用于靶向熱調(diào)節(jié)的組合物和方法交叉引用本申請根據(jù)35U.S.C.§119(e)要求2010年8月27日提交的美國臨時申請?zhí)?1/402,305、2010年12月13日提交的美國臨時申請?zhí)?1/422,612和2011年4月1日提交的美國臨時申請?zhí)?1/516,308的權益；本申請要求權益的各申請?zhí)卮苏w并入作為參考。技術領域本發(fā)明的領域是用于美容、診斷和/或治療程序的納米顆粒。

背景技術：
皮膚的激光治療是廣為人知的，并且已備受推崇地用于治療及美容應用。在治療上，激光皮膚治療的潛在用途包括癌癥患者中癌細胞的激光消融和燒傷受害者的受損組織的激光消融。激光皮膚治療的美容應用遠遠更多，包括毛發(fā)去除/減少、皮膚變色的治療、諸如抽脂術等手術后的皮膚收縮、痤瘡治療、皮膚上不需要的標記的化學或物理磨除、包括鼻子縮小與面頸部提拉的手術治療、以及其它美容性的皮膚重塑目的。

技術實現(xiàn)要素：
盡管激光療法具有用于皮膚治療和美容的前景，但是當前的激光程序效果有限，需要過多的重復治療次數(shù)，而使得費用增加。次佳的激光治療還具有有限的特異性，導致引起衰弱的臨床副作用，比如非特異性皮膚損傷、皮膚刺激和瘢痕形成。基于光的毛發(fā)去除系統(tǒng)在去除淺色毛發(fā)(毫毛、金發(fā)、灰發(fā)、紅發(fā))方面具有特別低的效率。即使使用了局部應用的發(fā)色團，比如碳，多次(甚至6次或更多次)治療仍不足以在金發(fā)、灰發(fā)或紅發(fā)的患者中達到治療結(jié)果。除了淺色毛發(fā)的去除之外，熱消融技術在傷口愈合、組織重塑、血管修復和痤瘡治療領域具有尚未開發(fā)的潛力。尋常痤瘡由毛囊皮脂腺單元的阻塞引起，毛囊皮脂腺單元由毛干、毛囊、皮脂腺和立毛肌組成，這種阻塞導致皮脂腺產(chǎn)生的皮脂油積聚以及隨后的毛囊內(nèi)細菌定殖。由于皮脂積聚而形成的微粉刺發(fā)展成非炎性皮膚瑕疵(白色/黑頭)，或發(fā)展成募集炎性細胞且導致形成丘疹、結(jié)節(jié)和充滿膿液的囊腫的皮膚瑕疵。未經(jīng)治療的尋常痤瘡的后遺癥通常包括色素沉著過多、瘢痕形成和外形損傷以及嚴重的心理困擾。因此，痤瘡治療廣泛地尋求減少皮脂積聚及毛囊和皮脂腺內(nèi)的微生物。涉及光和激光的方法在治療皮膚病癥方面具有前景，但是仍不夠有效。FDA僅批準紫外線(UV)/藍光用于治療輕度至中度痤瘡，這是由于其可能地通過毛囊內(nèi)的內(nèi)源性卟啉光敏劑的作用而對皮膚細胞(角質(zhì)形成細胞)介導的抗炎效果。外源性卟啉前體比如5-氨基酮戊酸(5-ALA)已配制用于局部或口服給藥，并且顯示在皮脂腺囊內(nèi)積聚，吸收來自紅光暴露的光子，并形成直接損害細胞膜和蛋白質(zhì)的活性氧。結(jié)合了卟啉應用和高強度紅光的這一程序被稱為‘光動力療法’，已證明經(jīng)過20周的輻射后其減少了50%的皮脂產(chǎn)生和痤瘡。然而，需要高強度的能量(50-150J/cm2)來破壞皮脂腺皮膚結(jié)構(gòu)，并且經(jīng)皮卟啉滲透導致脫靶副作用，包括對光的敏感性、疼痛、炎癥、色素沉著過多/過少和永久的瘢痕形成。為了使激光療法在人皮膚病癥的治療中達到其完整效用，必須獲得局部誘導皮膚結(jié)構(gòu)的光破壞而不影響周圍組織的方法。在某些實施方式中，本文提供了用于靶細胞群體和靶組織的定向熱調(diào)節(jié)的新的組合物和方法，其用于美容治療以及慢性和急性疾病和病癥的治療和預防的目的。一方面，本文描述了物質(zhì)的組合物。例如，在一個實施方式中，提供了包含美容上可接受的載體和一定量的多種等離子體納米顆粒的組合物，該量有效誘導與該組合物所局部接觸的靶組織區(qū)域中的熱調(diào)節(jié)。在一些實施方式中，組合物包含等離子體納米顆粒，該納米顆粒通過暴露于由非線性激發(fā)表面等離子體共振源傳送到靶組織區(qū)域的能量而激活。在進一步或額外的實施方式中，本文描述了包含至少一種等離子體納米顆粒的組合物，該納米顆粒包含金屬、金屬復合材料、金屬氧化物、金屬鹽、電導體、電超導體、電半導體、電介質(zhì)、量子點或來自其組合的復合材料。在進一步或額外的實施方式中，本文提供了一種組合物，其中存在于該組合物中的大量等離子體顆粒包含幾何調(diào)節(jié)的納米結(jié)構(gòu)。在某些實施方式中，本文提供了一種組合物，其中等離子體顆粒包含目前已知的或?qū)?chuàng)造的在預期波長下吸收光并產(chǎn)生等離子體共振的任何幾何形狀，包括納米片、實心納米殼、空心納米殼、納米棒、納米粒、納米球、納米纖維、納米線、納米錐體、納米棱柱、納米星或其組合。在另一些實施方式中，本文描述了一種組合物，其中等離子體顆粒包含銀、金、鎳、銅、鈦、硅、鎵、鈀、鉑或鉻。在一些實施方式中，本文提供了包含美容上可接受的載體的組合物，該載體包含添加劑、著色劑、乳化劑、香料、保濕劑、可聚合的單體、穩(wěn)定劑、溶劑或表面活性劑。在一個實施方式中，本文提供了一種組合物，其中表面活性劑選自由：月桂基聚氧乙烯醚2-硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸銨、辛醇聚醚-1/癸醇聚醚-1硫酸鈉（sodiumoctech-1/deceth-1sulfate）、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、肽或其衍生物所組成之群組中。在一個實施方式中，提供了一種組合物，其中表面活性劑以載體的約0.1%至約10.0%重量/重量的量存在。在又一個實施方式中，溶劑選自由水、丙二醇、醇、碳氫化合物、氯仿、酸、堿、丙酮、乙醚、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷和乙酸乙酯所組成之群組中。在一個實施方式中，組合物包含在一個或多個峰共振波長下具有至少約1O.D.的光密度的等離子體顆粒。在進一步或額外的實施方式中，本文描述了一種組合物，其中等離子體顆粒包含親水性或脂肪族涂層，其中該涂層基本上不吸附于哺乳動物個體的皮膚上，并且其中該涂層包含聚乙二醇、二氧化硅(silica)、硅石氧化物(silica-oxide)、聚乙烯吡咯烷酮、聚苯乙烯、蛋白質(zhì)或肽。在另一個額外的實施方式中，熱調(diào)節(jié)包括在靶組織區(qū)域中的損害、消融、裂解、變性、滅活、激活、炎癥誘導、熱休克蛋白的激活、細胞信號傳導的干擾或細胞微環(huán)境的破壞。更進一步地，在某些方式中，靶組織區(qū)域包括皮脂腺、皮脂腺的組成部分、皮脂腺細胞、皮脂腺細胞的組成部分、皮脂或毛囊漏斗部。在進一步的實施方式中，靶組織區(qū)域包括隆突、球部、干細胞、干細胞龕(stemcellniche)、真皮乳頭、皮質(zhì)、角質(zhì)層、毛發(fā)鞘、髓質(zhì)、幽門肌、赫胥黎層(Huxleylayer)或漢勒層(Henlelayer)。另一方面，本文描述了對組織進行定向消融的方法。例如，在一個實施方式中，提供了對組織進行定向消融以治療有此需要的哺乳動物個體的方法，包括以下步驟：i)對個體的皮膚表面局部施用如權利要求1所述的組合物；ii)提供將等離子體顆粒從皮膚表面重新分配到真皮組織的組成部分的滲透手段；和iii)用光產(chǎn)生皮膚表面的照射。在進一步或額外的實施方式中，提供了一種方法，其中光源包括水銀、氙、氘或金屬鹵化物的激發(fā)、磷光、白熾光、冷光、發(fā)光二極管或陽光。在再進一步或額外的實施方式中，提供了一種方法，其中滲透手段包括高頻超聲、低頻超聲、按摩、離子電滲法、高壓氣流、高壓液流、真空、用分級光熱解或皮膚磨削術預處理、或其組合。在再進一步的實施方式中，提供了一種方法，其中照射包含光波長為介于約200nm和約10,000nm之間、積分通量為約1至約100焦耳/cm2、脈沖寬度為約1飛秒至約1秒、重復頻率為約1Hz至約1THz的光。在進一步的方面，本文提供了一種組合物，其包含美容上可接受的載體、有效量的十二烷基硫酸鈉和一定量的多種等離子體納米顆粒，該量在該組合物所局部接觸的靶組織區(qū)域中有效誘導熱損害，其中納米顆粒在約810納米或1064納米的共振波長下具有至少約1O.D.的光密度，其中等離子體顆粒包含約5至約35納米的二氧化硅涂層，其中可接受的載體包含水和丙二醇。在又一方面，提供了用于毛發(fā)的激光消融或痤瘡的治療的系統(tǒng)，其包含適合應用于人類皮膚的組合物和等離子體能量源。附圖說明圖1說明了描繪制劑在毛發(fā)去除和痤瘡治療中的應用的某些實施方式的示意圖。描繪了(A)用于毛發(fā)去除，將等離子體納米顆粒制劑(黑色)1.局部應用于人類皮膚，2.深入遞送到毛囊并從皮膚表面洗去，3.用波長與等離子體顆粒的峰吸收波長共振的臨床激光進行照射，和4.與損壞的毛囊一起從毛囊脫落；(B)用于痤瘡治療，將等離子體納米顆粒制劑(黑色)1.局部應用于人類皮膚，2.特異性地遞送到皮脂腺中并從皮膚表面洗去，3.用波長與等離子體顆粒的峰吸收波長共振的臨床激光進行照射，和4.從皮脂腺的積聚的皮脂和皮脂產(chǎn)生能力遭到破壞處的靶部位脫落。圖2說明了在暴露于1064nm、20J/cm2、55ms的激光脈沖后，與示例性的當前臨床染料碳洗液(圓圈)、meladine噴霧劑(菱形)及吲哚菁綠(正方形)相比較，本文提供的等離子體納米顆粒制劑(SL-001，三角形)的某些實施方式的溫度曲線。SL-001和染料從臨床濃度(SL-0011000O.D.，碳20-200mg/ml，meladine1mg/ml，ICG5mg/ml)以1:1000相同地稀釋。n=3，平均值的誤差S.D.。圖3說明了使用豬皮膚外植體和本文所述主題的某些實施方式的共聚焦成像確定的熒光標記的納米顆粒的毛囊滲透。描繪了(A)與毛囊成一定角度切片并成像的處理后的豬皮膚的示意圖，其為兩個連續(xù)的60μm平面：‘平面1’(顯示毛囊漏斗部)和‘平面2’(顯示毛囊的深處)；(B)代表性的共聚焦圖像顯示在毛囊表面和深處(但不在下面的真皮中)的紅色熒光納米顆粒(548nm)；和(C)高放大倍數(shù)下，保持在毛囊深處(～400μm)的紅色熒光納米顆粒。綠色是組織自發(fā)熒光。圖4說明了使用豬皮膚外植體和暗視野成像確定的等離子體納米顆粒的毛囊滲透。顯示了(A)與毛囊水平切片并成像的處理后的豬皮膚的示意圖；(B)亮藍色等離子體顆粒在1.2mm深的切片中可見，且不同于(C)未處理的(陰性對照)豬皮膚，其中沒有可見的顏料。圖5描繪了在僅用激光處理(左前臂)或用等離子體顆粒+激光處理(右前臂)的活的人皮膚中的臨床觀察，展示了非特異性和特異性光熱損害。(A,B)在圖片上部，單獨用810nm的激光脈沖(30J/cm2、30ms、2次)照射人的皮膚(A)，或者在用830nm共振的、未涂覆的等離子體納米顆粒在20%丙二醇中的制劑處理后照射(B)。等離子體納米顆粒制劑通過3分鐘的按摩應用，并且在激光照射之前交替應用水和乙醇3次來擦拭皮膚表面。在激光照射后30分鐘，由于皮膚表面上殘留的未涂覆顆粒的顯著光熱加熱，與A相比，在B中觀察到非特異性臨床燒傷。(C,D)在圖片下部，單獨用1064nm的激光脈沖(40J/cm2、55ms、3次)照射人的皮膚(C)，或者在用1020nm共振的、二氧化硅涂覆的等離子體納米顆粒在20%丙二醇中的制劑處理后照射(D)。