，并由此模擬了多巴胺的作用(包括副作用)。多巴胺激動(dòng)劑溴隱亭、培高利特、普拉克索、羅匹尼羅、piribedil、cabergoline、阿撲嗎啡以及麥角乙脲可以中度有效地對(duì)抗帕金森病。所有這些藥劑與某些副作用相關(guān)聯(lián)，這些副作用限制了它們的效用。這類副作用包括運(yùn)動(dòng)障礙、低血壓、心率失常、惡心、呼吸干擾、睡眠紊亂(例如，嗜睡、失眠和清醒夢)、多巴胺失調(diào)綜合征、幻覺、以及神經(jīng)精神問題，例如冒險(xiǎn)行為、賭博傾向、沖動(dòng)控制紊亂、焦慮、定向障礙和意識(shí)紊亂、精神病以及它們的任何組合。這些副作用和其他作用通常被認(rèn)為與患者多巴胺能系統(tǒng)的過度刺激的這種潛在機(jī)制有關(guān)。發(fā)明簡要說明本發(fā)明基于我們的令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，即一類之前被描述為治療帕金森病以及其他神經(jīng)退行性紊亂的留體皂苷元和皂苷劑，它們還在治療L-D0PA、多巴胺激動(dòng)劑和/或多巴胺增強(qiáng)劑誘導(dǎo)的紊亂，特別是L-DOPA和多巴胺激動(dòng)劑療法(并包括組合療法，其中L-DOPA和/或一種或多種多巴胺激動(dòng)劑與一種或多種多巴胺增強(qiáng)劑和/或一種或多種其他活性劑聯(lián)合使用)的副作用中具有重要效用。這類L-D0PA、多巴胺激動(dòng)劑和/或多巴胺增強(qiáng)劑誘導(dǎo)的紊亂包括，例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)的紊亂，涉及通過使用L-D0PA、多巴胺激動(dòng)劑和/或多巴胺增強(qiáng)劑而過度刺激多巴胺能系統(tǒng)。這類紊亂包括例如，運(yùn)動(dòng)障礙、低血壓、心率失常、惡心、呼吸干擾、睡眠紊亂(例如，嗜睡、失眠和清醒夢)、多巴胺失調(diào)綜合征、幻覺、以及神經(jīng)精神問題，例如冒險(xiǎn)行為、賭博傾向、沖動(dòng)控制紊亂、焦慮、定向障礙和意識(shí)紊亂、精神病以及它們的任何組合。L-DOPA誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙通常稱為LID。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)第一方面，提供了一種方法，用于在對(duì)其有需要的受試者體內(nèi)治療或預(yù)防L-D0PA、多巴胺激動(dòng)劑和/或多巴胺增強(qiáng)劑誘導(dǎo)的紊亂，包括給予該受試者一個(gè)有效量的一種或多種藥劑，該藥劑選自A/B-順呋留烷、呋留烯、螺留烷以及螺留烯甾體皂苷元以及它們的酯、醚、酮以及糖基化形式。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)第二方面，提供了一種藥劑，該藥劑選自A/B-順呋留烷、呋甾烯、螺留烷以及螺留烯留體皂苷元以及它們的酯、醚、酮以及糖基化形式，用于在對(duì)其有需要的受試者體內(nèi)治療或預(yù)防L-D0PA、多巴胺激動(dòng)劑和/或多巴胺增強(qiáng)劑誘導(dǎo)的紊亂的方法。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)第三方面，提供了一種組合物，該組合物包括一種活性劑，該活性劑選自A/B-順呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷以及螺甾烯甾體皂苷元以及它們的酯、醚、酮以及糖基化形式，用于在對(duì)其有需要的受試者體內(nèi)治療或預(yù)防L-D0PA、多巴胺激動(dòng)劑和/或多巴胺增強(qiáng)劑誘導(dǎo)的紊亂的方法。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)第四方面，提供了一種藥劑在以下方面的用途，該藥劑選自A/B-順呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷以及螺甾烯甾體皂苷元以及它們的酯、醚、酮以及糖基化形式，用于制造一種藥物，該藥物用于在對(duì)其 有需要的受試者體內(nèi)治療或預(yù)防L-D0PA、多巴胺激動(dòng)劑和/或多巴胺增強(qiáng)劑誘導(dǎo)的紊亂。本發(fā)明可以與治療任何多巴胺反應(yīng)性紊亂(例如像，帕金森病、其他帕金森紊亂、不寧腿綜合征或多巴胺反應(yīng)性肌張力障礙(DRD ))的方法聯(lián)合使用，以便治療患有那些紊亂的受試者，緩解如以上說明的常規(guī)治療那些紊亂的副作用。因此，根據(jù)本發(fā)明的方法可以是以下方法，其中給予該活性劑與一種或多種治療劑(用于在受試者體內(nèi)治療多巴胺缺乏的紊亂以及其他多巴胺反應(yīng)性紊亂)的給藥同時(shí)進(jìn)行或間隔短暫時(shí)間。