專利名稱：用于治療神經(jīng)元連接發(fā)育障礙的erk抑制劑的制作方法
技術領域：
本申請涉及兒童期發(fā)病疾病的治療，在所述兒童期發(fā)病疾病中，神經(jīng)元連接被破壞，致使正常腦發(fā)育和認知功能受損。
背景技術：
發(fā)育性障礙，例如脆性X染色體綜合癥和自閉癥，其特征在于在嬰幼兒期發(fā)病，持續(xù)一生，并損害大腦功能。受影響的個體將受依賴于正常腦功能的多種能力的影響。例如，認知，感官知覺，社交行為和溝通能力及運動技能都可能受到脆性X染色體綜合癥和自閉癥的影響。這些條件由正常的大腦發(fā)育故障引發(fā)，問題發(fā)生在所述微觀解剖層次，而非所述大腦結構的顯而易見的損傷。脆性X染色體綜合癥是由遺傳決定的嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其中受影響的個體具有不同程度的智力障礙，并顯示各種精神癥狀。所述疾病主要是由所述FRMl基因(Verkerket al.Cell vol651991pp905_914)的所述轉錄沉默引發(fā)，導致所述功能相當于單基因疾病(Hagerman West J Med voll661997ppl29_137)。脆性X染色體綜合癥是遺傳性智力障礙的所述最大單一因素。還沒有批準的脆性X染色體綜合癥的治療。因此，針對這種疾病潛在的病變，對新的治療方法有醫(yī)療需要。自閉癥為術語，用來描述所述自閉癥譜系障礙，也稱為廣泛性發(fā)育障礙，意思是自閉性障礙、阿斯佩各綜合征和其它未注明的廣泛性發(fā)育障礙(PDD-NOS)。根據(jù)精神疾病修訂(DSM-1V)的所述診斷和統(tǒng)計手冊(Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders Revision)、以及疾病和相關健康問題(IO)-1O)的所述國際統(tǒng)計分類(Tidmarshand Volkmar Can J Psychiatry vol.482003pp517_525),這些條件為公認的診斷實體。自閉癥譜系障礙影響約150人中的I人(Autism and Developmental DisabilitiesMonitoring Network Surveillance Year2002Principal Investigators ；Centers forDisease Control and Prevention, MMWR Surveill Summ.Vol.562007ppl2-28) 目前，沒有治療自閉癥譜系障礙核心癥狀的藥物。2種非典型抗精神病藥，RISPERDAL和ABILIFY，在美國被批準用于治療自閉性障礙兒童和青少年的煩躁不安。沒有很好的控制數(shù)據(jù)顯示對所有自閉癥譜系障礙核心癥狀具有臨床效果的試劑。因此，針對自閉癥譜系障礙的所述潛在的病變，對新的治療方法有醫(yī)療需要。發(fā)明概述本發(fā)明涉及治療處于危險或者被懷疑患有與ERK異常相關的脆性X染色體綜合癥或自閉癥譜系障礙的受試者的方法。所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的至少一種ERK抑制化合物、代謝形成所述化合物的其前藥、或者其藥學上可接受的鹽，以預防在神經(jīng)元連接中的異常。在某些方面中，所述化合物為MEK或者ERK的抑制劑，或者廢除ERK激活的下游效應。