等離子體納米顆粒制劑通過3分鐘的按摩應用，并且在激光照射之前交替應用水和乙醇3次來擦拭皮膚表面。在激光照射后30分鐘，在D或C中未觀察到皮膚燒傷或紅斑的跡象，因為二氧化硅涂覆的顆?？沙浞值貜钠つw表面擦拭掉。D的放大攝影顯示了在納米顆粒靶向部位中的特異性光熱損害(毛囊周圍的紅斑和水腫)。圖6是顯示在用等離子體納米顆粒制劑和臨床激光處理的活的人皮膚中納米顆粒靶向的光熱損害的照片。將1020nm共振的、二氧化硅涂覆(直徑200nm)的等離子體納米顆粒在20%丙二醇中的制劑與活的人皮膚接觸，并按摩3分鐘。重復該程序3次，并交替應用水和乙醇3次來擦拭皮膚表面，以除去殘余的顆粒。用1064nm的激光脈沖(40J/cm2、55ms、3次)照射處理過的皮膚。激光照射后，對毛囊周圍的紅斑和水腫的臨床觀察在納米顆粒靶向的毛囊處可見，而在周圍組織或未用顆粒處理的組織中不可見。圖7說明了等離子體納米顆粒制劑向人皮膚皮脂腺的遞送。(A)針對膠原IV基底膜(藍色)和PGP9.5神經(jīng)標記(綠色)免疫染色的人皮膚活檢和切片的共聚焦顯微鏡圖像顯示了毛囊(HF)和皮脂腺(SG)的顯微解剖結(jié)構(gòu)。紅色是二氧化硅納米顆粒(200nm)。(B)用等離子體納米顆粒制劑處理、然后與毛囊水平切片并成像的切離的人皮膚的示意圖和暗視野顯微鏡圖像。亮藍色等離子體顆粒在深達400μm深處和人皮脂腺內(nèi)可見。圖8說明了包含表面活性劑的、用于靶向皮脂腺的等離子體納米顆粒的美容制劑。二氧化硅涂覆的納米顆粒(直徑200nm，100O.D.)在添加有表面活性劑十二烷基硫酸鈉(SDS)或月桂基聚氧乙烯醚-2硫酸鈉(SLES)的20%丙二醇中配制而成，通過按摩+超聲處理應用于人的皮膚，并且在水平面上對皮膚進行切片用于暗視野顯微鏡檢查。(A)如圖7中一樣，等離子體顆粒在1%SDS/20%PG中的制劑一直滲透到皮脂腺400μm處。(B)等離子體顆粒在1%SLES/20%PG中的制劑一直滲透到皮脂腺600μm處。插圖顯示了沒有可見顆粒的皮膚切片(比例尺為40μm)。皮脂腺的輪廓用虛線標出。圖9是描繪按摩與超聲處理對比，對靶向人毛囊和皮脂腺的納米顆粒的影響的圖像。二氧化硅涂覆的納米顆粒(直徑200nm，100O.D.)在1%SDS/20%丙二醇中配制而成，并通過按摩或超聲處理應用于人的皮膚。在低(20x)和高(50x)放大倍數(shù)下拍攝的水平平面切片的暗視野圖像顯示(A)單獨按摩后很少甚至沒有等離子體顆粒向毛囊漏斗部積聚，與之相比，(B)單獨超聲處理后毛囊漏斗部擴張且有顯著的等離子體顆粒積聚。圖10描繪了用于靶向皮脂腺的等離子體納米顆粒美容制劑的一個實施方式。包含不同形狀和涂層的等離子體納米顆粒在1%SDS/20%丙二醇中配制而成，并通過按摩+超聲處理應用于人的皮膚，并且在水平面上對皮膚進行切片用于暗視野顯微鏡檢查。(A)在毛囊的漏斗部內(nèi)一直到200μm深處觀察到聚乙二醇(PEG)涂覆的納米棒(金色，尺寸為15×30nm)(白色箭頭)。(B)在毛囊內(nèi)一直到600μm深處和皮脂腺內(nèi)觀察到低濃度(10O.D.)的二氧化硅涂覆的納米片(銀色，直徑200nm)(空心箭頭)。插圖顯示沒有可見顆粒的皮膚切片(比例尺為100μm)。具體實施方式生理和病理生理組織生長和重塑以及細胞形態(tài)的變化的生物學要比一般理解的更復雜，涉及生物化合物、物理力和細胞類型的相互作用網(wǎng)絡。本文描述的主題的目的之一是提供使用納米顆粒對皮膚和皮下組織或其它可進入的組織間隙進行無創(chuàng)及微創(chuàng)治療的組合物、方法和系統(tǒng)。治療包括但不限于毛發(fā)去除、毛發(fā)生長和再生長，以及皮膚年輕化或表面再建、痤瘡去除或減少、皺紋減少、毛孔縮小、脂肪團和其它皮膚脂質(zhì)沉積的消融、疣和真菌去除、包括肥大性瘢痕和瘢痕疙瘩在內(nèi)的瘢痕的打薄或去除、異常色素沉著(比如葡萄酒色痣)、紋身去除和皮膚的不一致性(例如，在質(zhì)地、顏色、色調(diào)、彈性和水合作用方面)。其它治療性或預防性方法包括但不限于對多汗癥、無汗癥、Frey綜合征(味覺性出汗)、Horner綜合征和Ross綜合征、光化性角化病、毛囊角化病、皮炎、白癜風、糠疹、銀屑病、扁平苔癬、濕疹、脫發(fā)、銀屑病、惡性或非惡性皮膚腫瘤的治療。除非另有解釋，否則本文使用的所有技術和科學術語具有的意義與本公開內(nèi)容所屬領域的普通技術人員所通常理解的意義相同。雖然與本文所述的方法和材料相似或等價的方法和材料可用于本公開內(nèi)容的實踐或測試，但本文描述了合適的方法和材料。所述材料、方法和實例僅是說明性的而非意在限定。通過以下詳細描述和權利要求書，本公開內(nèi)容的其它特征是顯然的。本文使用的“施用”包括向個體提供材料或?qū)е虏牧系墓热缃?jīng)局部、真皮下、皮下、真皮內(nèi)、腸、腸胃外、直腸、鼻、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)或其它途徑提供。對個體“適合施用的載體”是指與期望的脊椎動物個體的局部施用或施用途徑在生理上相容的任何材料。載體可包括用于配制的基于固體的干燥材料；或者載體可包括用于配制為液體或凝膠形式的液體或基于凝膠的材料。載體的具體類型以及最終制劑部分地取決于所選擇的施用途徑和產(chǎn)品的類型?！翱杀容^的量”指可計量地類似于給出的參考或標準的量。制劑的“組分”包括與其相關或在其內(nèi)包含的任何產(chǎn)品或化合物。“有效劑量”、“有效量”或“治療量”是足以引起期望的藥理學、美容或治療效果，從而導致疾病或病癥的有效預防或治療，或者在脊椎動物個體中提供益處的量。“治療效果”或“治療上令人滿意的效果”指所治療的域或區(qū)域中的改變使得它以期望的方式呈現(xiàn)產(chǎn)生的體征，例如癌癥治療引起腫瘤細胞的破壞或停止腫瘤細胞的生長，痤瘡治療引起瑕疵數(shù)目的減少和/或嚴重程度的降低，毛發(fā)去除治療引起明顯的脫毛，或者祛皺治療導致皺紋消失?！胺蛛x的”生物組分(如核酸分子、蛋白質(zhì)或細胞)已從產(chǎn)生該組分的其它生物組分基本分離或純化出來，其它生物組分包括任何其它蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、碳水化合物和其它組分。本文使用的“納米顆?！币话阒妇哂屑s0.1nm至約9000nm的至少一個維度的顆粒。本文使用的“個體”或“患者”是任何脊椎動物物種。本文使用的“基本上純的”或“基本分離的”化合物基本不含一種或多種其它化合物?！鞍薪M織”包括期望對其有物理或化學力或變化的生物體區(qū)域。如本文所述，痤瘡治療的示例性靶組織包括皮脂腺，而毛發(fā)去除的示例性靶組織包括毛囊皮脂腺單元、毛發(fā)漏斗部、毛囊或非毛囊表皮。靶組織的“區(qū)域”包括該組織的一個或多個組成部分。示例性的靶組織區(qū)域包括干細胞龕、隆突、皮脂腺、真皮乳頭、皮質(zhì)、角質(zhì)層、內(nèi)根鞘、外根鞘、髓質(zhì)、赫胥黎層、漢勒層或幽門肌。靶組織區(qū)域的“域”包括基底膜、細胞外基質(zhì)、細胞表面蛋白質(zhì)、非結(jié)合的蛋白質(zhì)/分析物、糖基質(zhì)、糖蛋白或脂雙層。“基本不含”一些額外內(nèi)容物的化合物主要或完全不具有所述內(nèi)容物?！暗入x子體納米顆?！笔窃谄鋬?nèi)由光激發(fā)局部表面等離子體的納米尺寸的金屬結(jié)構(gòu)。這些表面等離子體是在與金屬/電介質(zhì)界面(例如，金屬/空氣或金屬/水)平行的方向上傳播的表面電磁波。“光吸收納米材料”包括能夠呈現(xiàn)量子尺寸效應的納米材料。如本文所述，提供了包含等離子體納米顆粒以在靶組織內(nèi)誘導選擇性熱調(diào)節(jié)的組合物。等離子體納米顆粒此類組合物包含約109至約1016個納米顆粒，比如109、1010、1011、1012、1013、1014、1015、1016個顆粒。優(yōu)選地，組合物包含約1011至1013個顆粒，使得集中在有效的1ml治療體積內(nèi)的顆粒數(shù)量為109至1011個。在其中期望對靶區(qū)域增加納米顆粒濃度的某些實施方式中，組合物包含光密度(O.D.)為10O.D.-1000O.D.或光密度大于1,000O.D.的顆粒濃度。在一些實施方式中，這些對應于約1-10%w/w或更多納米顆粒的濃度。納米顆粒在尺寸和其它特征上可以是均勻或不均勻的。在至少一維上，納米顆粒的大小一般為約0.1nm至約5,000nm。預期納米顆粒群體的尺寸有一些變化。例如，變化可以小于0.01%、0.1%、0.5%、1%、5%、10%、15%、25%、50%、75%、100%、200%或大于200%。在期望最佳等離子體共振的某些實施方式中，提供了約10nm至約100nm范圍內(nèi)的顆粒大小。備選地，在期望增強納米顆粒向靶組織區(qū)域如毛囊內(nèi)的滲透的實施方式中，提供了約100nm至約1000nm范圍內(nèi)的顆粒大小。對存在于組合物中的顆粒大小的調(diào)節(jié)也是在目標域中集中組合物的有用手段。而且，如本文所述，大小范圍為約10nm至約100nm的納米顆?？捎米饕话阍诩s100nm至約1000nm范圍內(nèi)的較大分子結(jié)構(gòu)的組成部分。例如，等離子體納米顆?？梢赃M行表面涂覆以增加其大小，嵌入到可接受的載體中，或者其可以與其它顆?；蚱渌牧辖宦?lián)或聚集，從而形成更大的顆粒。在等離子體納米顆粒溶液內(nèi)的至少一種納米顆粒的至少一維小于50-100nm的某些實施方式中，納米顆粒表面可涂覆有10-100nm厚或更厚的基質(zhì)(例如二氧化硅)，從而將該維度或顆粒增加至50-100nm或更大。增加的尺寸大小可增加所有納米顆粒向靶區(qū)域(例如毛囊)的遞送并限制向非靶區(qū)域(例如真皮)的遞送。生成納米顆粒時的重要考慮因素包括：1)顆粒和生成的組合物的ζ電勢(正、負或中性)和電荷密度；2)顆粒和生成的組合物的親水性/疏水性；3)吸附層(例如顆?；破矫?的存在；和4)靶細胞粘附性質(zhì)?？捎酶鞣N比例的具有負、正或中性電荷的硫醇化部分(例如羧酸、胺、羥基)使納米顆粒表面功能化。此外，可使用陰離子介導的表面涂層(例如丙烯酸鹽、檸檬酸鹽和其它)、表面活性劑涂層(例如，十二烷基硫酸鈉、月桂基聚氧乙烯醚-2硫酸鈉、十二烷基硫酸銨、辛醇聚醚-1/癸醇聚醚-1硫酸鈉、卵磷脂和其它表面活性劑，包括十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)、脂質(zhì)、肽)，或者蛋白質(zhì)/肽涂層(例如，白蛋白、卵白蛋白、卵蛋白、乳蛋白、其它食品、植物、動物、細菌、酵母或重組衍生的蛋白質(zhì))。嵌段共聚物也是有用的。而且，可以理解附著于光吸收顆粒表面以促進或阻止特定分子相互作用并改善顆粒向毛孔或毛囊的進入的任何其它化合物或材料的使用。在一些實施方式中，顆粒表面未經(jīng)修飾。通過用本領域已知的化學物質(zhì)修飾納米顆粒表面來進行親水性與疏水性的調(diào)節(jié)，所述化學物質(zhì)包括硅烷、異硫氰酸酯、短聚合物(例如PEG)或功能化的碳氫化合物。