這類治療劑的實(shí)例在以上進(jìn)行了討論，并且還在以下題為“與多巴胺反應(yīng)性紊亂的治療一起給藥”的章節(jié)中討論。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，用于本發(fā)明的藥劑是神經(jīng)營養(yǎng)因子(NF)調(diào)節(jié)劑，它們誘導(dǎo)了多于一種NF的自我調(diào)節(jié)穩(wěn)態(tài)，例如腦衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)以及膠質(zhì)衍生的神經(jīng)營養(yǎng)因子(⑶NF)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，用于本發(fā)明的藥劑沒有不良副作用，并且很容易遞送至需要治療的器官和組織。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這些藥劑跨越了血腦屏障。參見例如，PCT專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/GB2010/050098以及在此引用的公開文件，它們通過引用結(jié)合在此。皂苷元藥劑與L-D0PA、或一種多巴胺激動(dòng)劑或增強(qiáng)劑的組合可用于治療帕金森病或任何其他被命名為多巴胺反應(yīng)性紊亂的疾病。使用藥劑組合的輔助療法會(huì)比單獨(dú)使用這些藥劑中任何一種的單獨(dú)療法更有益，這可能是由于這種皂苷元降低了多巴胺能系統(tǒng)過度刺激的副作用。這種組合療法可以作為兩種藥劑的組合物同時(shí)提供，或可以單獨(dú)提供。該皂苷元可以先于L-D0PA、或多巴胺激動(dòng)劑或增強(qiáng)劑提供。該皂苷元可以是異菝葜皂苷元或菝葜皂苷元或它們的類似物。本發(fā)明的一個(gè)方面是用異菝葜皂苷元或菝葜皂苷元以及L-DOPA或一種多巴胺激動(dòng)劑或增強(qiáng)劑的組合來治療帕金森病。還已知，用于本發(fā)明的這些藥劑來自已公開的專利以及非專利性文獻(xiàn)，以便具有對(duì)抗一系列醫(yī)學(xué)和非醫(yī)學(xué)生理病況的活性。例如，異菝葜皂苷元和它的衍生物已被鑒定為在人類和獸醫(yī)藥物方面以及非治療性人類和非人類動(dòng)物治療方面是有價(jià)值的治療齊Li。參見例如，美國專利號(hào) 3890438 (use of smilagenin and certain4_substitutedphenoxyisobutyric acid compounds against high blood cholesterol levels (使用異菝葜皂苷元和某種4-取代的苯氧基異丁酸化合物對(duì)抗血液中的高膽固醇水平))；美國專利號(hào) 4680289 (use of smilagenin against obesity and diabetes obesitysyndromes (使用異菝葜阜苷元對(duì)抗肥胖和糖尿病肥胖綜合征));美國專利號(hào)6258386 (useof smilagenin against cognitive dysfunction and allied conditions (使用異菝葜皂苷元對(duì)抗認(rèn)知障礙以及相關(guān)病況))；W0-A-01/23406、TO-A-01/23407、W0-A-01/23408、以及 W0-A-01/49703 (use of smilagenin derivatives against cognitive dysfunctionand allied conditions (使用異菝葜阜苷元衍生物對(duì)抗認(rèn)知障礙以及相關(guān)病況))；以及 W0-A-02/079221 和 W0-A-03/082893 (use of smilagenin and derivativesthereof against non-cognitive neurodegeneration,non-cognitive neuromusculardegeneration, motor-sensory neurodegeneration and loss of receptor functionin the absence of cognitive, neural or neuromuscular impairment (使用異菝葜阜苷元和它的衍生物對(duì)抗非認(rèn)知性神經(jīng)退行、非認(rèn)知性神經(jīng)肌肉退行、運(yùn)動(dòng)感受器神經(jīng)退行以及在沒有認(rèn)知、神經(jīng)或神經(jīng)肌肉損傷時(shí)受體功能喪失))。