在其它方面中，所述ERK抑制化合物選自:2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮、{21, 3Z)-雙{氨基[(2-氨基苯基)硫基]亞甲基} 丁二腈、5-[ (4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羥乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺、2-[(2_氟-4-碘苯基)氨基]-N-(2-羥乙氧基)-1，5_二甲基-6-氧-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺、2-(4-氯-2-氟-苯胺基)-N-(2-羥乙氧基)-1，5_ 二甲基-6-氧-吡啶-3-甲酰胺、2-[(2_氯-4-碘苯基)氨基]-N-(環(huán)丙基甲氧基)-3，4_ 二氟苯甲酰胺、(3R，4R)-4-(3，
4-二甲氧基苯甲基)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯甲基)二氫呋喃-2(3H)_酮、(2Z)_3_氨基_3_[ (4-氨基苯基) 硫基]-2-[2_( 二氟甲基)苯基]丙-2-烯臆、金絲桃素、3-(3-氨基-2H-吡唑并[3，4-c]噠嗪-5-基)-2-苯基-3H-吡唑并[l，5_a]吡啶-8-鎗、N-甲基-3-苯基_3-[4-( 二氟甲基)苯氧基]丙-1-胺氟西汀、和2-氯-4_{ [2_{ [ (2R) -1-輕基-3-甲基丁-2-基]氨基}-9-(丙-2-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}苯甲酸。又在其它方面中，所述ERK抑制化合物為MEK抑制劑，其選自:2_(2_氨基_3_甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮、(2Z, 3Z)-雙{氨基[(2-氨基苯基)硫基]亞甲基} 丁二臆、
5-[ (4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-N- (2-羥乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺、2- [ (2-氟-4-碘苯基)氨基]-N- (2-羥乙氧基)-1，5- 二甲基-6-氧-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺、2- (4-氯-2-氟-苯胺基)-N- (2-羥乙氧基)-1，5- 二甲基-6-氧-吡啶-3-甲酰胺、2-[(2_氯-4-碘苯基)氨基]-N-(環(huán)丙基甲氧基)-3，4_ 二氟苯甲酰胺、(3R，4R)-4-(3，4-二甲氧基苯甲基)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯甲基)二氫呋喃-2 (3H)-酮、和(2Z)_3_氨基_3_ [ (4-氨基苯基)硫基]-2- [2- ( 二氟甲基)苯基]丙-2-烯腈。在進一步的方面中，所述ERK抑制化合物為ERK抑制劑，其選自:金絲桃素、3-(3-氨基-2H-吡唑并[3，4-c]噠嗪-5-基)_2_苯基-3H-吡唑并[l，5_a]批唳-8-鐵、N-甲基-3-苯基_3-[4-( 二氟甲基)苯氧基]丙-1-胺氟西汀、和2-氯-4- {[2- {[ (2R)-1-羥基-3-甲基丁 -2-基]氨基} _9_ (丙-2-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}苯甲酸。在其它方面中，所述ERK抑制化合物可以是它的立體異構體的一種或多種形式。所述ERK抑制化合物可以聯(lián)合至少一種或多種用于治療自閉癥譜系障礙的治療試劑施用。所述治療試劑可以選自:抗抑郁劑、抗精神病藥、興奮劑、和其它藥物。所述一種或多種額外的治療試劑可以選自:利哌利酮、阿立哌唑、西酞普蘭、依他普侖、舍曲林、苯哌啶醋酸甲酯、阿托西汀、鹽酸美金剛和二甲胺四環(huán)素。又在其它方面中，所述ERK抑制化合物可以以藥學上可接受的形式提供，所述藥學上可接受的形式選自:片劑、糖錠、錠劑、水和油懸浮液、可分散的粉劑和顆粒劑、乳劑、硬和軟膠囊劑、糖漿劑和酏劑。所述ERK抑制化合物配制為單獨地、同時地、順序地或者延緩地釋放到受試者體內。在進一步的方面中，所述自閉癥譜系障礙選自:自閉性障礙、阿斯佩各綜合征、或者其它未注明的廣泛性發(fā)育障礙或者ERK功能異常的患者集合。