具有不同長度和堆積密度的聚合物鏈(例如，生物聚合物，如蛋白質(zhì)、多糖、脂質(zhì)及其雜合物；合成的聚合物，如聚乙二醇、PLGA及其它；以及生物聚合物-合成雜合物)用于改變顆粒的吸附層/滑移平面。光吸收。優(yōu)選的納米顆粒具有約10nm至約10,000nm(例如100-500nm)的光吸收性質(zhì)。在具體實施方式中，納米顆粒具有對通過標準激光裝置或其它光源的激發(fā)有用的光吸收。例如，納米顆粒在約755nm(翠綠寶石激光器)、在約800-810nm的范圍內(nèi)(二極管激光器)或約1064nm(Nd:YAG激光器)的波長時吸收。類似地，納米顆粒例如在約500nm至約1200nm的范圍吸收強脈沖光(IPL)。組裝。本文提供的納米顆粒通?？砂唇M裝的納米顆粒集合。“未組裝的”納米顆粒是指這樣的集合中的納米顆粒彼此沒有通過物理力或化學鍵直接結(jié)合(顆粒-顆粒)或沒有通過某些中間物間接結(jié)合(例如，顆粒-細胞-顆粒、顆粒-蛋白質(zhì)-顆粒、顆粒-分析物-顆粒)。在其它實施方式中，納米顆粒組合物組裝成有序陣列。特別地，此類有序陣列可包括任何三維陣列。在一些實施方式中，僅一部分納米顆粒被組裝，例如，5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、86%、90%、95%、99%或大于99%的納米顆粒被組裝成有序陣列。納米顆粒通過范德華吸引、倫敦力、氫鍵、偶極-偶極相互作用或共價鍵或其組合來組裝?！坝行蜿嚵小薄坝行蜿嚵小笨刹捎糜瑟毩⒉考纬傻暮暧^結(jié)構(gòu)的形式，所述獨立部件可以以球體、膠體、珠、橢圓、正方形、長方形、纖維、線、棒、殼、薄膜或平整表面的形式圖案化或未圖案化。相反，“無序陣列”缺乏實質(zhì)性的宏觀結(jié)構(gòu)。幾何調(diào)節(jié)的納米結(jié)構(gòu)。本文提供的納米顆?？梢砸阅壳耙阎幕?qū)?chuàng)造的所有形狀成形，該形狀吸收光，并在峰波長或200nm至10,000nm的波長組合下產(chǎn)生等離子體共振。在非限制性示例中，納米顆粒成形為球形、橢圓形、圓柱體、正方形、長方形、棒、星、管、錐體、星、棱柱、三角形、分枝、片，或由平整表面組成。在非限制性示例中，等離子體顆粒包括納米片、實心納米殼、空心納米殼、納米棒、納米粒、納米球、納米纖維、納米線、納米錐體、納米棱柱、納米片或其組合。存在于組合物中的等離子體顆粒包含限定為5%、10%、15%、25%、50%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、99%、99.9%或多于99.9%的顆粒的大量幾何調(diào)節(jié)的納米結(jié)構(gòu)。組合物。納米顆粒是金屬(例如，金、銀)、金屬復合材料(例如，銀和二氧化硅、金和二氧化硅)、金屬氧化物(例如，氧化鐵、氧化鈦)、金屬鹽(例如，草酸鉀、氯化鍶)、金屬間化合物(例如，鋁化鈦、鋁鎳鈷)、電導體(例如，銅、鋁)、電超導體(例如，釔鋇銅氧化物、鉍鍶鈣銅氧化物)、電半導體(例如，硅、鍺)、電介質(zhì)(例如，二氧化硅、塑料)或量子點(例如，硫化鋅、硒化鎘)。在非限制性示例中，材料是金、銀、鎳、鉑、鈦、鈀、硅、鎵?；蛘撸{米顆粒包含復合材料，該復合材料包含金屬和電介質(zhì)，金屬和半導體，或金屬、半導體和電介質(zhì)。涂層。優(yōu)選地，該組合物包含涂覆的納米顆粒。生物分子。組合物可包含肽、核酸、蛋白質(zhì)或抗體。例如，與毛囊干細胞的蛋白質(zhì)(例如，角蛋白15)，細胞或干細胞表面上的蛋白質(zhì)、糖基質(zhì)或脂質(zhì)，細胞外基質(zhì)或基底膜的蛋白質(zhì)、肽、糖基質(zhì)結(jié)合的蛋白質(zhì)、抗體、肽或核酸。帶電荷的部分。涂覆的納米顆?？砂瑤щ姾傻牟糠?，借此那些電荷介導增強或削弱的通過靜電或化學相互作用與毛囊內(nèi)或外的組成部分的結(jié)合。靶組織描述局部和皮膚病學應用。用于局部和皮膚病學應用的靶組織包括皮膚表面、表皮和真皮。適合接受局部和皮膚病學應用治療的疾病或狀況包括痤瘡、疣、真菌感染、銀屑病、瘢痕去除、毛發(fā)去除、毛發(fā)生長、肥大性瘢痕或瘢痕疙瘩的縮小、皮膚的不一致性(例如，質(zhì)地、顏色、色調(diào)、彈性、水合作用)和惡性或非惡性皮膚腫瘤。本文使用的術語“痤瘡”包括尋常痤瘡以及其它形式的痤瘡和相關的皮膚狀況，包括夏季痤瘡、聚合性痤瘡、化妝品性痤瘡、暴發(fā)性痤瘡、項部瘢痕疙瘩性痤瘡、機械性痤瘡、栗粒性壞死性痤瘡、壞死性痤瘡、氯痤瘡、藥物誘發(fā)的痤瘡、表皮剝脫性痤瘡、鹵素痤瘡、面部播散栗粒狀狼瘡、香膏劑痤瘡、焦油痤瘡和熱帶痤瘡。皮下應用。用于皮下應用的靶組織包括皮膚系統(tǒng)下的脂肪組織和結(jié)締組織。適合接受皮下應用治療的疾病或狀況包括皺紋和紋身。其它應用包括皮膚年輕化和/或表面再建、牽拉痕的去除或減少以及脂肪消融。靶組織的具體區(qū)域通常為靶向其內(nèi)的特定域的毛囊、皮脂腺、局泌汗腺、頂泌汗腺或立毛肌。例如，靶向毛囊的隆突區(qū)域。因為在一個實施方式中納米顆粒用于熱消融毛囊干細胞以去除毛發(fā)，所以包含毛囊干細胞的區(qū)域是特別感興趣的靶向。因此，靶組織區(qū)域可包括干細胞龕、隆突、皮脂腺、真皮乳頭、皮質(zhì)、角質(zhì)層、內(nèi)根鞘、外根鞘、髓質(zhì)、赫胥黎層、漢勒層或幽門肌。這些區(qū)域中的每一個可包含細胞、干細胞、基底膜、細胞外基質(zhì)、生長因子、分析物或其它介導毛囊恢復活力的生物成分。對這些成分的干擾或破壞將獲得療效，例如減慢或停止介導毛發(fā)再生長的過程、阻止從皮脂腺分泌皮脂、損害或阻止腫瘤細胞、減少皺紋的出現(xiàn)。也可以靶向與消融的期望靶標極為接近的結(jié)構(gòu)，特別是當能夠有效地傳導熱的時候。定位域。提供了包含納米顆粒的組合物，所述納米顆粒優(yōu)先定位于向其施用該組合物的哺乳動物個體的靶組織區(qū)域的域。靶向部分。納米顆?？稍O計成選擇性地與靶組織的域結(jié)合。例如，為了有效地使納米顆粒靶向至靶組織域，納米顆粒經(jīng)由生物部分可操作地與域連接。優(yōu)選地，所述部分包含干細胞組分、祖細胞、細胞外基質(zhì)組分、基底膜組分、毛干組分、毛囊上皮組分或非毛囊表皮組分。生物部分包括諸如細胞表面受體、糖蛋白或細胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)，以及碳水化合物、分析物或核酸(DNA、RNA)以及膜的組分(脂雙層組分、微粒體)。非定位(delocalization)域。組合物中存在的納米顆粒優(yōu)先從靶組織區(qū)域的域離開。非定位域包括納米顆粒不能大量聚集到其中或者備選地從該域更有效地移去的組織的特定區(qū)域。在優(yōu)選的實施方式中，非定位域是非毛囊表皮、真皮、毛囊的組成部分(例如，毛發(fā)干細胞、干細胞龕、隆突、皮脂腺、真皮乳頭、皮質(zhì)、角質(zhì)層、內(nèi)根鞘、外根鞘、髓質(zhì)、赫胥黎層、漢勒層、幽門肌)、毛囊漏斗部、皮脂腺、皮脂腺的組成部分、皮脂腺細胞、皮脂腺細胞的組成部分或皮脂。能量源。本文提供了非線性激發(fā)表面等離子體共振源，其包括各種光源或光學源。示例性光源包括激光器(離子激光器、半導體激光器、調(diào)Q激光器、自激激光器或光纖激光器)、發(fā)光二極管、燈、太陽、熒光光源或電致發(fā)光光源。通常，能量源能夠以約100、200、300、400、500、1000、2000、5000nm至約10,000nm或更大的波長發(fā)出輻射。非線性激發(fā)表面等離子體共振源能夠發(fā)出電磁輻射、超聲、熱能、電能、磁能或靜電能。例如，能量是強度為約0.00005mW/cm2至約1000TW/cm2的輻射。選擇最佳強度以在周邊組織中約10微米至數(shù)百微米的區(qū)域內(nèi)由等離子體納米顆粒誘導高的熱梯度，但對離納米顆粒約100微米或更大的半徑內(nèi)不存在顆粒的加熱組織具有最小的殘余效應。在某些實施方式中，靶組織區(qū)域和其它組織區(qū)域(例如皮膚)之間的熱梯度差異大于2倍、3倍、5倍、10倍、15倍、20倍、50倍、100倍，或超過100倍?？赏ㄟ^用熱/紅外攝像機監(jiān)測皮膚表面上的熱量熱梯度來調(diào)整能量。如本文所證明的，當通過輻射作用在納米顆粒上生成表面等離子體時，本公開內(nèi)容的方法和系統(tǒng)提供優(yōu)異的功效。等離子體通常以單光子模式，或備選地以雙光子模式、多光子模式、步進式模式或上轉(zhuǎn)換模式生成。輻射的傳送。從非線性激發(fā)表面等離子體共振源傳送能量到靶組織區(qū)域的物理手段包括纖維、波導、接觸尖端或其組合。光源包括CW光源或脈沖光源，其可以是能夠以約200nm至約10,000nm的頻率發(fā)出輻射的單波長偏振(或備選地，非偏振)光源。備選地，光源是能夠以約200nm至約10,000nm的波長發(fā)出輻射的多波長偏振(或備選地，非偏振)光源。脈沖光源通常能夠以約1Hz至約1THz的頻率發(fā)出脈沖輻射。脈沖光源能夠發(fā)出持續(xù)時間少于毫秒、微秒、納秒、皮秒或飛秒的脈沖。光源可與皮膚表面冷卻裝置耦合，以減少對皮膚表面上的顆?；蚪Y(jié)構(gòu)的加熱以及將加熱集中在更深層的毛囊或組織結(jié)構(gòu)內(nèi)的組分。包含納米顆粒的組合物。為了提供向靶組織內(nèi)的最佳皮膚滲透，在某些實施方式中，將等離子體納米顆粒配制在各種組合物中。優(yōu)選地，將納米顆粒配制在包含1-10%v/v表面活性劑(例如，十二烷基硫酸鈉、月桂基聚氧乙烯醚-2硫酸鈉、十二烷基硫酸銨、辛醇聚醚-1/癸醇聚醚-1硫酸鈉)的組合物中。表面活性劑破壞并乳化皮脂或其它疏水性流體，使得能夠改善親水性納米顆粒對毛囊、漏斗部、皮脂腺或皮膚的其它區(qū)域的靶向。表面活性劑也降低了將親水性納米顆粒遞送到疏水性小裂縫(比如毛干和毛囊之間的間隙)或皮脂腺內(nèi)所需的自由能。包含納米顆粒的組合物也可包括以各種濃度(1-20%w/v)存在于水性溶液、硅酮/油溶劑、丙二醇或乳膏(例如，包含醇、油、石蠟、膠體二氧化硅)中的乳劑。在其它實施方式中，該制劑包含可降解或不可降解的聚合物，例如合成的聚丙交酯/乙交酯共聚物、多孔十二烷基內(nèi)酰胺/己內(nèi)酰胺尼龍共聚物、羥乙基纖維素、聚合電解質(zhì)單層，或備選地在諸如透明質(zhì)酸、明膠等天然水凝膠中。在進一步的實施方式中，制劑中包含水凝膠PLGA、PEG-丙烯酸酯。備選地，在制劑中提供了基質(zhì)成分，比如二氧化硅、聚苯乙烯或聚乙二醇。其它制劑包含表面活性劑、脂雙層、脂質(zhì)體或微粒體成分。納米顆?？砂蟮奈⒚壮叽绲念w粒。有效劑量。如本文所述，包含納米顆粒的組合物的有效劑量包括所需的顆粒量，在一些方面，用以在靶組織區(qū)域內(nèi)生成有效熱梯度，使得來自激發(fā)的納米顆粒的熱能作用于靶組織區(qū)域的一部分。“最小有效劑量”是有效達到期望的生物、物理和/或治療效果的組合物中納米顆粒的最小數(shù)目或最低濃度。優(yōu)選地，等離子體納米顆粒在一個或多個峰共振波長下具有10O.D.-1,000O.D.的光密度。美容上可接受的載體。