菝葜皂苷元和它的衍生物已被鑒定為在人類和獸醫(yī)藥物方面以及非治療性人類和非人類動(dòng)物治療方面是有價(jià)值的治療劑。參見例如，美國專利號(hào) 4680289 (use of sarsasapogenin against obesityand diabetes obesity syndromes (使用菝葜阜苷元對(duì)抗肥胖以及糖尿病肥胖綜合征))；Yi (伊)等人，Synthes is and Applications of Isotopically Labelled Compounds(同位素標(biāo)記化合物的合成和應(yīng)用)，315至320，1997 (編輯J R Heys (黑斯)和D GMelillo (梅利洛))(use of sarsasapogenin against senile dementia (使用菝葜阜苷兀對(duì)抗老年癡呆))；W0-A_99/48507 (use of sarsasapogenin against conditionscharacterised by a deficiency in membrane-bound receptor number or function(使用菝葜皂苷元對(duì)抗特征在于膜結(jié)合受體的數(shù)目或功能缺陷的病況))；W0-A-01/23406和W0-A-01/49703 (use of sarsasapogenin derivatives against cognitive dysfunctionand allied conditions, including non—therapeutic use to enhance cognitivefunction in mentally healthy humans and animals (使用菝葜阜苷兀衍生物對(duì)抗認(rèn)知障礙以及相關(guān)病況，包括非治療用途以便增強(qiáng)精神健康的患者和動(dòng)物的認(rèn)知功能));以及 W0-A-02/079221 和 W0-A-03/082893 (use of sarsasapogenin and derivativesthereof against non-cognitive neurodegeneration, non-cognitive neuromusculardegeneration, motor-sensory neurodegeneration and loss of receptor function inthe absence of cognitive, neural or neuromuscular impairment (使用異菝葜阜苷兀和它的衍生物對(duì)抗非認(rèn)知性神經(jīng)退行、非認(rèn)知性神經(jīng)肌肉退行、運(yùn)動(dòng)感受器神經(jīng)退行以及在沒有認(rèn)知、神經(jīng)或神經(jīng)肌肉損傷時(shí)受體功能喪失))。這些公開文件的內(nèi)容通過引用結(jié)合在此。 因此，本發(fā)明可以與治療人類以及非人類動(dòng)物的方法聯(lián)合使用，這些方法使用了在PCT專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/GB2010/050098和/或在之前段落中鑒定任何先有公開文件中說明并申請(qǐng)的、無論單獨(dú)或以任何組合使用的醫(yī)學(xué)和非醫(yī)學(xué)治療(包括預(yù)防)。
根據(jù)本發(fā)明，這些藥劑可以全身或局部給藥，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)它們遞送至作用位點(diǎn)通常是良好。特別是但并非限制，發(fā)現(xiàn)，口服、局部和胃腸外(例如，靜脈)給藥途徑是合適的，如以下更詳細(xì)討論。與肽(包括蛋白)相關(guān)的活性劑、藥劑的小分子大小，使得這些藥劑遞送至腦部和CNS位點(diǎn)比大分子肽的情況下實(shí)質(zhì)上更容易?？诜o藥是可能的，并且優(yōu)選使用本發(fā)明的藥劑。正如PCT專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/GB2010/050098所說明，用于本發(fā)明的藥劑對(duì)于一系列
