專利名稱：免疫調節(jié)的方法
技術領域：
本發(fā)明部分涉及調節(jié)哺乳動物中免疫響應的方法。
背景技術：
牙周炎在美國是成年人牙齒脫落的最常見的原因(Borrell et al., J.Dent.Res.，2005，84，924-930)，發(fā)生于美國人口的15% 25%中。其病因能夠認為是由于各種病原性微生物，包括與慢性牙周炎相關的牙齦卟啉單胞菌和與侵襲性牙周炎相關的伴放線放線桿菌產(chǎn)生的細菌性定殖(bacterial colonization)。這種定殖和隨后侵入牙銀上皮導致先天免疫響應，包括生產(chǎn)這類調節(jié)劑如IL-1和腫瘤壞死因子(TNF)-a (Graveset al.，J.Periodontol.，2003，74，391-401)。這會導致炎癥，這種炎癥最終導致這種疾病中所見的骨質流失(在Cochran，J.Periodontol.，2008，79，1569-1576中綜述)。雖然標準治療方法包括機械清除生物膜，還檢查全身性抗生素的使用(在Herrera et al.，J.Clin.Periodontol.，2008，35，45-66中綜述)，因為在炎癥反應中已將鑒別出治療靶點(在 Kirkwood et al.，Periodontol.2000，2007，43，294-315 中綜述)。雖然牙周疾病最終是源于革蘭氏陰性厭氧微生物的多物種生物膜的細菌性病因，大部分有害影響是由于所產(chǎn)生的上皮細胞炎癥反應所致。因此，開發(fā)出結合抗生物膜抗生物活性和抗炎癥活性的治療方法將是非常實用的。雖然開發(fā)出新抗生素可以暫時解決所述細菌定殖，但是抗生素耐藥性生物增加使得這種方法不太有效?？刮⑸镫?AMP)如防御素，是天然存在的肽，表現(xiàn)出廣譜活性以及多種免疫調節(jié)活性。天然存在的抗 微生物肽已經(jīng)提出作為標準抗生素的一種新型替代品，因為它們表現(xiàn)出廣譜活性，幾乎沒有產(chǎn)生抗生素耐藥性。然而，它們開發(fā)成外源性抗生素已受到各種因素的阻礙，包括它們難以規(guī)?；a(chǎn)，組織分布差和全身性毒性。這些AMP的小分子模擬物，除了毒性低，穩(wěn)定性高和成本低之外，還展示出與母體肽類似的活性。小分子抗微生物肽模擬物的開發(fā)為開發(fā)新型抗生素提供了新的方向(在Som et al., Biopolymers,2008，90，83-93中綜述)。最近，我們證實了這樣一種化合物，mPE的強大活性，它是一種模擬物，其設計是基于肽馬蓋寧(magainin)的兩親性結構(Beckloff et al., Antimicrob.Agents Chemother.，2007，51，4125-4132)。該化合物具有抗多種口腔病原(革蘭氏陽性和陰性，包括變形鏈球菌生物膜培養(yǎng)物)的活性。它還抑制LPS-介導的由巨噬細胞細胞系誘導TNF-α，這大概是由于其預測的LPS結合。為了確定AMP模擬物是否具有作為免疫調節(jié)劑及其相關疾病和病狀的潛質，如牙周疾病的治療，檢測了一種模擬物mPE的抗伴放線放線桿菌和牙齦卟啉單胞菌的生物膜培養(yǎng)物的活性。代謝分析以及培養(yǎng)物和生物質測定分析表明，mPE表現(xiàn)出抗這兩種物種的生物膜培養(yǎng)物的強大活性。此外，低至2 μ g/mL的mPE都足以抑制牙齦上皮細胞和THP-1細胞兩者中IL-8的IL-1 β誘導型分泌。這種抗炎癥活性與NF-κ B活化降低有關，這表明mPE能夠作為在厭氧環(huán)境中的抗生物膜劑以及在感染的組織中的抗炎劑兩者起作用。還研究了抑制上皮細胞和骨髓源性細胞的炎癥反應的能力。
發(fā)明內容
本發(fā)明提供了調節(jié)哺乳動物中免疫響應的方法，包括向需要其的所述哺乳動物給予治療有效劑量的結構式I的化合物:
權利要求
1.一種調節(jié)哺乳動物中的免疫響應的方法，包括向需要其的所述哺乳動物給予治療有效劑量的以下化合物: a)結構式I:
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中調節(jié)免疫響應的所述方法包括降低細胞因子的生產(chǎn)。
3.根據(jù)權利要求2所述的方法，其中所述細胞因子選自TNF-a、IL_1β、IL_1 a、IL_8、IL-6、IL-10、IL-11、IL_12、TGF_P 和 IFN-y。
4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述免疫響應是抗口腔病原。