提供了具有多種等離子體納米顆粒及美容上或藥學上可接受的載體的美容或藥用組合物。一般而言，載體和組合物必須適合局部施用于哺乳動物個體的皮膚，使得等離子體納米顆粒以選擇性熱調(diào)節(jié)皮膚組分的有效量存在。優(yōu)選地，納米顆粒與包含1-10%v/v表面活性劑(例如，十二烷基硫酸鈉、月桂基聚氧乙烯醚-2硫酸鈉、十二烷基硫酸銨、辛醇聚醚-1/癸醇聚醚-1硫酸鈉)的載體一起配制，使得能夠破壞表皮皮膚屏障，乳化皮脂，改善親水性納米顆粒與疏水性溶液的混合，并將熵障礙降低至可將親水性顆粒遞送到皮膚的疏水區(qū)(例如，毛干和周圍的鞘或囊之間)。在一些實施方式中，載體包含極性或非極性溶劑。例如，合適的溶劑包括醇(例如，正丁醇、異丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇)、碳氫化合物(例如，戊烷、環(huán)戊烷、己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、1,4-二氧雜環(huán)己烷)、氯仿、乙醚、水、含丙二醇的水、酸(例如，醋酸、甲酸)、堿、丙酮、異辛烷、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、四甲基氫氧化銨、異丙醇等。在其它實施方式中，提供了穩(wěn)定劑，比如抗氧化劑，用于防止材料的不需要的氧化；螯合劑，用于形成螯合絡合物，并鈍化否則將充當催化劑的痕量金屬離子；乳化劑、離子或非離子表面活性劑、膽固醇或磷脂質(zhì)，用于穩(wěn)定乳劑(例如，蛋黃卵磷脂、硬脂酰乳酸鈉、二(2-乙基己基)-磺基琥珀酸鈉(AOT))；紫外穩(wěn)定劑，用于保護材料特別是塑料免于紫外輻射的不良影響。在進一步的實施方式中，生成了具有美容上可接受的載體的組合物，使得納米顆?；咎幱趹腋∫褐小？蛇x地，也包括其它成分，包括乳劑、聚合物、水凝膠、基質(zhì)、脂雙層、脂質(zhì)體或微粒體。此外，可選地包含可檢測的著色劑(例如色素)、香料、保濕劑和/或護膚劑。在一些實例中，制劑具有如以毫帕斯卡-秒(mPa·s)為單位測量的在0.1-1000之上、之下或之內(nèi)的粘度。組合物中每毫升所含的納米顆粒數(shù)量可針對特異性結(jié)合進行修改，并且其范圍可以是每毫升109至1018個顆粒，但一般為約1011至1013個納米顆粒。在期望增加對靶區(qū)域的納米顆粒濃度的某些實施方式中，組合物包含光密度為10O.D.-1000O.D.或光密度大于1,000O.D.的顆粒濃度。在一些實施方式中，這對應于約0.1-10%w/w或更大的納米顆粒濃度。在應用納米顆粒制劑之前，可對皮膚和毛囊進行預處理以增加納米顆粒向靶區(qū)域的遞送。在一些實施方式中，通過剃毛、上蠟、氰基丙烯酸酯表面剝除、巰基乙酸鈣處理或其它技術切割或去除毛干，以去除毛干和/或毛囊栓塞并生成納米顆?？煞e聚于其中的空隙。活性或非活性毛囊的孔口可被由角質(zhì)形成細胞和/或其它材料(例如，細胞碎片、煙塵、碳氫化合物、化妝品)形成的栓塞所堵塞。在一些實施方式中，用包括機械剝脫(例如，擦鹽或微晶磨皮術)和化學剝脫(例如，酶、α-羥酸或β-羥酸)在內(nèi)的表面剝脫進行的預處理去除毛囊孔口的栓塞，從而增加納米顆粒制劑對毛囊內(nèi)的靶區(qū)域的靶向。在一些實施方式中，納米顆粒制劑經(jīng)配制以供通過海綿涂藥器、布料涂藥器、用手或戴手套的手直接接觸、噴霧劑、氣溶膠、真空抽吸、高壓氣流或高壓液流、輥子、刷子、平整表面、半平整表面、蠟、超聲和其它聲波力、機械振動、毛干操作(包括撥除、按摩)、物理力、熱操作和其它處理來應用。在一些實施方式中，納米顆粒制劑處理單獨地、組合地、連續(xù)地進行或重復1-24次。在其它實施方式中，等離子體納米顆粒能夠選擇性地定位到皮膚的第一組分，在此處物理按摩或壓力、超聲或熱增加了納米顆粒向該第一組分的選擇性定位。此外，納米顆?？蛇x擇性地從皮膚除第一組分之外的組分去除，這類去除用丙酮、乙醇、水、空氣、皮膚剝除、化學剝除、上蠟或減少等離子體化合物來完成。進一步地，在一些實施方式中，納米顆粒具有涂層以增加納米顆粒在載體中的溶解度和/或降低其在非靶區(qū)域中的“粘性”和積聚。本文描述的主題也提供多個實施方式，其中納米顆粒的外表面的至少一部分經(jīng)過修飾，例如包含一層聚合物、極性單體、非極性單體、生物化合物、金屬(例如，金屬薄膜、金屬復合材料、金屬氧化物或金屬鹽)、電介質(zhì)或半導體?；蛘撸獗砻嫘揎検菢O性、非極性、帶電荷、離子、堿性、酸性、反應性、疏水、親水、激動性(agonistic)或拮抗性的。在等離子體納米顆粒溶液內(nèi)的至少一種納米顆粒的至少一維小于50-100nm的某些實施方式中，納米顆粒表面可涂覆有10-100nm厚或更厚的基質(zhì)(例如二氧化硅)，以便將該維度或顆粒增加至50-100nm或更大。這一增加的尺寸大小可增加所有納米顆粒向靶區(qū)域(例如毛囊)的遞送，并限制向非靶區(qū)域(例如真皮)的遞送。滲透手段優(yōu)選地，局部施用本公開內(nèi)容的組合物。本文提供了使用高頻超聲、低頻超聲、按摩、離子電滲療法、高壓氣流、高壓液流、真空、用分級光熱解激光器或皮膚磨削術預處理、或其組合而將等離子體顆粒從皮膚表面重新分配到皮組織的組成部分(包括毛囊、毛囊的組成部分、毛囊漏斗部、皮脂腺、或皮脂腺的組成部分)的手段。例如，可通過使用海綿涂藥器、布料涂藥器、噴霧劑、氣溶膠、真空抽吸、高壓氣流、高壓液流、用手直接接觸、超聲及其它聲波力、機械振動、毛干操作(包括拔除、按摩)、物理力、熱操作或其它處理來施用組合物。納米顆粒制劑處理單獨地、組合地、連續(xù)地進行或重復1-24次。等離子體納米顆粒的美容和治療用途概括言之，申請人已創(chuàng)造了使用基于納米顆粒的處理方法對皮膚病學狀況、疾病和病癥進行美容及治療處理的系統(tǒng)和方法。痤瘡治療痤瘡是由飲食、激素失衡、細菌感染(痤瘡丙酸桿菌(Propionibacteriumacnes))、遺傳素質(zhì)和其它因素的共同作用而引起的。本文描述的用于痤瘡治療的基于納米顆粒的方法和系統(tǒng)能夠局灶性地靶向真皮、皮脂腺和毛囊的致病區(qū)域，并因此與包括化學治療(過氧化物、激素、抗生素、類視黃醇和抗炎化合物)、皮膚磨削術、光療(激光、藍光和紅光治療、或光動力學治療)或外科手術在內(nèi)的本領域已知的現(xiàn)有技術相比具有優(yōu)勢。特別地，基于激光的技術正成為越來越普及的痤瘡療法，但其實質(zhì)的局限性是在天然色素(例如脂肪、皮脂)之間缺乏針對特定光波長的選擇性吸收性質(zhì)，使得在不加熱鄰近的非靶組織的情況下無法實現(xiàn)對單個細胞、結(jié)構(gòu)或組織成分(特別是在皮脂腺、漏斗部和毛囊區(qū)域內(nèi))的選擇性加熱。與天然色素相比，本文描述的納米顆粒提供顯著更高的光熱轉(zhuǎn)換，使激光能量能夠集中于皮脂腺、漏斗部或毛囊區(qū)域內(nèi)的特定細胞、結(jié)構(gòu)或組織成分上，以實現(xiàn)選擇性的光熱損害。使用本文描述的材料和技術可提供比現(xiàn)有方法持續(xù)時間更長的痤瘡治療。在某些實施方式中，如本文所述，實現(xiàn)了皮脂腺或漏斗部的調(diào)整的選擇性消融。特別是，等離子體納米顆粒具體定位在處于或接近皮脂腺或漏斗部的毛囊區(qū)域。相對于周圍表皮組織，等離子體納米顆粒在由標準激光毛發(fā)去除裝置發(fā)出的波長(例如，755nm、810nm、1064nm)下呈現(xiàn)強吸收。因此，用激光照射靶向的等離子體納米顆粒誘導了從顆粒到鄰近的皮脂、皮脂腺、漏斗部和其它痤瘡致病原的熱輻射。毛發(fā)去除本文描述的用于皮膚治療的基于納米顆粒的方法和系統(tǒng)，比包括基于激光的技術、化學技術、電解、電磁波技術和機械技術(例如，上蠟、鑷子)在內(nèi)的本領域已知的現(xiàn)有技術具有優(yōu)勢。此類技術無法在廣泛的個體中充分地提供永久的毛發(fā)去除。特別是，這些技術不能充分地服務于毛發(fā)輕度至中度著色的個體，其遭受包括疼痛在內(nèi)的副作用，并缺乏包括毛發(fā)去除在內(nèi)的有益的美容效果?；诩す獾募夹g普遍應用于多種應用中，但其實質(zhì)的局限性是在天然色素(例如黑色素)之間缺乏對特定光波長的選擇性吸收性質(zhì)，使得在不加熱鄰近的非靶組織的情況下無法實現(xiàn)對單個細胞、結(jié)構(gòu)或組織成分的選擇性加熱。與天然色素相比，本文描述的納米顆粒提供顯著更高的光熱轉(zhuǎn)換，使激光能量能夠集中于特定細胞、結(jié)構(gòu)或組織成分上，以實現(xiàn)選擇性的光熱損害。本文提供了相對于本領域已知的毛發(fā)去除處理更持久的所有毛發(fā)類型的減少或去除。在某些實施方式中，如本文所述，提供了毛干的調(diào)整的選擇性消融與隆突區(qū)域中的干細胞的破壞。特別是，等離子體納米顆粒具體定位在處于或接近隆突區(qū)域的毛囊區(qū)域，隆突區(qū)域是富含干細胞的毛囊域。此外，等離子體納米顆粒定位在很接近約50-75%的毛干結(jié)構(gòu)中。相對于周圍表皮組織，等離子體納米顆粒在由標準激光毛發(fā)去除裝置發(fā)出的波長(例如，755nm、810nm、1064nm)下呈現(xiàn)強吸收。因此，用激光照射靶向的等離子體納米顆粒誘導了從顆粒到鄰近的干細胞(或者在一些情況下，毛干本身的結(jié)構(gòu))的熱輻射，導致細胞死亡以及正常再生途徑的破壞。非惡性和惡性皮膚腫瘤用于非惡性、惡性的黑色素瘤和非黑色素瘤皮膚癌的預防和治療的激光療法主要集中于光動力學治療方法，通過該方法將光敏性卟啉應用于皮膚并用于集中激光、產(chǎn)生活性氧并通過有毒自由基破壞癌細胞。例如，5-ALA聯(lián)合激光治療已被FDA批準用于非黑色素瘤皮膚癌光化性角化病的治療，并且其作為標簽外使用用于廣泛播散性的、手術無法治療的或復發(fā)性的基底細胞癌(BCC)的治療。然而，這個程序?qū)е禄颊哂捎谶策肿拥姆翘禺愋越?jīng)皮攝取而經(jīng)歷光敏性、燒傷、脫皮、瘢痕形成、色素沉著不足及過度和其它副作用。本文描述的納米顆粒提供比天然色素和染料顯著更高的光熱轉(zhuǎn)換，使激光能量能夠聚焦在特定細胞、結(jié)構(gòu)或組織組分上，以選擇性熱調(diào)節(jié)。使用本文所述的材料和技術可提供比現(xiàn)有方法程度更大且持續(xù)時間更長的癌癥治療。在某些實施方式中，特定靶細胞的調(diào)整的選擇性消融如本文所述。特別是，等離子體納米顆粒具體定位于毛囊區(qū)域，在該區(qū)域中毛囊隆突干細胞上升形成結(jié)節(jié)狀基底細胞癌和其它癌癥。等離子體納米顆粒也可遞送到引起腫瘤的其它靶細胞，例如毛囊間上皮，其包括淺表性基底細胞癌的起源細胞。相對于周圍表皮組織，等離子體納米顆粒在由標準激光毛發(fā)去除裝置發(fā)出的波長(例如，755nm、810nm、1064nm)下呈現(xiàn)強吸收。因此，用激光照射靶向的等離子體納米顆粒誘導了從顆粒到鄰近的角質(zhì)形成細胞、黑素細胞、毛囊隆突干細胞、癌細胞或癌細胞前體的熱輻射，導致細胞死亡或抑制細胞增長，用于癌癥預防和治療。皮下應用。