激素受體和其他受體具有顯著低水平的(拮抗)激動(dòng)結(jié)合能力，并且跨一系列酶類沒有酶結(jié)合能力。因此，它們適合與一系列使用其他活性劑的醫(yī)學(xué)和非醫(yī)學(xué)治療(包括預(yù)防)聯(lián)合使用。它們適合用于雄性性和雌性受試者這二者。它們還適合用于老年患者或虛弱的患者，他們比年輕患者更易于患有神經(jīng)和/或精神紊亂，這些紊亂可以被具有受體和/或酶結(jié)合能力的活性劑加劇或誘導(dǎo)。正如PCT專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/GB2010/050098所說明，用于本發(fā)明的藥劑能夠誘導(dǎo)神經(jīng)營養(yǎng)因子(NF)(例如BDNF和/或⑶NF)的自我調(diào)節(jié)穩(wěn)態(tài)，這是通過在穩(wěn)態(tài)控制下按照一種非毒性方式調(diào)節(jié)受試者的天然NF完成的。僅通過在異常(受損)組織中調(diào)節(jié)NF，它們將干擾健康組織的風(fēng)險(xiǎn)最小化，因此降低了副作用(包括神經(jīng)和/或精神紊亂)的可能。因此，這些藥劑展示出受限并且易管理的副作用。 表述“A/B-順呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷以及螺甾烯甾體皂苷元”以及在此使用的相關(guān)表述，包括所有E和/或F的開環(huán)衍生物，例如假皂苷元和二羥基假皂苷元形式的所述A/B-順呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷以及螺甾烯甾體皂苷元。在不飽和(烯烴)形式的化合物中，一個(gè)或多個(gè)雙鍵存在的位鉻不影響A/B-順模序。糖基化形式的皂苷元通常稱為皂苷。發(fā)明詳細(xì)說明Mit在本申請(qǐng)中呈現(xiàn)的證據(jù)顯示了異菝葜皂苷元(一種A/B-順留體皂苷元)緩解了L-DOPA誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙(LID)的作用，并且特別是它們升高了 L-DOPA的閾劑量，其中在靈長類動(dòng)物中觀察到LID，并且它們降低或消除了由任何具體劑量L-DOPA誘導(dǎo)的LID癥狀(參見實(shí)例I)。這種效果產(chǎn)生，而不降低L-DOPA對(duì)帕金森病殘疾的治療益處。因此，在此說明的本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是在治療帕金森病中的A/B-順留體皂苷元和L-DOPA的組合。組合使用這些藥劑優(yōu)于單獨(dú)使用任一這些藥劑。結(jié)合來自PCT專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/GB2010/050098的證據(jù)以及在此引述的公開文獻(xiàn)顯示了異菝葜皂苷元以及相關(guān)活性劑對(duì)誘導(dǎo)NF或NF-受體的作用、并且抵消神經(jīng)退行、并且促進(jìn)神經(jīng)再生長，可以預(yù)見的是本發(fā)明的藥劑(即選自A/B-順呋留烷、呋留烯、螺留烷以及螺甾烯留體皂苷元以及它們的酯、醚、酮以及糖基化形式的一種或多種藥劑)有效治療或防止在對(duì)其有需要的受試者體內(nèi)的L-D0PA、多巴胺激動(dòng)劑和/或多巴胺增強(qiáng)劑誘導(dǎo)的紊亂。本申請(qǐng)呈現(xiàn)的證據(jù)可以與PCT專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/GB2010/050098以及在此引用的公開文件中所包含的證據(jù)相結(jié)合，以便支持本發(fā)明在這些情況下使用，并且出于在此PCT申請(qǐng)中所說明的原因而使用。新穎的情況包括在PCT專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/GB2010/050098的第14至24頁中說明的新用途，以及在該申請(qǐng)的其他地方更為 詳細(xì)說明的新用途，它們的內(nèi)容通過引用結(jié)合在此。本發(fā)明的任何方面可以實(shí)踐或與本發(fā)明中的一個(gè)或多個(gè)其他方面同時(shí)使用，并且本發(fā)明的一個(gè)方面所陳述的任何實(shí)例或偏好應(yīng)當(dāng)平等地應(yīng)用至本發(fā)明的任何其他方面?！爸委熁蚍繧卜”表述“治療或防止”以及在此使用的類似術(shù)語是指所有形式的健康護(hù)理，這些護(hù)理旨在去除或避免該紊亂或緩解它的癥狀，包括防止性、治療性以及緩解性護(hù)理，正如根據(jù)普遍醫(yī)學(xué)和精神病實(shí)踐可獲得的任何測試所判定。目標(biāo)合理的預(yù)期以達(dá)到一個(gè)具體結(jié)果但不總是如此的介入包括在表述“治療或防止”內(nèi)。成功地減慢或終止紊亂進(jìn)程的介入包括在表述“治療或防止”內(nèi)。“易于”在此使用的表述“易于”以及類似術(shù)語具體是指以下個(gè)體，它們發(fā)展成一種醫(yī)學(xué)、健康、健康狀態(tài)或精神紊亂、或個(gè)性變化的風(fēng)險(xiǎn)比正常風(fēng)險(xiǎn)更高，正如使用針對(duì)該個(gè)體或紊亂的已知風(fēng)險(xiǎn)因素所評(píng)估。