本申請也涉及預防神經(jīng)元連接異常的ERK抑制化合物、代謝形成所述化合物的其前藥、或者其藥學上可接受的鹽單一的或者聯(lián)合的用途；其用于制備治療與ERK異常相關的脆性X染色體綜合癥或自閉癥譜系障礙的藥劑。在某些方面中，所述化合物為MEK或者ERK的抑制劑，或者廢除ERK激活的下游效應。在其它方面中，所述ERK抑制化合物選自:2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-4H_色烯-4-酮、{21, 3Z)-雙{氨基[(2-氨基苯基)硫基]亞甲基} 丁二腈、5-[ (4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羥乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺、2-[(2_氟-4-碘苯基)氨基]-N-(2-羥乙氧基)-1，5_二甲基-6-氧-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺、2-(4-氯-2-氟-苯胺基)-N-(2-羥乙氧基)-1，5_ 二甲基-6-氧-吡啶-3-甲酰胺、2-[(2_氯-4-碘苯基)氨基]-N-(環(huán)丙基甲氧基)-3，4_ 二氟苯甲酰胺、(3R，4R)-4-(3，
4-二甲氧基苯甲基)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯甲基)二氫呋喃-2(3H)_酮、(2Z)_3_氨基_3_[ (4-氨基苯基)硫基]-2-[2_( 二氟甲基)苯基]丙_2_烯臆、金絲桃素、3_(3_氨基-2H-吡唑并[3，4-c]噠嗪-5-基)-2-苯基-3H-吡唑并[l，5_a]吡啶-8-鎗、N-甲基-3-苯基_3-[4-( 二氟甲基)苯氧基]丙-1-胺氟西汀、和2-氯-4_{ [2_{ [ (2R) -1-輕基-3-甲基丁-2-基]氨基}-9-(丙-2-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}苯甲酸。又在其它方面中，所述ERK抑制化合物為MEK抑制劑，其選自:2_(2_氨基_3_甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮、(2Z, 3Z)-雙{氨基[(2-氨基苯基)硫基]亞甲基} 丁二臆、
5-[ (4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-N- (2-羥乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺、2- [ (2-氟-4-碘苯基)氨基]-N- (2-羥乙氧基)-1，5- 二甲基-6-氧-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺、2- (4-氯-2-氟-苯胺基)-N- (2-羥乙氧基)-1，5- 二甲基-6-氧-吡啶-3-甲酰胺、2-[ (2-氯-4-碘苯基 )氨基]-N-(環(huán)丙基甲氧基)-3，4_ 二氟苯甲酰胺、(3R，4R)-4-(3，4-二甲氧基苯甲基)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯甲基)二氫呋喃-2 (3H)-酮、和(2Z)_3_氨基_3_ [ (4-氨基苯基)硫基]-2- [2- ( 二氟甲基)苯基]丙-2-烯腈。在進一步的方面中，所述ERK抑制化合物為ERK抑制劑，其選自:金絲桃素、3-(3-氨基-2H-吡唑并[3，4-c]噠嗪-5-基)_2_苯基-3H-吡唑并[l，5_a]批唳-8-鐵、N-甲基-3-苯基_3-[4-( 二氟甲基)苯氧基]丙-1-胺氟西汀、和