用于皮下應用的靶組織包括皮膚系統(tǒng)下的脂肪組織和結(jié)締組織。適合接受皮下應用治療的疾病或狀況包括皺紋和紋身。其它應用包括皮膚年輕化和/或表面再建、牽拉痕的去除或減少以及脂肪消融。血管應用。用于血管應用的靶組織包括動脈、小動脈、毛細血管、靜脈和小靜脈。適合接受血管應用治療的疾病或狀況包括蜘蛛狀血管病、漏泄瓣膜和血管狹窄。特別是，靜脈異常占到影響脈管系統(tǒng)的美容疾病或狀況中的相當大的比例。具有靜脈異常如蜘蛛狀血管病或靜脈瓣膜缺損的個體遭受疼痛、發(fā)癢或不良的美感。此外，包括動脈、小動脈或毛細血管在內(nèi)的其它血管的消融可對數(shù)種指征提供治療或美容益處，包括：1)供給脂肪墊和/或脂肪細胞的脈管系統(tǒng)的消融，2)支持腫瘤/癌細胞的脈管系統(tǒng)的消融，3)血管胎記(葡萄酒色痣、血管瘤、黃斑色痣)的消融，以及4)任何其它指征，憑借該指征，血管的消融介導組織的破壞以及由這些血管支持的細胞的凋亡或壞死，并具有治療或美容益處。本文提供了使用本文所述組合物由局灶或廣泛分布于血液中的等離子體納米顆粒來選擇性破壞靜脈組分的方法。等離子體納米顆粒與如上所述的藥學上可接受的載體組合并通過靜脈注射引入體內(nèi)。納米顆粒擴散到血液中，并且在一些實施方式中集中在特定血管組織。隨后，用本領域已知的激光或基于光的系統(tǒng)激活納米顆粒，以治療皮膚狀況，如毛發(fā)去除或蜘蛛狀靜脈消融。備選地，圖像或非圖像引導的基于光纖波導的激光或光系統(tǒng)可用于消融血管或較大靜脈中的血液組分。在一個實施方式中，可使用具有注射納米顆粒和通過在光波導上施用光的雙重功能的裝置。激活的納米顆粒加熱血液和鄰近組織(血管、血管壁、內(nèi)皮細胞、內(nèi)皮細胞之上或之內(nèi)的組分、包含內(nèi)皮基底膜的組分、支持性間質(zhì)組織、細胞、或血管周圍的細胞組分、血細胞、血細胞組分、其它血液組分)至消融溫度(38-50攝氏度或更高)。本文提供了一種組合物，其包含藥學上可接受的載體和一定量的多種等離子體納米顆粒，該量有效地誘導該組合物在靜脈內(nèi)所接觸的血管或血管內(nèi)靶組織區(qū)域的熱調(diào)節(jié)。而且，等離子體納米顆粒組合物可包含選自由抗微血管內(nèi)皮細胞抗體和微血管內(nèi)皮細胞表面受體的配體所組成之群組的微血管靶向手段。也提供了用于在哺乳動物個體中進行靶血管組織的熱消融的方法，包括以下步驟：在使得有效量的等離子體納米顆粒集中在靶血管區(qū)域的域的條件下，將靶血管組織的區(qū)域與包含多種等離子體納米顆粒和藥學上可接受的載體的組合物接觸；和使靶組織區(qū)域暴露于從非線性激發(fā)表面等離子體共振源傳送的能量下，該能量的量有效地誘導靶血管區(qū)域的域的熱消融。口和鼻應用。用于口應用的靶組織包括口、鼻、咽、喉和氣管。適合接受血管應用治療的疾病或狀況包括口癌、息肉、喉癌、鼻癌和Mounier-Kuhn綜合征。內(nèi)窺鏡應用。用于內(nèi)窺鏡應用的靶組織包括胃、小腸、大腸、直腸和肛門。適合接受血管應用治療的疾病或狀況包括胃腸癌、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、腸易激綜合征、乳糜瀉、短腸綜合征，或傳染病，如賈第蟲病、熱帶性口炎性腹瀉、絳蟲感染、蛔蟲病、腸炎、潰瘍、Whipple病和巨結(jié)腸。熱調(diào)節(jié)的方法。提供了用于進行靶組織區(qū)域的熱調(diào)節(jié)的方法。納米顆粒組合物包含多種等離子體納米顆粒，其處于使得有效量的等離子體納米顆粒集中在靶組織區(qū)域的域的條件下；并且使靶組織區(qū)域暴露于從非線性激發(fā)表面等離子體共振源傳送的能量下，該能量的量有效地誘導靶組織區(qū)域的域的熱調(diào)節(jié)。非特異性結(jié)合的納米顆粒的移除?？赏ㄟ^使皮膚接觸丙酮、醇、水、空氣、清除劑或蠟來進行定位于皮膚表面的納米顆粒的移除?；蛘撸蛇M行物理清理。或者，可進行等離子體化合物的減少。能量的提供量。以1-60焦耳/cm2的積分通量和大約例如750nm、810nm、1064nm或其它波長、特別是處于紅外線范圍內(nèi)的激光波長照射皮膚。從連續(xù)到脈沖，例如以1-10Hz、10-100Hz、100-1000Hz，使用各種重復率。雖然一些能量被反射，但是本文描述的主題的一個優(yōu)點是大量能量被顆粒吸收，而較少的量被皮膚吸收。將納米顆粒以足以吸收比相似體積的皮膚其它組分多例如1.1-100倍的能量的濃度遞送至毛囊、漏斗部或皮脂腺。在一些實施方式中，這通過在毛囊中具有一定的顆粒濃度且其在激光峰處相對于相似體積的其它皮膚組分具有1.1-100倍的吸光度來實現(xiàn)。為了使靶皮膚結(jié)構(gòu)(例如，皮脂腺、漏斗部、毛囊)的可調(diào)破壞成為可能，光吸收納米顆粒連同適當波長的激光器或其它激發(fā)源一起使用。激光可連續(xù)地或以單個或多個光脈沖的脈沖方式應用。將會發(fā)生光熱損害的加熱強度和距離由光暴露的強度和持續(xù)時間所控制。在一些實施方式中，為了提供局部熱破壞，采用脈沖激光。在一些這樣的實施方式中，提供不同持續(xù)時間的脈沖以使熱損害區(qū)域局限在顆粒的0.05、0.1、0.5、1、2、5、10、20、30、50、75、100、200、300、500、1000微米內(nèi)。脈沖的持續(xù)時間至少為數(shù)飛秒、數(shù)皮秒、數(shù)微秒或數(shù)毫秒。在一些實施方式中，由納米顆粒加熱而在組織中實現(xiàn)的峰值溫度至少為5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300或500攝氏度。在采用脈沖加熱的一些實施方式中，在毛干內(nèi)局部實現(xiàn)高峰值溫度，而沒有使宏觀組織溫度上升大于0.1、0.5、1、2、3、4、5、7、9、12、15或20攝氏度。在一些實施方式中，使用短脈沖(100納秒-1000微秒)從嵌入的顆粒在靶皮膚結(jié)構(gòu)(例如，皮脂腺和/或毛囊)內(nèi)或周圍驅(qū)動極高瞬時熱梯度，從而使損害局限于接近顆粒位置的地方。在其它實施方式中，使用較長的脈沖長度(1-500ms)使熱梯度從靶結(jié)構(gòu)驅(qū)動地更遠，以使熱能集中于隆突區(qū)域中的干細胞或距集中的顆粒超過100μm遠的其它組分上。1-30焦耳/cm2的積分通量一般足以熱消融具有高顆粒濃度且因此具有比皮膚更高的吸光度(例如，皮膚單位體積之吸光度的1.1-100倍)的毛囊。這些積分通量通常低于目前使用的積分通量(例如，二極管：25-40J/cm2，翠綠寶石：20J/cm2，Nd:YAG：30-60J/cm2)，并且導致對非毛囊區(qū)域的更低的損害以及可能更輕的疼痛。等離子體共振系統(tǒng)。提供了包含含有多種等離子體納米顆粒的表面以及非線性激發(fā)源的等離子體共振系統(tǒng)。優(yōu)選地，該表面是為了美容或治療處理而靶向的皮膚的組分(例如，對于毛發(fā)去除而言的隆突區(qū)域、對于痤瘡預防而言的漏斗部或皮脂腺)。作為系統(tǒng)組件也提供了用于將等離子體納米顆粒遞送到皮膚表面的手段，比如涂藥器、噴霧劑、氣溶膠、真空抽吸、高壓氣流或高壓液流。進一步提供了將等離子體納米顆粒定位于皮膚組分(例如，毛囊、隆突區(qū)域、皮脂腺、漏斗部)的手段。有用的表面遞送手段包括產(chǎn)生高頻超聲、低頻超聲、熱、按摩、接觸壓力或其組合的裝置。進一步提供了包含用于去除皮膚非毛囊部分上的納米顆粒的去除手段的系統(tǒng)。所述去除手段包括丙酮、醇、水、空氣、化學剝除、蠟或減少等離子體化合物的化合物中的至少一種。此外，本公開內(nèi)容的系統(tǒng)提供產(chǎn)生連續(xù)波光源或脈沖光源的非線性激發(fā)源?；蛘?，非線性激發(fā)源能夠產(chǎn)生電磁輻射、超聲、熱能、電能、磁能或靜電能。提供了其中非線性激發(fā)源能夠以約0.00005mW/cm2至約1000TW/cm2的強度照射納米顆粒的系統(tǒng)。而且，非線性激發(fā)源能夠以單光子模式、雙光子模式、多光子模式、步進式模式或上轉(zhuǎn)換模式運行。纖維、波導、接觸尖端或其組合可用于本系統(tǒng)。在一些實施方式中，該系統(tǒng)包含監(jiān)測設備，比如溫度傳感器或熱能檢測器。在其它實施方式中，該系統(tǒng)也包含用于調(diào)節(jié)非線性激發(fā)源的控制器工具(例如，“反饋回路控制器”)。在一個相關的實施方式中，該系統(tǒng)包含用于檢測表面或鄰近表面的靶組織的溫度的工具，其中控制器工具調(diào)節(jié)非線性激發(fā)源的強度和/或激發(fā)的持續(xù)時間。在這樣的實施方式中，控制器工具優(yōu)選地調(diào)節(jié)非線性激發(fā)源的強度，使得毛囊的第一組分相對于毛囊的第二組分選擇性地熱消融。在進一步的實施方式中，冷卻裝置在照射期間直接與皮膚接觸，從而使表面處的納米顆粒或皮膚的加熱最小化，而已更深地滲透到毛囊、皮膚或皮脂腺的納米顆粒加熱至選擇性消融鄰近組織的溫度。皮膚是示例性的靶組織。皮膚優(yōu)選地包含毛囊和/或皮脂腺，在其中非線性激發(fā)源產(chǎn)生導致加熱皮膚的能量，該能量的量有效地誘導毛囊、漏斗部、皮脂腺或其組合的熱調(diào)節(jié)，比如通過足以使皮膚溫度超過37°C，比如38°C、39°C、40°C、41°C、42°C、43°C、44°C、45°C、46°C、47°C、48°C、49°C，至約50°C或更高的加熱。配制方法。也提供了用于將本公開內(nèi)容的納米顆粒配制成適合如本文所述使用的形式的方法。特別地，納米顆粒組合物通過以下步驟生成：a)形成包含多種納米顆粒和第一溶劑的第一混合物；b)用第二溶劑交換第一溶劑，以形成第二混合物；和c)將第二混合物與美容上或藥學上可接受的載體組合；由此形成納米顆粒組合物。交換步驟可選地使用液相色譜法、溶劑交換系統(tǒng)、離心機、沉淀或透析來進行。優(yōu)選地，通過受控的還原步驟或氧化步驟對納米顆粒進行表面修飾。此類表面修飾可涉及涂覆步驟，比如單體、聚合物或生物實體向納米顆粒表面上的吸附。該涂覆步驟通常涉及使納米顆粒接觸氧化環(huán)境。而且，涂覆步驟可包括單體聚合以生成聚合物涂層。本文描述的方法也可包括將納米顆粒溶解于非極性溶劑中并且隨后將溶解的納米顆粒與極性溶劑混合以便將納米顆粒封裝于乳劑中的步驟。進一步地，添加濃度為0.1-10%的表面活性劑(例如，十二烷基硫酸鈉、月桂基聚氧乙烯醚-2硫酸鈉、十二烷基硫酸銨、辛醇聚醚-1/癸醇聚醚-1硫酸鈉)可用于破壞表皮皮膚屏障、乳化皮脂并能夠改善親水性納米顆粒在水溶液中的混合。進一步地，可以使用納米顆粒的濃縮，比如離心或凍干。進一步地，納米顆?？捎脽峄蜉椛溥M行預處理。也提供了使一個生物實體或多個生物實體與納米顆粒偶聯(lián)的可選步驟。此類偶聯(lián)步驟可涉及生物實體與納米顆粒的硫醇、胺或羧基連接。疾病和病癥。