這類個(gè)體例如可以歸類為具有一種發(fā)展成一種或多種具體紊亂或個(gè)性變化的實(shí)質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)，該風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到一定程度以至于應(yīng)當(dāng)開處方藥和/或該個(gè)體應(yīng)當(dāng)采用特殊飲食、生活方式或類似建議。毒性和副作用根據(jù)本發(fā)明的藥劑具有受限并且可管理的副作用，并且在使用時(shí)是無毒的或基本無毒的。在藥物(包括獸醫(yī))使用的背景下，這是指這些藥劑的生理可接受性，這樣在良好的醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)判斷范圍內(nèi)，這些藥劑適合以一個(gè)有效劑量與人類、哺乳動(dòng)物和其他動(dòng)物的細(xì)胞相接觸來使用，沒有不適當(dāng)?shù)亩拘?、刺激、過敏反應(yīng)、不希望的副作用，并且例如可能發(fā)生的不良事件被認(rèn)為是過量的，或不能通過輔助治療進(jìn)行管理，用合理的收益/風(fēng)險(xiǎn)比來 衡量。在功能性食物、特別是食品、食物添加劑(包括膳食添加劑)、飲料和飲料添加劑、連同局部用制劑例如功能性化妝品以及皮膚和其他皮膚接觸或眼睛接觸制劑的背景下，這是指一種對(duì)應(yīng)的收益/風(fēng)險(xiǎn)和副作用的評(píng)估，該評(píng)估與針對(duì)具體組合物或制劑的安全性和毒性標(biāo)準(zhǔn)以及它所提供的具體用途相稱。“非治療性方法”根據(jù)本發(fā)明的這些藥劑的已知用途(參見PCT專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/GB2010/050098以及以上討論的這些藥劑的已知用途的先有公開文件)包括非治療性用途，例如改善個(gè)體的神經(jīng)或精神功能、或總體健康和健康狀態(tài)的非治療性用途，改善皮膚、骨骼、眼睛、肌肉以及其他組織健康的非治療性用途，從鍛煉、體力或消耗幫助肌肉和組織康復(fù)、改善耐受性并且降低疲倦感的非治療性用途(參見PCT專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/GB2010/050098，第14和15頁過渡段落以及相關(guān)討論)。此外，根據(jù)本發(fā)明的藥劑的用途可以包括改善睡眠的深度和質(zhì)量、降低清醒夢、噩夢以及幻想的非治療性用途，以及調(diào)節(jié)與使用L-D0PA、多巴胺激動(dòng)劑和/或多巴胺增強(qiáng)劑治療相關(guān)的、與冒險(xiǎn)行為或賭博行為相關(guān)的行為或心理問題的非治療性用途。通常，非治療性用途的特征在于人類受試者可選擇的自我給藥，典型地是在沒有醫(yī)學(xué)監(jiān)督的情況下一種組合物中具有生理學(xué)活性劑的口服自我給藥。典型地，由此產(chǎn)生的預(yù)期益處將是與以下病況或注意到的病況有關(guān)的健康狀態(tài)或總體健康益處，它們是(i)未經(jīng)正式確診的，( )根據(jù)臨床實(shí)踐不能確診的，或(iii)在健康人群的正常范圍內(nèi)，并因此不認(rèn)為是紊亂。非治療性用途的還可以特征在于不存在醫(yī)學(xué)介入或在受試者購買或獲得該組合物的階段不存在幫助。仍進(jìn)一步，非治療性用途還可以特征在于不存在由該組合物的提供者提供的醫(yī)學(xué)要求，這樣這種自我給藥并不是由一種治療經(jīng)確診紊亂的特定意圖所驅(qū)動(dòng)的。除了以上給出的、根據(jù)本發(fā)明的非治療性方法是可治療的心理功能的實(shí)例之外，輕微形式的與使用L-D0PA、多巴胺激動(dòng)劑和/或多巴胺增強(qiáng)劑有關(guān)的精神紊亂，是根據(jù)臨床實(shí)踐不能診斷的，因?yàn)橄嚓P(guān)行為或想法對(duì)該個(gè)體并不造成顯著痛苦、或并不擾亂他或她的每日正常發(fā)揮功能，根據(jù)本發(fā)明還可被認(rèn)為是非治療性可治療的病況。等試者L-D0PA、多巴胺激動(dòng)劑和/或多巴胺增強(qiáng)劑誘導(dǎo)的紊亂主要在人類出現(xiàn)。因此，本發(fā)明潛在的治療的受試者典型地是人類，特別是但不排除年齡超過約50歲的人類。然而，本發(fā)明可以在一系列哺乳動(dòng)物中實(shí)踐，尤其是實(shí)驗(yàn)室哺乳動(dòng)物，它們還能受L-D0PA、多巴胺激動(dòng)劑和/或多巴胺增強(qiáng)劑誘導(dǎo)的紊亂影響。