5.根據(jù)權利要求4所述的方法，其中所述口腔病原選自伴放線放線桿菌、牙齦卟啉單胞菌、血鏈球菌、白色假絲酵母、粘性放線菌、干酪乳桿菌和變形鏈球菌。
6.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述免疫響應是抗細菌病原。
7.根據(jù)權利要求6所述的方法，其中所述細菌病原選自金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、產(chǎn)膿鏈球菌、草綠色鏈球菌、大腸埃希氏菌、糞腸球菌、屎腸球菌、銅綠假單胞菌、鮑氏不動桿菌、流感嗜血桿菌、粘質沙雷氏菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯氏菌、普通變形桿菌、奇異變形桿菌、脆弱類桿菌、艱難梭菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌和痤瘡丙酸桿菌。
8.一種化合物在制造用于調節(jié)哺乳動物中的免疫響應的藥物中的用途，其中所述化合物選自: a)結構式I:
9.根據(jù)權利要求8所述的用途，其中調節(jié)免疫響應的所述方法降低細胞因子的生產(chǎn)。
10.根據(jù)權利要求9所述的用途，其中所述細胞因子選自TNFa、IL-1β、IL_1 a、IL_8、IL-6、IL-10、IL-11、IL_12、TGF_P 和 IFN-y。
11.根據(jù)權利要求8所述的用途，其中所述免疫響應是抗口腔病原。
12.根據(jù)權利要求11所述的用途，其中所述口腔病原選自伴放線放線桿菌、牙齦卟啉單胞菌、血鏈球菌、白色假絲酵母、粘性放線菌、干酪乳桿菌和變形鏈球菌。
13.根據(jù)權利要求8所述的用途，其中所述免疫響應是抗細菌病原。
14.根據(jù)權利要求13所述的用途，其中所述細菌病原選自金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、產(chǎn)膿鏈球菌、草綠色鏈球菌、大腸埃希氏菌、糞腸球菌、屎腸球菌、銅綠假單胞菌、鮑氏不動桿菌、流感嗜血桿菌、粘質沙雷氏菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯氏菌、普通變形桿菌、奇異變形桿菌、脆弱類桿菌、艱難梭菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌和痤瘡丙酸桿菌。
15.一種化合物用于調節(jié)哺乳動物中免疫響應的用途，其中所述化合物選自: a)結構式I:
16.根據(jù)權利要求15所述的用途，其中調節(jié)免疫響應的所述方法降低細胞因子的生產(chǎn)。
17.根據(jù)權利要求16所述的用途，其中所述細胞因子選自TNFa、IL-1β、IL_1 a、IL-8、IL-6、IL-10、IL-1U IL_12、TGF_P 和 IFN-y。
18.根據(jù)權利要求15所述的用途，其中所述免疫響應是抗口腔病原。
19.根據(jù)權利要求所述的用途18其中所述口腔病原選自伴放線放線桿菌、牙齦卟啉單胞菌、血鏈球菌、白色假絲酵母、粘性放線菌、干酪乳桿菌和變形鏈球菌。
20.根據(jù)權利要求15所述的用途，其中所述免疫響應是抗細菌病原。
21.根據(jù)權利要求20所述的用途，其中所述細菌病原選自金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、產(chǎn)膿鏈球菌、草綠色鏈球菌、大腸埃希氏菌、糞腸球菌、屎腸球菌、銅綠假單胞菌、鮑氏不動桿菌、流感嗜血桿菌、粘質沙雷氏菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯氏菌、普通變形桿菌、奇異變形桿菌、脆弱類桿菌、艱難梭菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌和痤瘡丙酸桿菌。
全文摘要
本發(fā)明提供了調節(jié)免疫系統(tǒng)的化合物及其組合物。
文檔編號A61K31/165GK103108632SQ201180043198
公開日2013年5月15日 申請日期2011年7月6日 優(yōu)先權日2010年7月7日
發(fā)明者理查德·W·斯科特, 吉勒·戴蒙德 申請人:波利梅伊公司, 新澤西醫(yī)科和牙科大學