本公開內(nèi)容可在人(或其它動物)的皮膚上使用，用于處理皺紋和其它與光老化或年齡老化相關的變化(通常稱為皮膚年輕化)，用于治療包括皮膚疾病在內(nèi)的疾病，用于減少痤瘡和相關病癥，比如酒渣鼻、毛囊炎、須部假毛囊炎或者增生性或丘疹鱗屑性病癥，如銀屑病，用于刺激或減少毛發(fā)生長，以及用于減少脂肪團、疣、色素減退如葡萄酒色痣(PWS；焰色痣)、胎記、多汗癥、靜脈曲張、色素問題、紋身、白癜風、黑斑病、瘢痕、牽拉痕、真菌感染、細菌感染、皮膚病學炎癥性病癥、肌肉骨骼問題(例如，肌腱炎或關節(jié)炎)，以改善手術創(chuàng)口的愈合，燒傷治療以改善愈合和/或減少和最小化瘢痕形成，改善皮膚內(nèi)的循環(huán)，等等。本公開內(nèi)容也可用于改善傷口愈合，包括但不限于慢性皮膚潰瘍、糖尿病性潰瘍、熱灼傷損傷、病毒性潰瘍或病癥、牙周病及其它牙科疾病。在某些實施方式中，本公開內(nèi)容也用于在進行美容手術的過程中增強產(chǎn)生損傷或傷口的裝置的效果，包括用于處理皮膚皺紋、瘢痕、牽拉痕和其它皮膚病癥的非消融性熱創(chuàng)傷技術。在此類情況下，將傳統(tǒng)的非消融性熱處理與本公開內(nèi)容的方法結(jié)合使用可能是優(yōu)選的。在某些實施方式中，本申請與微磨削或表面磨削、皮膚磨削術或者皮膚的酶或化學剝脫或者局部藥用化妝品應用結(jié)合使用，而伴有或沒有增強處理的納米顆粒應用，因為可證明角質(zhì)層(和可能的其它上皮層)的去除對一些處理方案是有益的。如本文所述，本公開內(nèi)容的方法特別適用于但不限于痤瘡治療、毛發(fā)去除、毛發(fā)生長/毛囊刺激、惡性和非惡性皮膚腫瘤的減少/預防以及皮膚年輕化。本文描述的皮膚病學治療方法可使用單獨的納米顆粒照射、納米顆粒照射與納米或微米顆粒的結(jié)合、或者納米顆粒照射與包含納米或微米顆粒和一種或多種治療劑的組合物的結(jié)合而進行。此類納米顆粒照射可由任何已知的納米顆粒生成器產(chǎn)生，并且優(yōu)選地是能夠產(chǎn)生和照射聚焦的納米顆粒波的聚焦納米顆粒生成器。實施例實施例1.用于熱調(diào)節(jié)的等離子體納米顆粒的生成。等離子體納米顆粒，包括納米棒、空心納米殼、硅納米殼、納米片、納米粒、納米線、納米錐體、納米棱柱、納米片和本文描述以及本領域技術人員已知的其它結(jié)構(gòu)，在使得表面性質(zhì)促進毛囊深入滲透的條件下，以1-1000nm的尺寸范圍生成。表面性質(zhì)可以在一個或多個(2、3或4個)不同的維度上變化，以增加靶組織區(qū)域中的納米顆粒濃度。使用本文描述的納米顆粒，可以使得向10-200um的毛囊開口內(nèi)的滲透最大化。此處，生成了尺寸范圍為約10到約100nm的納米顆粒，而且優(yōu)選地組裝或配制為具有100-300nm的尺寸的多個特定結(jié)構(gòu)。備選地，涂層(例如二氧化硅)在單一特定結(jié)構(gòu)上生長，以使顆粒大小增大到100-300nm或更大的范圍。表面修飾的等離子體納米顆粒。如下提供了表面修飾的等離子體納米顆粒的示例性制備。合成具有穩(wěn)定的十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)涂層的等離子體納米顆粒，并且通過在16,000rcf下離心一到三個循環(huán)并傾析上清液，使光密度從1O.D.濃縮到100、200、300、400或500O.D.。或者，將CTAB涂覆的納米顆粒濃縮并再懸浮于250Amol/L5-kDa甲基-聚乙二醇(PEG)-硫醇中，以制備PEG涂覆的納米顆粒。使用分光光度法，以針對DTT梯度用5,5-二硫代雙(2-硝基苯甲酸)測定聚合物-硫醇的硫醇活性，來確認PEG聚合物原料完全還原。甲基-PEG-硫醇溶液和CTAB涂覆的納米顆粒在室溫下混合1小時，然后相對于5kDaMWCO在4L蒸餾水中透析24小時。透析的樣品通過100-kDa過濾器處理，以除去過量聚合物。通過用氨基-PEG-硫醇聚合物對納米顆粒進行表面修飾并使用SPDP試驗量化胺的數(shù)目來對每個顆粒上PEG聚合物的數(shù)目進行量化。對于測試制劑，在蒸餾水中制備CTAB涂覆的等離子體納米顆粒的100O.D.溶液，而且在蒸餾水、乙醇、DMSO或礦物油中制備100O.D.的PEG涂覆的等離子體納米顆粒。通過使納米顆粒與諸如原硅酸四乙酯(TEOS)、硅酸鈉、氨基丙基三乙氧基硅烷(APTS)等硅酸鹽反應來制備厚度為5-50nm或更多的具有二氧化硅殼的等離子體納米顆粒。對照，即僅含載體的制劑，不含納米顆粒。嵌入的納米顆粒。納米顆粒嵌入(或封裝)在材料中，這允許生成不同范圍的尺寸，以調(diào)整其大小。100-2000nm范圍內(nèi)的顆粒大小已顯示進入毛囊而不穿透真皮。納米顆粒封裝在二氧化硅、合成的聚交酯/乙交酯共聚物、多孔十二烷基內(nèi)酰胺/己內(nèi)酰胺尼龍共聚物、羥乙基纖維素、聚合電解質(zhì)單層或者備選地在天然水凝膠例如透明質(zhì)酸中，而不顯著改變等離子體共振性質(zhì)。納米顆粒嵌入在100-2000nm材料內(nèi)，無需共價結(jié)合或者通過納米顆粒表面上的胺、羧基或其它部分與聚合物結(jié)構(gòu)的交聯(lián)。為了得到最佳ζ電勢、親水性/疏水性和/或吸附層，可以用本文所述的技術修飾100-2000nm材料的表面。此外，聚合物的縱橫比的形狀可以從低到高進行修飾，以提高嵌入的等離子體納米顆粒的濃度和滲透深度。納米顆粒有利地具有大于約1的縱橫比。實施例2.用于局部遞送的熱消融等離子體納米顆粒制劑。如實施例1所述使用適當?shù)娜軇?例如水、乙醇、二甲亞砜)生成納米顆粒。在水中包含多種納米顆粒的混合物濃縮至約100-500O.D.，并通過液相色譜法、溶劑交換系統(tǒng)、離心機、沉淀或透析交換為新溶劑。該溶劑可包括醇(例如正丁醇、異丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇)、碳氫化合物(例如戊烷、環(huán)戊烷、己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、1,4-二氧雜環(huán)己烷)、氯仿、乙醚、水、酸(例如乙酸、甲酸)、堿、丙酮、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷或乙酸乙酯。新溶劑與美容上或藥學上可接受的載體組合，從而形成納米顆粒組合物。顆粒和載體一般將形成乳液。提供增強或加快納米顆粒向毛囊內(nèi)滲透的等離子體納米顆粒制劑。在一些實施方式中，納米乳液和微乳液促進了在富含脂質(zhì)的皮膚隔室例如毛囊內(nèi)的分配。在一些實施方式中，納米顆粒在含有0.5-2%v/v表面活性劑的組合物中配制，使其能夠破壞表皮皮膚屏障、乳化皮脂和改善親水性納米顆粒在疏水溶液中的混合或?qū)ζつw中的疏水空間(例如在毛干和周圍的毛囊之間)的靶向。納米顆粒制劑也以各種濃度(1-20%w/v)在水溶液、硅酮/油溶劑、丙二醇或乳膏(例如包含醇、油、石蠟、膠體二氧化硅)中提供。在一些實施方式中，在具有特制pH、溫度、滲透物濃度、粘度、揮發(fā)性和其它特征的溶液中使用吸收光的納米顆粒，以改善吸收光的納米顆粒向毛囊中的進入。制備制劑以最大化納米顆粒的穩(wěn)定性(在溶液中的聚集程度)、納米顆粒的濃度和納米顆粒的吸光度(在不同的濃度下激光誘導的加熱的程度)。當用具有的波長與顆粒的峰吸收波長一致的臨床激光照射等離子體納米顆粒制劑時，制劑比常規(guī)臨床吸收性染料更快速地加熱到熱消融溫度并加熱到更高的度數(shù)。圖2比較了在暴露于1064nm、20J/cm2、55ms的激光脈沖后，等離子體顆粒(1020nm峰吸收波長)與常規(guī)臨床染料碳洗液、meladine噴霧劑和吲哚菁綠的溫度曲線。等離子體溶液由脈沖1064nm激光引起的溫度升高比以相同稀釋度(由臨床濃度1:1000稀釋，其中臨床濃度如下：碳20-200mg/ml，meladine1mg/ml，吲哚菁綠5mg/ml)使用的常規(guī)臨床染料高2.5倍以上。實施例3.等離子體納米顆粒在毛發(fā)的熱調(diào)節(jié)中的應用。用現(xiàn)有的基于光的毛發(fā)去除技術不能充分治療具有金色、紅色、灰色或淺色毛發(fā)的個體。本文提供了使用本文描述的組合物選擇性去除或減少未經(jīng)處理的金色、紅色、灰色或淺色毛發(fā)的方法。將如上所述生成和配制的等離子體納米顆粒引入到靶組織區(qū)域(一般為皮膚區(qū)域)中，并用本領域已知的基于激光的毛發(fā)去除系統(tǒng)激活，以實現(xiàn)有效的毛發(fā)去除。為了在毛囊中，和/或皮脂腺組分(包括皮脂腺管、皮脂、皮脂腺的上皮連接)附近，和/或隆突區(qū)域(包括干細胞、干細胞龕、隆突區(qū)域的上皮內(nèi)層)附近，和/或毛囊球部附近，達到等離子體納米顆粒的最大滲透深度和濃度，構(gòu)建包含一種或數(shù)種等離子體納米顆粒的30-800nm的最佳顆粒大小。封裝等離子體納米顆粒的納米顆粒可以由任意數(shù)目的聚合物或基質(zhì)配制而成。在一些實施方式中，制劑包含可降解或不可降解的聚合物，例如合成的聚丙交酯/乙交酯共聚物、多孔十二烷基內(nèi)酰胺/己內(nèi)酰胺尼龍共聚物、羥乙基纖維素、聚合電解質(zhì)單層，或者備選地，在例如透明質(zhì)酸、明膠等天然水凝膠中。在進一步的實施方式中，制劑中包含水凝膠PLGA，PEG-丙烯酸酯。優(yōu)選地，在制劑中提供基質(zhì)成分，例如二氧化硅、聚苯乙烯或聚乙二醇，以改善顆粒穩(wěn)定性并使其能夠在應用和毛囊靶向后容易從皮膚表面除去。其它制劑包含表面活性劑(例如十二烷基硫酸鈉、月桂基聚氧乙烯醚2-硫酸鈉、十二烷基硫酸銨、辛醇聚醚-1/癸醇聚醚-1硫酸鈉)、脂雙層、脂質(zhì)體或微粒體的成分。等離子體納米顆粒，包括納米棒、納米殼、納米球、納米片或納米粒，可以封裝在聚合物或基于脂質(zhì)的納米顆?；蚧|(zhì)內(nèi)，或者沉積在顆粒表面上?；蛘?，可以使用尺寸范圍為100-250nm、250-500nm、800nm-1500nm或大于1500nm的納米顆粒。在一些實施方式中采用通過機械或化學剝脫對皮膚的預處理，以除去毛發(fā)栓塞并“打開”毛囊以供顆粒遞送。此外，毛發(fā)可以剃去或打蠟，以在毛囊中創(chuàng)造空隙以供顆粒充填。物理力或熱力的使用增強或加快了吸收光的納米顆粒及其偶聯(lián)物向毛囊中的滲透，部分地是通過在應用納米顆粒前引起毛囊擴張。例如，利用超聲和其它聲波力、機械振動、毛干操作(包括撥除)、物理力、熱操作和其它處理來改善吸收光的納米顆粒向毛囊內(nèi)的進入。納米顆粒制劑處理單獨、組合、順序地進行，或重復1-24次。使用涂藥器將納米顆粒組合物均勻地涂抹到毛囊中。涂藥器可以是海綿、布料、手指的直接接觸、管、注射器、施加抽吸的裝置、氣霧劑、噴霧劑或本領域已知的其它手段。在一個示例中，用注射器將具有810nm峰共振，濃度為100O.D.的1ml等離子體納米顆粒制劑施加到成年人個體的大約200cm2皮膚區(qū)域。使用布料將溶液均勻分布到皮膚區(qū)域上并進入毛囊。應用來自機械振動器的深度按摩2分鐘，伴有或不伴有1MHz超聲5分鐘，將顆粒驅(qū)動到毛囊內(nèi)的深處。顆粒向下穿透至毛干全長的50-75%，當用二極管(810nm)激光照射時，其濃度足以在100μm半徑內(nèi)加熱皮膚，溫度增量比在類似體積的鄰近皮膚中生成的要大5-20倍。