這類哺乳動(dòng)物包括非人類的靈長類動(dòng)物(例如，類人猿、猴和狐猴)、兔或嚙齒類動(dòng)物(例如，大鼠、小鼠、倉鼠、沙鼠、或豚鼠)，特別是諸如在多巴胺反應(yīng)性紊亂(例如像帕金森病、其他帕金森紊亂或多巴胺反應(yīng)性肌張力障礙(DRD))的研究中使用的實(shí)驗(yàn)室哺乳動(dòng)物，并且本發(fā)明可以用于緩解對(duì)這類哺乳動(dòng)物受試者測試時(shí)治療的副作用。藥劑在此使用的活性劑可能通常但并非基本上具有的分子量小于約800，例如小于約700、例如小于約600、例如小于約500、例如小于約450。依據(jù)類固醇化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)命名法，左側(cè)6元環(huán)被命名為A環(huán)，與A環(huán)相鄰的環(huán)被命名為B環(huán)。再次依據(jù)類固醇化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)命名法，對(duì)碳原子進(jìn)行計(jì)數(shù)，這樣環(huán)之間的融合線發(fā)生在5位和10位碳原子之間。在A/B-順呋留烷/烯或螺留烷/烯皂苷元中，5位和10位碳原子上的取代基或氫原子指向該分子的平面的β (在該平面上方)。這具有將該分子的平面彎曲的作用，以便創(chuàng)造一個(gè)藥效基團(tuán)，如在以下三維圖中所示。10位碳原子上的取代基或氫原子在圖中標(biāo)記為“a”，并且在5位碳原子上的取代基或氫原子被標(biāo)記為“b” ；C環(huán)僅部分不出:
權(quán)利要求
1.在對(duì)其有需要的受試者體內(nèi)治療或防止L-DOPA、多巴胺激動(dòng)劑和/或多巴胺增強(qiáng)劑誘導(dǎo)的紊亂的一種方法，包括給予該受試者一個(gè)有效量的一種或多種藥劑，這些藥劑選自A/B-順呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷以及螺甾烯甾體皂苷元以及它們的酯、醚、酮以及糖基化形式，包括它們的E和/或F開環(huán)衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種方法，其中該L-DOPA、多巴胺激動(dòng)劑和/或多巴胺增強(qiáng)劑誘導(dǎo)的紊亂選自中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，這些紊亂涉及通過使用L-DOPA、多巴胺激動(dòng)劑和/或多巴胺增強(qiáng)劑而過度刺激多巴胺能系統(tǒng)。
3.根據(jù) 權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的一種方法，其中該L-DOPA、多巴胺激動(dòng)劑和/或多巴胺增強(qiáng)劑誘導(dǎo)的紊亂選自運(yùn)動(dòng)障礙、低血壓、心率失常、惡心、呼吸干擾、睡眠紊亂(例如，嗜睡、失眠和清醒夢)、多巴胺失調(diào)綜合征、幻覺、以及神經(jīng)精神問題，例如冒險(xiǎn)行為、賭博傾向、沖動(dòng)控制紊亂、焦慮、定向障礙和意識(shí)紊亂、精神病以及它們的任何組合。
4.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的一種方法，其中該L-DOPA、多巴胺激動(dòng)劑和/或多巴胺增強(qiáng)劑誘導(dǎo)的紊亂是L-DOPA誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙，并且該受試者是人類，經(jīng)歷了用于帕金森病、其他帕金森病況、不寧腿綜合征或多巴胺反應(yīng)性肌張力障礙(DRD)的L-D0PA、多巴胺激動(dòng)劑和/或多巴胺增強(qiáng)劑治療。
5.根據(jù)任何以上權(quán)利要求所述的一種方法，其中該方法與非治療性方法聯(lián)合使用，這些非治療性方法用于治療或防止神經(jīng)或精神病況，這些病況在群體的正常范圍內(nèi)和/或不是可診斷的紊亂。
6.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的一種方法，其中該方法是在臨床上不控制受試者給藥方案的情況下使用的。
7.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的一種方法，其中該活性劑選自菝葜皂苷元、異菝葜皂苷元、表菝葜皂苷元、表異菝葜皂苷元、知母皂苷BH、米他皂苷元、沙漠皂苷元、地奧替皂苷元、異地奧替皂苷元、絲蘭肖皂苷元、楊諾皂苷元、美克索皂苷元以及馬爾可皂苷元，它們對(duì)應(yīng)的酯、醚、酮和皂苷(糖基化)衍生物，以及它們的E和/或F開環(huán)衍生物。
8.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的一種方法，其中該活性劑選自菝葜皂苷元以及異菝葜皂苷元，它們對(duì)應(yīng)的酯、醚、酮和皂苷(糖基化)衍生物，以及它們的E和/或F開環(huán)衍生物。