2-氯-4- {[2- {[ (2R)-1-羥基-3-甲基丁 -2-基]氨基} _9_ (丙-2-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}苯甲酸。在其它方面中，所述ERK抑制化合物可以是它的立體異構體的一種或多種形式。所述藥劑也可以使一種或多種用于自閉癥譜系障礙治療的治療試劑與所述ERK抑制化合物聯(lián)合。所述治療試劑可以選自:抗抑郁劑、抗精神病藥、興奮劑、和其它藥物。所述一種或多種額外的治療試劑可以選自:利哌利酮、阿立哌唑、西酞普蘭、依他普侖、舍曲林、苯哌啶醋酸甲酯、阿托西汀、鹽酸美金剛和二甲胺四環(huán)素。又在其它方面中，所述ERK抑制化合物可以以藥學上可接受的形式提供，所述藥學上可接受的形式選自:片劑、糖錠、錠劑、水和油懸浮液、可分散的粉劑和顆粒劑、乳劑、硬和軟膠囊劑、糖漿劑和酏劑。所述ERK抑制化合物配制為單獨地、同時地、順序地或者延緩地釋放到受試者體內。在進一步的方面中，所述自閉癥譜系障礙選自:自閉性障礙、阿斯佩各綜合征、或者其它未注明的廣泛性發(fā)育障礙或者ERK功能異常的患者集合。附圖簡述

圖1圖解了神經(jīng)元可塑性和連接、樹突狀形態(tài)、以及大腦功能相關的細胞內MAPK
信號通路。圖2示出了海馬切片的pERK定位。在FXS的病例中，在神經(jīng)核和細胞質中發(fā)現(xiàn)pERK最高水平。所述CA1/CA2區(qū)域的代表區(qū)表示了所述9歲(A)和21歲(B)年齡的FXS。所有的對照案例在所述海馬(20歲，C)中，包含標稱水平的pERK。在C中的插圖顯示了PERK定位至粒狀空泡變性，其在67歲的對照病例中、非常小量的錐體神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)，這是符合正常衰老的變化。71歲病例的FXTAS，顯示相對低水平的神經(jīng)元pERK(D)，與FXS病例相比。比例尺=50微米。圖3示出了在來自4個FXS病例、4個FXTAS病例和7個年齡匹配的對照樣品中，ERK和磷酸化-ERK(p-ERK)的免疫印跡㈧、以及顯示定量分析的圖表(B和C)。這些圖表表明，盡管相對ERK水平(ERK/肌動蛋白)沒有顯著地改變(B)，但是所述相對p-ERK水平(B)、相對ERK水平(C)、以及p-ERK/ERK(D)的相對比例在FXS和FXTAS腦樣品中顯著增加。所有樣品用抗體免疫印跡以檢測肌動蛋白Γρ < 0.05，學生-t-檢驗)。圖4圖解的圖像顯示磷-ERK和相關蛋白質，在自閉癥譜系障礙和神經(jīng)功能正常的腦中的表達。顯微照片顯示使用磷酸化抗體(細胞信號轉導技術)和二氨基聯(lián)苯胺作為色原體標記的磷酸化蛋白的免疫組化染色。組織是皮層。自閉癥患者分別為診斷患有自閉癥的9歲和11歲。第一行顯示來自正常受試者(A)和自閉癥患者(B)的組織對于pERK的染色。第二行示出了正常受試者(C)和自閉 癥患者(D)的組織對于pMEK的染色。第三行顯示正常受試者(E)和自閉癥患者(F)的組織對于pMSK2的染色。圖5所示的圖表顯示在脆性X染色體綜合癥的fmrl基因敲除轉基因小鼠模型中，SL327 (400mg.kg.^1IP)對聽源性癲癇發(fā)作的效果，與TWeen80媒介物處理的對照動物相比。數(shù)據(jù)是從η =每組10只。用SL327處理完全地抑制在處理小鼠中的癲癇活性，而大約70%的未處理動物顯示聽源性誘導的癲癇發(fā)作。在處理組中，癲癇發(fā)作的潛伏期(秒)也顯著降低。