丙酮、乙醇或清除劑可用來從皮膚表面除去所有尚未沉積在毛囊中的顆粒，以便減少或防止皮膚的非毛囊加熱。在離體動物樣品、離體人皮膚樣品和體內(nèi)人皮膚中測試了納米顆粒制劑，包括對以下項目的評估：1)納米顆粒滲透進入毛囊的深度；2)達到的顆粒濃度；3)在遞送的納米顆粒濃度下達到的加熱程度；和4)光熱破壞(包括暫時和永久毛發(fā)去除)的效力，5)處理后納米顆粒的清除。為了評估納米顆粒滲透深度，用熒光分子表面功能化的等離子體納米顆粒在組織切片或毛囊活組織檢查(毛干去除)后通過熒光顯微鏡檢查可視化?；蛘撸入x子體納米顆粒在組織切片或毛囊活組織檢查后通過暗視野顯微鏡檢查直接可視化。為了評估在沿毛囊的各個深度的納米顆粒濃度，通過膠帶剝離或基于熱的技術分離切離的皮膚樣品，將樣品溶解，以通過ICP-MS(電感耦合等離子體-質(zhì)譜法)進行金屬濃度的整體分析。通過皮膚樣品的紅外熱成像法和通過評估遭受激光照射的皮膚切片的熱損害標記來驗證宏觀加熱程度。最后，可以通過分析靶部位處的組織細胞損害來測量納米顆粒積聚部位處的光熱破壞效力，所述靶部位包括毛囊毛干、內(nèi)根鞘、外根鞘和包含干細胞龕的隆突區(qū)域，所述干細胞龕包含有助于新毛發(fā)生長的干細胞。因為隆突區(qū)域一般位于毛干的大致中間位置(沿長度向下約50%)，通過積聚等離子體納米顆粒到這一深度足以實現(xiàn)永久毛發(fā)去除。在一些情況下，納米顆粒遞送還可生成進一步沿毛干向下發(fā)出的熱梯度。通過在處理的無毛嚙齒動物、白化嚙齒動物和深色毛發(fā)嚙齒動物中比較熱分布、毛干的熱消融和隆突干細胞的熱損害，動物研究用于證明無色素毛發(fā)去除的效力。通過在3個月和12個月的追蹤期測量毛發(fā)計數(shù)，來測量對活的人皮膚的效力。在2、4和6周的追蹤期從選擇的患者取活檢，以證實納米顆粒從皮膚清除，而沒有嵌入真皮中。使用豬皮膚外植體和共聚焦成像確定的熒光標記的納米顆粒的毛囊滲透。25mg/ml二氧化硅涂覆的納米顆粒(200nm直徑)水溶液與新鮮解凍的豬皮膚接觸，之后除去過量的納米顆粒懸浮液，并進行徒手按摩三分鐘。對外植體進行切片并進行共聚焦成像。如圖3A中所示，外植體切片與毛囊成角度地在60μm平面中成像；平面1顯示了毛囊漏斗部，而平面2顯示了毛囊的遠側(cè)區(qū)域。圖3B展示了代表性的共聚焦圖像，顯示紅色納米顆粒(548nm吸光度)在毛囊表面和深處均可見，但在毛囊下方的真皮層中未檢出。圖3C顯示了定位于且保持在毛囊深處(約400μm)的紅色納米顆粒的高放大倍數(shù)成像。綠顏色表明組織的自發(fā)熒光(488nm)。使用豬皮膚和暗視野成像確定的等離子體納米顆粒的毛囊滲透。等離子體納米顆粒(200nm直徑)的100O.D.懸浮液與新鮮解凍的豬皮膚接觸，之后除去過量的納米顆粒懸浮液，并進行徒手按摩三分鐘。該程序總共重復應用3次，并且通過交替應用水和乙醇3-5次以除去表面殘留物。切離皮膚樣品，固定，沿水平面切片并進行暗視野成像。如圖4A中所示，對皮膚樣品進行切片并在各個深度與毛囊水平地成像。在皮膚切片圖像中，在豬的毛囊空間中深達1.2mm深處觀察到呈亮藍色點狀源的等離子體納米顆粒(圖4B)。不含等離子體納米顆粒的對照樣品有明顯差異(圖4C)。也對皮膚切片進行ICP-MS，以評估沿毛囊的各個深度處的納米顆粒濃度。納米顆粒在無毛嚙齒動物、白化嚙齒動物和深色毛發(fā)嚙齒動物中的毛囊滲透。用可注射的氯胺酮/賽拉嗪麻醉溶液麻醉8周大的白毛SwissWebster小鼠(n=3)，洗滌后背皮膚和毛發(fā)并干燥。在施用制劑前，在各只小鼠上用不褪色記號筆劃分三個10cmx10cm區(qū)域，并通過1)電動剃刀、2)Nair脫毛試劑或3)應用和剝離暖蠟/松香混合物進行毛發(fā)去除。通過移液管用至多3種納米顆粒制劑處理各只小鼠，一式四份，每個劃分的皮膚區(qū)域有5μl斑點大小(每個區(qū)域最多12個斑點或每只小鼠最多36個斑點)。在移液前用鋼筆劃分精確斑點位置。對背部左側(cè)的重復處理斑點按摩5分鐘使其進入皮膚，而背部右側(cè)的重復處理斑點則不進行按摩而應用。應用后三十分鐘，通過二氧化碳窒息和頸椎脫位法殺死小鼠，并仔細切離皮膚，沿斑點大小的界限穿孔成切片。將皮膚活檢樣品在10%低聚甲醛中固定，石蠟包埋，并在切片機上橫向切成5μm切片。將載有石蠟切片的載玻片脫去石蠟，并用蘇木精和伊紅(H&E)染色，或不染色以用于暗視野顯微鏡檢查。使用H&E染色、光學顯微鏡檢查和/或暗視野顯微鏡檢查，每個制劑有超過50個毛囊成像，并針對毛囊中、沿毛干、在推定的隆突干細胞龕位點處和在毛囊球部深處可見的宏觀納米顆粒積聚對皮膚切片進行評分。對于連續(xù)組織切片，可以使用基于硫代硫酸鈉的銀加強染色試劑盒，通過金屬銀的沉淀來放大等離子體納米顆粒信號。捕獲相位和暗視野顯微照片，并用其來記錄各種納米顆粒制劑和應用方法的毛囊滲透深度。也對皮膚切片進行ICP-MS，以評估在沿毛囊的各個深度處的納米顆粒濃度。納米顆粒積聚部位處的光熱破壞的評估。使用臨床參數(shù)(30-50J/cm2暴露1s和10-50ms的脈沖寬度)，用與納米顆粒的峰吸收波長一致的激光(例如針對1020nm等離子體顆粒，用1064nmYAG激光)照射豬、人或小鼠皮膚的治療區(qū)域。為了確定靶皮膚結(jié)構(gòu)(例如毛囊和毛囊隆突干細胞)的微觀光熱損害，在應用和照射后十天，人類個體接受利多卡因注射以麻痹治療區(qū)域，并仔細切離皮膚，沿斑點大小的界限穿孔成切片。將新鮮人皮膚活檢樣品或外植的人和動物皮膚樣品在10%低聚甲醛中固定，石蠟包埋，并在切片機上橫向切成5μm切片，或者它們在含有2%苦味酸的Zamboni溶液中固定并通過冷凍滑動切片機冰凍切片。將載有石蠟切片的載玻片脫去石蠟，并用蘇木精和伊紅(H&E)染色。在各個深度檢查組織切片的熱損害和炎癥的標記。蘇木精和伊紅(H&E)用于使皮膚和毛囊的顯微解剖結(jié)構(gòu)成像，并指示毛干的退化、皮脂腺的萎縮和細胞的空泡形成(表明細胞損傷)。氯化硝基四氮唑藍(NBTC)，一種在對細胞熱損傷后喪失的乳酸脫氫酶染色劑，用于評估對角質(zhì)形成細胞的損害。對接受等離子體納米顆粒+激光治療的皮膚樣品的毛囊中的細胞損傷進行評分，并與僅接受激光治療的那些進行比較。在等離子體納米顆粒+激光治療后，或者在重復的等離子體納米顆粒+激光治療期間，也臨床追蹤活的治療過的人皮膚區(qū)域2周至3個月，并與第一次治療前拍攝的基線數(shù)碼照片和僅激光治療的陰性對照進行比較。記錄對毛發(fā)去除以及紅斑、水腫、不適、刺激或瘢痕形成的臨床觀察，以確定非特異性熱損害的程度。等離子體顆粒涂層對遞送和光熱加熱的特異性的影響。優(yōu)選地，在制劑中提供基質(zhì)成分，例如二氧化硅、聚苯乙烯或聚乙二醇，以改善顆粒穩(wěn)定性并使其能夠在應用和毛囊靶向后容易從皮膚表面除去。丙酮、乙醇或清除劑可用來從皮膚表面除去所有尚未沉積在毛囊中的顆粒，以便減少或防止皮膚的非毛囊加熱。在圖5中，在激光照射之前，活的人皮膚經(jīng)過未涂覆的等離子體顆粒與二氧化硅涂覆的等離子體顆粒的處理以進行比較，并與無顆粒處理(僅激光)對照進行比較。對兩條前臂都進行皮膚的預處理，包括用剃刀剃毛和微晶皮膚磨削術(15秒，中等設置)，以除去毛發(fā)栓塞并“打開”毛囊以供顆粒遞送。人前臂皮膚單獨用810nm激光脈沖(30J/cm2，30ms，2次)照射(圖5A)，或在用830nm共振的、未涂覆的等離子體納米顆粒在20%丙二醇中的制劑處理后照射(圖5B)。通過3分鐘按摩應用等離子體納米顆粒制劑，并重復3次，而且在激光照射前通過交替應用水和乙醇3次來擦拭皮膚表面。在激光照射后30分鐘，由于在皮膚表面上殘留的未涂覆的顆粒的顯著光熱加熱，觀察到非特異性臨床燒傷(圖5B)?；畹娜似つw也單獨用1064nm激光脈沖(40J/cm2，55ms，3次)照射(圖5C)，或在用1020nm共振的、二氧化硅涂覆的等離子體納米顆粒在20%丙二醇中的制劑處理后照射(圖5D)。通過3分鐘按摩應用等離子體納米顆粒制劑，并重復3次，而且在激光照射前通過交替應用水和乙醇3次來擦拭皮膚表面。在激光照射后30分鐘，由于二氧化硅涂覆的顆?？梢猿浞值貜钠つw表面擦拭掉，未觀察到皮膚燒傷或紅斑的跡象(圖5D)。用二氧化硅涂覆的顆粒+激光治療的皮膚區(qū)域的放大攝影顯示了納米顆粒靶向部位中的特異性光熱損害(毛囊周圍的紅斑和水腫)，而對周圍的或未用顆粒治療的組織無傷害(圖6)。實施例4.等離子體納米顆粒在痤瘡治療中的應用本文提供了使用本文描述的組合物治療尋常痤瘡和其它痤瘡以及痤瘡樣皮膚病狀的方法，但選擇性靶向皮脂腺囊，特別是皮脂腺和/或毛囊。將如上所述生成和配制的等離子體納米顆粒引入到靶組織區(qū)域(一般為皮膚區(qū)域)中，并用本領域已知的基于激光的系統(tǒng)激活，以便實現(xiàn)有效的毛發(fā)去除。為了在毛囊中和/或在皮脂腺組分(包括皮脂腺管、皮脂、皮脂腺的上皮連接)附近和/或在隆突區(qū)域(包括干細胞、干細胞龕、隆突區(qū)域的上皮內(nèi)層)附近和/或在毛囊球部附近達到等離子體納米顆粒的最大滲透深度和濃度，構(gòu)建包含一種或數(shù)種等離子體納米顆粒的100-800nm的最佳顆粒大小。封裝等離子體納米顆粒的納米顆?？梢杂扇我鈹?shù)目的聚合物或基質(zhì)配制而成。在一些實施方式中，制劑包含可降解的或不可降解的聚合物，例如合成的聚丙交酯/乙交酯共聚物、多孔十二烷基內(nèi)酰胺/己內(nèi)酰胺尼龍共聚物、羥乙基纖維素、聚合電解質(zhì)單層，或者備選地，在例如透明質(zhì)酸、明膠等天然水凝膠中。在進一步的實施方式中，制劑中包含水凝膠PLGA，PEG-丙烯酸酯。優(yōu)選地，在制劑中提供基質(zhì)成分，例如二氧化硅、聚苯乙烯或聚乙二醇，以改善顆粒穩(wěn)定性并使其能夠在應用和毛囊靶向后容易從皮膚表面除去。優(yōu)選地，制劑包含表面活性劑(例如十二烷基硫酸鈉、月桂基聚氧乙烯醚2-硫酸鈉、十二烷基硫酸銨、辛醇聚醚-1/癸醇聚醚-1硫酸鈉)，脂雙層、脂質(zhì)體或微粒體的成分。表面活性劑破壞表皮皮膚屏障，乳化皮脂，改善親水性納米顆粒與疏水性溶液的混合，并將熵障礙降低至可將親水性顆粒遞送到皮膚的疏水區(qū)域(例如在毛干和周圍的鞘或毛囊之間)。等離子體納米顆粒，包括納米棒、納米殼、納米球或納米粒，可以封裝在聚合物納米顆?；蚧|(zhì)內(nèi)，或者沉積在顆粒表面上?；蛘?，可以使用在100-250nm、250-500nm、800nm-1500nm或大于1500nm的尺寸范圍內(nèi)的納米顆粒。物理力或熱力的使用增強或加快了吸收光的納米顆粒及其偶聯(lián)物向毛囊和/或皮脂腺中的滲透，部分地是通過在應用納米顆粒前引起毛囊擴張。例如，利用超聲和其它聲波力、機械振動、毛干操作(包括撥除)、物理力、熱操作和其它處理來改善吸收光的納米顆粒向毛囊和/或皮脂腺內(nèi)的進入。納米顆粒制劑處理單獨、組合、順序地進行，或重復1-24次。在應用等離子體納米顆粒前，可以使用化學和/或機械手段執(zhí)行從皮膚表面除去過量皮脂的預處理步驟。在一些實施方式中使用通過機械或化學剝脫對皮膚的預處理來除去毛發(fā)栓塞和“打開”毛囊以供顆粒遞送。此外，毛發(fā)可以剃去或打蠟，以在毛囊中創(chuàng)造空隙以供顆粒充填。使用涂藥器將納米顆粒組合物均勻地涂抹到毛囊中。