9.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的一種方法，其中該活性劑與一種或多種治療劑的給藥相聯(lián)合來給藥，這些治療劑用于治療該受試者體內(nèi)多巴胺缺乏的紊亂或另一種多巴胺反應(yīng)性紊亂。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種方法，其中該活性劑包括菝葜皂苷元，該活性劑有待與給予用于治療該受試者體內(nèi)多巴胺缺乏的紊亂或另一種多巴胺反應(yīng)性紊亂的一種或多種治療劑相聯(lián)合來給藥。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種方法，其中該活性劑包括異菝葜皂苷元，該活性劑有待與給予用于治療該受試者體內(nèi)多巴胺缺乏的紊亂或另一種多巴胺反應(yīng)性紊亂的一種或多種治療劑相聯(lián)合來給藥，。
12.根據(jù)權(quán)利要求9、10或11所述的一種方法，其中用于治療受試者體內(nèi)多巴胺缺乏的紊亂以及其他多巴胺反應(yīng)性紊亂的該一種或多種治療劑選自多巴胺前體、多巴胺前體藥物、多巴胺激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑、多巴脫羧酶抑制劑、COMT抑制劑、MAO-B抑制劑、抗膽堿能藥、金剛烷、鈣通道激動(dòng)劑、腺苷α -2受體拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1、谷氨酸釋放抑制劑、代謝性谷氨酸受體5負(fù)向變構(gòu)劑、代謝性谷氨酸受體5 (mGluR5)拮抗劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、單胺再攝取抑制劑、抗氧化劑、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗齊[J、苯并噻唑類以及n-NOS抑制劑例如像左旋多巴、多卡巴胺、三肽1(GHK或Gly-His-Lys)、PRX1、阿撲嗎啡、溴隱亭、卡麥角林、麥角乙脲、培高利特、普拉克索、羅匹尼羅、羅替戈汀、帕多盧諾、aplindore (DAB452)、PRX5、卡比多巴、恩他卡朋、托卡朋、司來吉蘭、雷沙吉蘭、沙芬酰胺、苯海索、苯扎托品、普羅吩胺、金剛胺、伊拉地平、istradefylline、fipamezole(JP-1730)、vipadenant (BIIB014 或 V2006)、LuAA4707、preladenant (SCH420814)、exendin-4、FP0011、ADX48621、ADX10059、AFQ056、克拉維酸、西酞普蘭、依地普侖、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、伐諾司林、托莫西汀、度洛西汀、安咪奈丁、安非他酮、特索芬辛、貫葉金絲桃素、輔酶Q10、維生素E、肌酐、美金剛胺、利魯唑、PRX2 ；以及它們的任何組合。
13.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的一種方法，其中該一種或多種活性劑與一種或多種合作藥劑聯(lián)合使用，這些合作 藥劑選自代謝性輔助劑、增加體內(nèi)酮水平的化合物(產(chǎn)酮化合物)、三羧酸(TCA)循環(huán)中間產(chǎn)物、在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成TCA中間產(chǎn)物的化合物、增強(qiáng)能量的化合物、以及它們的任何混合物。
14.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的一種方法，其中該一種或多種活性劑在一種組合物中進(jìn)行給藥，該組合物包括該活性劑以及任何合適的額外組分，例如一種藥物組合物(藥物)、一種食品、食物添加劑或飲料(例如，一種碳酸飲料)、或一種局部用組合物，例如一種化妝品、眼部或皮膚(例如，皮膚病學(xué))組合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的一種方法,其中該一種或多種活性劑與一種或多種加溶劑和/懸浮劑和/或分散劑存在于該組合物中，以便使該活性劑在該組合物中維持溶液或懸浮液或分散體狀態(tài)，例如中鏈甘油三酯(MCT )或中鏈脂肪酸(MCFA )。
16.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的一種方法，其中這種給藥通過一種途徑發(fā)生，該途徑選自口服、鼻胃、直腸、經(jīng)皮、胃腸外(例如，皮下、肌肉內(nèi)、靜脈、髓內(nèi)和經(jīng)皮注射或輸注)、鼻內(nèi)、經(jīng)粘膜、植入、陰道、局部、口腔和舌下。