由于所述處理小鼠沒有表現(xiàn)出任何癲癇發(fā)作活性，它們的潛伏時間的分數(shù)為240秒，為聽源性刺激的最大總時間。用SL327處理后，測試后的存活率也從25%增加到100%。圖6示出MPEP和紫蘇醇對癲癇潛伏期的影響。數(shù)據(jù)表示為平均值土標準差。星號(*Ρ < 0.05)表示與對應物的媒介物相比，具有顯著的差異。圖7示出MPEP和紫蘇醇對呼吸停止?jié)摲诘挠绊憽?shù)據(jù)表示為平均值土標準差。星號(*Ρ < 0.05)表示與對應物的媒介物相比，具有顯著的差異。圖8示出MPEP和紫蘇醇對平均發(fā)作得分(mean seizure score)的影響。數(shù)據(jù)表示為平均值土標準差。星號(*p < 0.05)表示與對應物的媒介物相比，具有顯著的差異。發(fā)明詳述除非本文專門提出，使用的所有術語將具有相同的含義，如由本發(fā)明本領域技術人員所理解的。下列定義將清晰地提供在本說明書和權利要求書中使用的術語，以描述本發(fā)明。本文使用的所述冠詞"a"和"an"是指一個或者多個(即至少一個)的本文語法對象。例如“元素”意思是一個或多于一個的元素。
在開放包容性中所使用的所述術語“包含”，“包括”，“包含”，“包括”，“有”和“具有”，意思是可以包括額外的元素。所述術語“例如”，“例如”，如本文所用的，為非限制性的，并僅用于說明的目的?！鞍ā焙汀鞍?但不限于)”可互換使用。本文使用的所述術語“或者”應該被理解的意思是“和/或”，除非上下文清楚地表明其他含義。
應該注意，本申請一些化合物的結構包括不對稱(手性)碳原子。因此，應該理解，由這種不對稱引起的異構體也包括在本發(fā)明的范圍之內，除非另有說明。這樣的異構體可以通過經(jīng)典的分離技術和立體控制合成得到的基本上純的形式。本申請的化合物中可以立體異構體形式存在，因此，可以作為單獨的立體異構體或混合物存在。"同分異構體"意思是，具有相同分子通式，但是本質或者它們原子連接順序或者它們原子空間排列不同的化合物。在其原子空間排列不同的異構體被稱為“立體異構體”。不是彼此的鏡像的立體異構體，稱為"非對映異構體"，并且非重疊鏡像的立體異構體稱為"對映體"，或者有時稱為光學異構體。連接至四個不全同取代基的碳原子稱為"手性中心"。"手性異構體"意思是具有至少一個手性中心的化合物。它具有兩個相反手性的對映體形式，并且可以以單個的對映體或者作為對映體混合物存在。含有等量相反手性的單個對映體形式的混合物，被稱為"外消旋混合物"。具有多于一個的手性中心的化合物具有2n-l的對映體對，其中η是手性中心的數(shù)量。具有多于一個手性中心的化合物可以以單獨的非對映體存在，或者以非對映體混合物存在，稱為“非對映體混合物”。當存在一個手性中心，立體異構體的特征在于所述手性中心的絕對構型(R或者S)。絕對構型是指連接到所述手性中心的取代基空間排列。連接到所述手性中心的取代基，考慮到的排列是根據(jù) Cahn, Ingold and Prelog.的序列規(guī)則(Cahn et al, Angew.Chem.1nter.Edit.1966，5，385 ；errata511 ；Cahn et al.,Angew.Chem.1966，78，413 ；Cahn and Ingold,J Chem.Soc.1951(London)，612 ；Cahn et al.，Experiential956，12，81 ;Cahn，J.，Chem.Educ.1964,41,116) o“幾何異構體”是指非對映體，由于他們的存在，阻礙了雙鍵旋轉。這些構型被按照其名稱中的前綴順式和反式，或Z和E進行區(qū)分，這表明，所述基團根據(jù)Cahn-1ngold-Prelog規(guī)則,在分子中雙鍵上的相同或相反的一側。進一步地，在本申請中討論的所述結構和其它化合物包括其所有其阿托異構體?！鞍⑼挟悩嬻w”是某立體異構體的類型，其中兩個異構體的原子在空間上排列不同。