涂藥器可以是海綿、布料、手指的直接接觸、管、注射器、施加抽吸的裝置、氣霧劑、噴霧劑或本領域已知的其它手段。在一個示例中，用注射器將具有810nm峰共振且濃度為100O.D.的1ml等離子體納米顆粒制劑應用于成年人個體皮膚的大約200cm2區(qū)域。使用布料將溶液均勻分布到皮膚區(qū)域并使其進入毛囊。應用來自機械振動器的按摩2分鐘，伴有或不伴有1MHz超聲處理5分鐘，將顆粒驅(qū)動到毛囊的深處。顆粒向下穿透至毛干全長的約50%，當用二極管(810nm)激光照射時，其濃度足以在100μm半徑內(nèi)加熱皮膚，溫度增量比在類似體積的鄰近皮膚中生成的要大5-20倍。丙酮、乙醇或清除劑可用來從皮膚表面除去所有尚未沉積在毛囊中的顆粒，以便減少或防止皮膚的非毛囊加熱。使用人腹壁整形術皮膚和暗視野成像確定的等離子體納米顆粒向皮脂腺的遞送。人的皮脂腺存在于由毛發(fā)、毛囊、立毛肌和皮脂腺組成的毛囊皮脂腺單元內(nèi)。在圖7A中，人皮膚活檢樣品用針對膠原IV(基底膜標記，藍色)和PGP9.5(神經(jīng)標記，綠色)的抗體進行免疫染色，以可視化代表性的毛囊皮脂腺單元顯微解剖結(jié)構(gòu)，包括毛囊(HF)、皮脂腺(SG)和立毛肌。為了向毛囊和皮脂腺遞送納米顆粒，首先對皮膚進行預處理，使用剃毛除去突出的毛發(fā)，使用微晶皮膚磨削術(15秒，中等設置)除去毛發(fā)栓塞和角質(zhì)細胞，及使用化學脫毛“打開”毛囊的微孔以供顆粒遞送。在1%十二烷基硫酸鈉(SDS)和20%丙二醇(PG)中配制的等離子體納米顆粒(200nm直徑)的100O.D.懸浮液與切離的人腹壁整形術皮膚接觸，之后除去過量的納米顆粒懸浮液，并進行徒手按摩三分鐘，接著超聲處理(1MHz)5分鐘。該程序總共重復應用3次，并且通過交替應用水和乙醇3-5次來除去表面殘留物。切離皮膚樣品，固定，沿水平面切片并進行暗視野成像。如通過水平皮膚切片的暗視野成像所評估的，通過按摩和超聲施用的等離子體納米顆粒與美容上可接受的載體1%SDS/20%PG的組合物可以遞送至人的毛囊的400-600μm深處并特異性進入皮脂腺(圖7B)。用于在人皮膚中毛囊和皮脂腺遞送的美容制劑。優(yōu)選地，制劑包含表面活性劑(例如十二烷基硫酸鈉、月桂基聚氧乙烯醚2-硫酸鈉、十二烷基硫酸銨、辛醇聚醚-1/癸醇聚醚-1硫酸鈉)、脂雙層、脂質(zhì)體或微粒體的成分。表面活性劑破壞表皮皮膚屏障，并乳化皮脂，從而使得能夠改善親水性納米顆粒在疏水溶液中的混合。使用保濕劑例如丙二醇來幫助改善局部粘度并保持生理pH。為了證明示例性美容制劑對于人皮脂腺遞送的效力和機制，首先對皮膚進行預處理，使用剃毛除去突出的毛發(fā)，使用微晶皮膚磨削術(15秒，中等設置)除去毛發(fā)栓塞和角質(zhì)細胞，及使用化學脫毛“打開”毛囊的微孔以供顆粒遞送。等離子體納米顆粒(200nm直徑)的兩個單獨的100O.D.懸浮液在1%十二烷基硫酸鈉和20%丙二醇(SDS/PG)中或在1%月桂基聚氧乙烯醚2-硫酸鈉和20%丙二醇(SLES/PG)中配制。制劑與兩塊單獨的切離的人腹壁整形術皮膚樣品接觸，并按摩3分鐘，接著超聲處理(1MHz)5分鐘，以將顆粒驅(qū)動到毛囊深處。該程序總共重復應用3次，并通過交替應用水和乙醇3-5次來除去表面殘留物。切離皮膚樣品，固定，沿水平面切片并經(jīng)暗視野成像以評估顆粒遞送。如通過水平皮膚切片的暗視野成像所評估的，通過按摩和超聲施用的等離子體納米顆粒和美容上可接受的載體1%SLES/20%PG的組合物可以遞送至人的毛囊的400-600μm深處并特異性進入皮脂腺(圖8B)。按摩和超聲相比對納米顆粒向人毛囊和皮脂腺遞送的影響。利用超聲和其它聲波力、機械振動、毛干操作(包括撥除)、物理力、熱操作和其它處理來改善吸收光的納米顆粒向毛囊和/或皮脂腺的進入。機械按摩通過毛干“泵送”機制改善毛囊滲透，而超聲通過皮膚脂雙層的暫時破壞、氣泡形成和液體微流增強經(jīng)皮藥物遞送。為了表征與超聲解耦的按摩的效果，首先對皮膚進行預處理，使用剃毛除去突出的毛發(fā)，使用微晶磨削術(15秒，中等設置)除去毛發(fā)栓塞和角質(zhì)細胞，及使用化學脫毛“打開”毛囊的微孔以供顆粒遞送。在1%十二烷基硫酸鈉(SDS)和20%丙二醇(PG)中配制的等離子體納米顆粒(200nm直徑)的100O.D.懸浮液與三塊單獨的切離的人腹壁整形術皮膚樣品接觸。在三塊處理的人皮膚樣品中，僅進行按摩3分鐘，僅進行超聲處理(1MHz)5分鐘，或進行按摩接著進行超聲處理以將顆粒驅(qū)動到毛囊深處。在第四塊樣品中，未向皮膚應用顆粒。該程序總共重復應用3次，并通過交替應用水和乙醇3-5次來除去表面殘留物。切離皮膚樣品，固定，沿水平面切片并經(jīng)暗視野成像以評估顆粒遞送。如通過水平皮膚切片的暗視野成像所評估的，與按摩相比，通過超聲施用的等離子體納米顆粒與美容上可接受的載體1%SLES/20%PG的組合物向漏斗部遞送更多等離子體納米顆粒，雖然兩種機制都促進遞送(圖9)。用于人皮膚中毛囊和皮脂腺遞送的其它等離子體納米顆粒制劑。在一些實施方式中，等離子體納米顆粒包括納米棒、納米殼、納米球或納米粒，或封裝在聚合物納米顆?；蚧|(zhì)內(nèi)或沉積在顆粒表面上的等離子體納米顆粒。優(yōu)選地，在制劑中提供基質(zhì)成分，例如二氧化硅、聚苯乙烯或聚乙二醇，以改善顆粒穩(wěn)定性和使其能夠在應用和毛囊靶向后容易從皮膚表面除去。為了證明其它等離子體納米顆粒形狀和濃度的制劑的毛囊、漏斗部和皮脂腺遞送，首先對皮膚進行預處理，使用剃毛除去突出的毛發(fā)，使用微晶磨削術(15秒，中等設置)除去毛發(fā)栓塞和角質(zhì)細胞，及使用化學脫毛“打開”毛囊的微孔以供顆粒遞送。二氧化硅涂覆的納米片的10O.D.懸浮液、聚乙二醇涂覆的等離子體納米棒的30O.D.懸浮液和熒光二氧化硅顆粒分別在1%十二烷基硫酸鈉和20%丙二醇中配制。制劑與三塊單獨的切離的人腹壁整形術皮膚樣品接觸，并進行按摩3分鐘，接著進行超聲處理(1MHz)5分鐘，以將顆粒驅(qū)動到毛囊深處。該程序總共重復應用3次，并通過交替應用水和乙醇3-5次以除去表面殘留物。切離皮膚樣品，固定，沿水平面切片并經(jīng)暗視野成像以評估顆粒遞送。如通過水平皮膚切片的暗視野成像所評估的，通過超聲和按摩施用的聚乙二醇(PEG)涂覆的納米棒(金色，尺寸15x30nm)在美容上可接受的載體中的組合物在毛囊漏斗部200μm深處觀察到(圖10A)。較低濃度(10O.D.)的等離子體納米顆粒(二氧化硅涂覆的納米片)組合物在毛囊中和皮脂腺中的400-600μm深處是明顯的(空心箭頭)，雖然其濃度低于100O.D的類似美容載體中的可比較的顆粒(圖10B)。對皮脂腺和靶皮膚結(jié)構(gòu)的光熱破壞的評估。如實施例3中所述，在離體動物皮膚樣品、離體人皮膚樣品和體內(nèi)人皮膚中測試納米顆粒制劑。通過測量對皮脂腺細胞的熱損害和在處理過的皮脂腺毛囊中皮脂產(chǎn)生的減少，可以測量納米顆粒積聚部位處的光熱破壞的效力。為了評估光熱破壞，首先對人皮膚進行預處理，使用剃毛除去突出的毛發(fā)，使用微晶磨削術(15秒，中等設置)除去毛發(fā)栓塞和角質(zhì)細胞，及使用化學脫毛“打開”毛囊的微孔以供顆粒遞送。皮膚與810nm共振的等離子體納米顆粒(200nm直徑)的100O.D.懸浮液接觸，并按摩3分鐘接著超聲處理(1MHz)5分鐘，以將顆粒驅(qū)動到毛囊深處。該程序總共重復應用3次，并通過交替應用水和乙醇3-5次來除去表面殘留物。用810nm激光(40J/cm2，30ms，5個脈沖)激光照射處理過的人皮膚樣品，并與僅激光治療的人皮膚進行比較。對人皮膚進行活組織檢查，將其在含2%苦味酸的Zamboni溶液中固定，并通過冷凍滑動切片機冰凍切片。將載有石蠟切片的載玻片脫去石蠟，并用蘇木精和伊紅(H&E)染色。在各個深度檢查組織切片的熱損害和炎癥的標記。使用蘇木精和伊紅(H&E)使皮膚和毛囊的顯微解剖結(jié)構(gòu)成像，并指示毛干的退化、皮脂腺的萎縮和細胞的空泡形成(表明細胞損傷)。氯化硝基四氮唑藍(NBTC)，一種在對細胞熱損傷后喪失的乳酸脫氫酶染色劑，也可用來評估對皮脂腺細胞對比角質(zhì)形成細胞的損害。胞內(nèi)染色劑油紅-O可以用來確定處理過的樣品中的脂質(zhì)和皮脂油含量。在1-3個月隨訪時使用皮脂吸收帶測量體內(nèi)皮膚上的皮脂分泌率，以證明皮脂流的功能性變化。通過在1-3個月隨訪期患者報告的結(jié)果以及痤瘡病變計數(shù)來測量痤瘡病變的清除和預防。實施例5.用于血管消融的熱消融性等離子體納米顆粒制劑。將制劑制備為一旦注射入血流中就最大化納米顆粒的穩(wěn)定性(在溶液中的聚集程度)、納米顆粒的濃度和納米顆粒的吸光度(在不同濃度下激光誘導的加熱的程度)。如實施例1所述使用適當?shù)娜軇┥杉{米顆粒。在水中包含大量納米顆粒的混合物濃縮至在峰吸光度時約100-500OD，并通過液相色譜法、溶劑交換系統(tǒng)、離心機、沉淀或透析交換為新溶劑。典型的交換溶劑是0.15mol/LNaCl、0.1mol/L磷酸鈉緩沖液(pH7.2)。實施例6.等離子體納米顆粒在血管和微血管的組分的熱消融中的應用。施用含有納米顆粒的組合物，一般是血管內(nèi)施用。這樣施用等離子體納米顆粒之后，施加與顆粒的峰等離子體共振(例如755nm、810nm或1064nm)匹配的激光，以加熱納米顆粒和周圍組織。使用10-100ns、100ns-1ms、1-10ms、10-100ms、100-1000ms的脈沖寬度或連續(xù)波照射以獲得20-200nm、200nm-2μm、2-20μm、20-200μm、200μm-2mm的一個或多個顆粒附近的熱梯度與局部加熱。20-200nm的熱梯度由單個顆粒實現(xiàn)。如上所述的毫米熱梯度通過靜脈中直徑數(shù)百微米或更大的許多顆粒的共同熱沉積而實現(xiàn)。施加在數(shù)秒到數(shù)分鐘內(nèi)從1個脈沖到多個脈沖的照射。表皮層的冷卻裝置與照射相伴使用，以減少疼痛和防止別處的熱損害。修改激光位置、積分通量、波長、入射角、照射模式，以實現(xiàn)在0-10mm之間的特定深度的血管照射，同時避免加熱非靶脈管系統(tǒng)。或者，通過經(jīng)由導管施用的光纖波導施用激光或光，以加熱較大靜脈中的顆粒。在一個實施方式中，在注射在810nm具有峰等離子體共振的PEG-納米棒后，用2W/cm2、810nm、1cm光束直徑的光照射組織側(cè)面。使用溫度記錄成像來評估照射后組織的即時表面溫度。對血管、微血管或毛細血管的組分的熱損害的評估。應用后三十分鐘，移除靶血管和周圍的支持組織(例如皮膚)。活檢樣品在10%低聚甲醛中固定，石蠟包埋，并在切片機上橫向切成5μm切片。將載有石蠟切片的載玻片脫去石蠟，并用蘇木精和伊紅(H&E)或銀加強染色來染色。使用H&E染色和光學顯微鏡檢查，可以使一條或數(shù)條血管、微血管和毛細血管成像。對血管結(jié)構(gòu)的可見熱損害進行評分。此外，進行血管染色(例如CD31染色)來清晰地鑒別組織樣品內(nèi)的血管結(jié)構(gòu)。熟練技術人員將會理解，本文描述的主題可以體現(xiàn)為其它特定形式而不背離其精神或基本特征。因此，前述實施方式在各個方面都被認為是說明性的，而不是對本文描述的發(fā)明的限制。