17.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的一種方法，其中該受試者是人類。
18.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的一種方法，其中這種給藥通過嘴發(fā)生，并且該受試者是人類。
19.一種藥劑，選自A/B-順呋留烷、呋留烯、螺留烷以及螺留烯留體皂苷元以及它們的酯、醚、酮以及糖基化形式，包括它們的E和/或F開環(huán)衍生物，用于治療或防止受試者體內(nèi)的L-D0PA、多巴胺激動(dòng)劑和/或多巴胺增強(qiáng)劑誘導(dǎo)的紊亂的一種方法，通過給予該受試者一個(gè)有效量的一種或多種這類藥劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的一種藥劑，用于如權(quán)利要求2至18中任一項(xiàng)所定義的一種方法。
21.一種組合物，包括一種或多種活性劑，選自A/B-順呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷以及螺甾烯甾體皂苷元以及它們的酯、醚、酮以及糖基化形式，包括它們的E和/或F開環(huán)衍生物，用于治療或防止受試者體內(nèi)的L-D0PA、多巴胺激動(dòng)劑和/或多巴胺增強(qiáng)劑誘導(dǎo)的紊亂的一種方法，通過給予該受試者所述組合物中一個(gè)有效量的一種或多種這類藥劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的一種組合物，用于如權(quán)利要求2至18中任一項(xiàng)所定義的一種方法。
23.—種或多種藥劑在以下方面的用途，這些藥劑選自A/B-順呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷以及螺甾烯甾體皂苷元，以及它們的酯、醚、酮以及糖基化形式，包括它們的E和/或F開環(huán)衍生物，用于制造用于治療或防止受試者體內(nèi)的L-DOPA、多巴胺激動(dòng)劑和/或多巴胺增強(qiáng)劑誘導(dǎo)的紊亂的一種藥物。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的一種用途，其中該藥物用于如權(quán)利要求2至18中任一項(xiàng)所定義的一種方法。
25.一種組合物，包括一種或多種活性劑，這些活性劑選自A/B-順呋留烷、呋留烯、螺甾烷以及螺留烯留體皂苷元，以及它們的酯、醚、酮以及糖基化形式，包括它們的E和/或F開環(huán)衍生物，以及L-DOPA、一種多巴胺激動(dòng)劑和/或多巴胺增強(qiáng)劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的一種組合物，包括L-DOPA和一種活性劑，該活性劑選自菝葜皂苷元、異菝葜皂苷元、它們對(duì)應(yīng)的酯、醚、酮以及皂苷(糖基化)形式，以及它們的E和/或F開環(huán)衍生物。
27.一種用于治療帕金森病的方法，該方法使用L-D0PA、一種多巴胺激動(dòng)劑和/或一種多巴胺增強(qiáng)劑與一種或多種活性劑的組合，該活性劑選自A/B-順呋留烷、呋留烯、螺甾烷以及螺甾烯甾體皂苷元，以及它們的酯、醚、酮以及糖基化形式，包括它們的E和/或F開環(huán)衍生物。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中該組合是同時(shí)提供的。
29.如權(quán)利要求27所述的方法，其中該活性劑在L-D0PA、多巴胺激動(dòng)劑和/或一種多巴胺增強(qiáng)劑之前提供。
30.如權(quán)利要求27至29所述的方法，其中治療是使用L-DOPA和菝葜皂苷元或異菝葜皂苷元進(jìn)行的。
全文摘要
一種或多種藥劑，選自A/B-順呋甾烷、呋甾烯、螺甾烷以及螺甾烯甾體皂苷元以及它們的酯、醚、酮以及糖基化形式，包括它們的E和/或F開環(huán)衍生物，用于治療或防止L-DOPA、多巴胺激動(dòng)劑和/或多巴胺增強(qiáng)劑誘導(dǎo)的紊亂，例如L-DOPA誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙(LID)，它是例如用于帕金森病的L-DOPA、多巴胺激動(dòng)劑和/或多巴胺增強(qiáng)劑療法的副作用。根據(jù)本發(fā)明的藥劑可以與用于治療帕金森病或另一種多巴胺反應(yīng)性紊亂的治療劑聯(lián)合給藥。
文檔編號(hào)A61K31/195GK103189056SQ201180041282
公開日2013年7月3日 申請(qǐng)日期2011年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月20日
發(fā)明者帕特里克·亞歷山大·豪森 申請(qǐng)人:植物藥物公共有限公司