阿托異構體由于它們的存在而限制關于中心鍵旋轉(由于大型基團的旋轉障礙)。這種阿托異構體通常作為混合物存在，因為在色譜技術中的最新進展，在特定的情況下分離兩種阿托異構體的混合物是可能的。如本文所使用的，所述術語“脆性X染色體綜合癥”是指由于所述FMRl基因功能異常導致的疾病，其影響大約總人口中的4000分之一。如本文所使用的，所述術語“自閉癥譜系障礙”是指由于神經(jīng)系統(tǒng)導致的精神病學或者神經(jīng)學的疾病。這種疾病的例子為自閉性障礙、阿斯佩各綜合征和其它未注明的廣泛性發(fā)育障礙(PDD-N0S)。據(jù)估計，總人口的150分之一患有自閉癥譜系障礙，表示在美國有1.8百萬患者，在EU有超過3百萬的患者將能從發(fā)明中受益。
如本文所使用的，所述術語“患者”和“受試者”是指任意的動物，包括但不限于，人源和非人源的動物(例如，嚙齒動物、節(jié)肢動物、昆蟲、魚類(如斑馬魚)、非人類的靈長類動物、綿羊、牛、反芻動物、兔類動物、豬、山羊、馬、犬、貓科動物、鳥類等)，其可以是特定治療的接收者。通常情況下，所述術語“患者”和“受試者”本文中是關于人類受試者交替使用。如本文所使用的，所述術語"調節(jié)"是指生物活性分子的生物活性變化。調節(jié)可以是活性的升高或者降低，結合特性的變化，或者其它生物活性分子的生物學、功能或者免疫性質方面的變化。如本文所使用的，所述術語“體外”是指人工環(huán)境，以及在人工環(huán)境下發(fā)生的過程或者反應。在體外環(huán)境中包括，但不限于，試管和細胞培養(yǎng)。如本文所使用的，所述術語“體內”是指天然的環(huán)境(例如，動物或細胞)，以及在天然環(huán)境內發(fā)生的過程或反應。如本文所使用的，所述術語“測試化合物”是指任何的化學實體、藥品、藥物等，其被用來治療或預防的疾病或身體功能紊亂。測試化合物包括已知的和潛在的治療化合物。測試化合物可以使用本 發(fā)明的篩選方法篩選，從而被確定為治療性的。“已知的治療性化合物”是指，已被證明(例如，通過動物試驗或先前的對人類給藥的經(jīng)驗)，在這樣的治療或預防中有效的治療性化合物。所述術語“治療”是本領域認可的，并且包括:抑制在受試者中的疾病、紊亂或病癥，例如，妨礙其進展；和緩解疾病、紊亂或病癥，例如，引起疾病、紊亂和/或病癥的復原。治療所述疾病或病癥，包括改善特定的疾病或病癥的至少一個癥狀，即使不影響基本的病
理生理學。所述術語“預防”是本領域認可的，并包括阻止疾病、紊亂或病癥在易患所述疾病、紊亂或病癥的受試者中發(fā)生，但尚未診斷為患有它。預防某疾病相關的某病癥包括阻止所述病癥在所述疾病已經(jīng)被確證后(但是在所述病癥被確診之前)發(fā)生。如本文所使用的，所述術語一種癥狀或多種癥狀的“減少”(以及這句話的語法等值表達)是指所述癥狀嚴重程度或頻率的減少的，或者所述癥狀的消除。如本文所使用的，所述術語向受試者“給藥”或“的給藥”藥物(以及這句話的語法等值表達)包括直接給藥(包括自我給藥)和間接給藥(包括處方藥的行為)。例如，如本文所使用的，指導患者進行自我給藥和/或提供藥物處方給患者的醫(yī)生是在向所述患者給藥。如本文所使用的，疾病的“表現(xiàn)”是指癥狀、跡象、解剖狀態(tài)、生理狀態(tài)、或患有所述疾病的受試者特性。如本文所使用的，“治療有效值量”的藥物或試劑是藥物或者試劑的某種量，當向其被患有疾病、病癥的受試者給藥后，將具有預期的治療效果，例如，減緩、改善、緩解或消除所述受試者中所述疾病或者病癥的一種或多種表現(xiàn)。一次劑量給藥并不一定發(fā)生完整的治療效果，并且其可能只在一系列劑量給藥后發(fā)生。因此，治療有效量可以是一次或多次給藥。如本文所使用的，藥物的“預防有效量”是藥物的某種量，當其給藥于受試者時，將具有預期的預防效果，例如，預防或延遲疾病或癥狀的發(fā)病(或復發(fā))，或降低疾病或癥狀發(fā)病或復發(fā)的可能性。一次劑量給藥并不一定發(fā)生完整的預防效果，并且其可能只在一系列劑量給藥后發(fā)生。因此，預防有效量可以是一次或多次給藥。所述短語"腸胃外給藥"和"腸胃外地給藥"是公認的術語，并且包括除了腸內和局部給藥以外的給藥模式(例如注射)，并且包括(但不限于)靜脈內內、肌肉內的、胸膜內的、血管內的、心包內的、動脈內的、鞘內的、囊內的、眶內的、心內的、皮膚的、腹膜內的、經(jīng)氣管的、皮下的、表皮下的、關節(jié)內的、囊下的、蛛網(wǎng)膜下的、椎管內的和胸骨內的(intrastemal)注射和輸液。本文使用的所述短語"全身給藥，""全身性地給藥，""外周給藥"和"外周性地給藥"意思是除了直接進入神經(jīng)系統(tǒng)以外的給藥化合物、藥物或其它物質，從而使得其進入所述動物的系統(tǒng)，并且因此訴諸于代謝和其它類似的過程(例如皮下給藥)。"藥物組合物"是含有所述公開的化合物的制劑，其以適合于對受試者給藥的形式存在。在優(yōu)選的實施方案中，所述藥物組合物為散裝或者單位劑量的形式。所述單位劑量的形式是任意的各種形式，包括，例如，膠囊、IV袋、片劑、氣溶膠吸入器上單一的泵或者小瓶。所述活性成分(例如公開的化合物或者其鹽的制劑)在單位劑量的組合物中的量是有效量的，并且根據(jù)涉及的特定治療而改變。本領域技術人員將理解，有時候根據(jù)所述患者的年齡和病情，對所述劑量有必要制定常規(guī)的變化。所述劑量也將根據(jù)給藥途徑變化?？梢钥紤]多種途徑，包括口服的、肺的、直腸的、腸胃外的、經(jīng)過皮膚的、皮下的、靜脈內內、肌肉內的、腹膜內的、鼻內的等等。本發(fā)明化合物局部的或者經(jīng)過皮膚的給藥的劑型包括粉劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠、溶液、補丁和吸入劑。在優(yōu)選的實施方案中，所述活性化合物在無菌條件下與藥學上可接受的載體、以及需要的任意防腐劑、緩沖劑或者發(fā)泡劑混合。所述"閃劑量"是指迅速分散的劑型的化合物制劑。所述術語"立即釋放"定義為，來自劑型的化合物的釋放物相對短暫的時間段，通常至多約60分鐘。所述術語"修飾的釋放"定義為，包括延遲的釋放、延緩的釋放和脈沖的釋放。所述術語"脈沖的釋放"定義為，來自劑型的藥物的系列釋放。所述術語"持久的釋放"或者"延緩的釋放"定義為，來自劑型的化合物在較長的時間段持續(xù)的釋放。所述短語"藥學上可接受的"是本領域公認的。在某些實施方案中，所述術語包括組合物、聚合物和其它物質和/或劑型，其在合理的醫(yī)學判斷范圍內的，適合用于與人類和動物的組織接觸，沒有過多的毒性、刺激性、過敏性響應、或其他問題或并發(fā)癥，并與合理的效益/風險比相稱。所述短語"藥學上可接受的載體"是本領域公認的，并且包括，例如藥學上可接受的材料、組合物或者媒介物，例如液體或固體填料、稀釋劑、賦形劑、溶劑或封裝材料，參與攜帶或者運輸任何的目標組合物從一個器官(或者身體的部分)至另一器官(或者身體的部分)。每種載體必須是“可接受的”，意味著與目標組合物的其它成分兼容，并且對所述患者沒有傷害。在某些實施方案中，藥學上可接受的載體為無熱原的。可以作為藥學上可接受的載體的材料的例子包括:(I)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；(3)纖維素和其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；(4)西黃蓍膠粉；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，例如可可油和栓劑蠟；(9)油，例如花生油、棉花籽油、向日葵油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油；(10)乙二醇，例如丙二醇；
(11) 多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯;(13)瓊脂；(14)緩沖劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格溶液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩沖液，以及(21)在藥物制劑中采用的其他
無毒相容物質。本申請的所述化合物能進一步形成鹽。所有的這些形式都在本發(fā)明權利要求考慮的范圍之內?；衔锏?藥學上可接受的鹽"意思是藥學上可以接受的某種鹽，并且其具有預期的母體化合物活性。例如，所述鹽可以是酸加成鹽。酸加成鹽的一個實施方案是鹽酸鹽。所述藥學上可接受的鹽可以通過傳統(tǒng)的化學方法，從含有基本的或者酸性部分的母體化合物合成。通常地，這種鹽可以通過使這些化合物的游離酸或者游離堿形式與化學計算量的合適的酸或者堿，在有機溶劑中，或者在(通常，例如優(yōu)選酯類，乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或者乙酸腈)所述兩種非水性介質的混合物中反應制備。鹽的清單在Remington' sPharmaceutical Sciences, 18th ed.(Mack Publishing Company, 1990)中可以發(fā)現(xiàn)。例如，鹽可以包括但不限于，本發(fā)明的所述含胺脂肪族、含胺氫氧根、和含亞胺化合物的鹽酸鹽和醋酸鹽。應當理解，所有提到的藥學上可接受的鹽包括所述相同鹽的溶劑添加形式(溶齊IJ)或者晶體形式(多晶形物)，如本文所定義的，本文所述描述的化合物也可以作為前藥制備，例如，藥學上可接受的前藥。所述術語“前體-藥物”和“前藥”此處可以交替樹勇，并且是指任意的化合物，其在體內釋放活性母體藥物。因為已知前藥增強制藥學的許多優(yōu)良品質(例如溶解度、生物利用度、制造性能等)。本發(fā)明的所述化合物 可以以前藥的形式遞送。因此，本發(fā)明預期涵蓋本發(fā)明權利要求的化合物的前藥、遞送所述相同物質的方法、以及含有所述相同物質的組合物。"前藥"意圖包括任何共價鍵合的載體，當這種藥物被給藥于受試者后，其在體內釋放的母體藥物。本發(fā)明的前藥通過修飾存在于所述化合物中的功能基團制備，在這種方式中，所述修飾為以常規(guī)操作或者體內裂解成母體化合物。前藥包括本發(fā)明的化合物，其中羥基、氨基、巰基、羧基或者羰基被連接到任意的基團(其可以通過體內裂解分別形成游離氫氧根、游離氨基、游離巰基、游離羧基或者游離羰基)。前藥的例子包括但不限于，酯類(例如，乙酸鹽、二烷基氨基乙酸鹽、甲酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯類(例如，N, N-二甲基氨基羰基)的羥基官能團，酯基團(例如，乙基酯，嗎啉乙醇酯)的羧基官能團，N-?；苌?例如，N-乙?；?、N-Mannich堿、席夫堿和烯胺的氨基官能團，肟類，縮醛，縮酮和烯醇酯，酮，和(在化合物通式I中的)醒官能團等，參見Bundegaard, H." Design of Prodrugs" pl_92,Elesevier, New York-Oxford(1985)。試劑的給藥“與...聯(lián)合”或者“與...結合”包括平行的給藥(在一段時間內將兩種試劑都給藥至患者，例如為期一個月的隔天給藥)、共給藥(其中，所述試劑在大約相同的時間點給藥，例如，在彼此的數(shù)分鐘內至數(shù)小時內)、以及共配制(其中，所述試劑聯(lián)合或者復合成適合口服或者腸胃外給藥的單一劑型)。本申請涉及組合物和方法，用于治療處于危險或者被懷疑患有ERK異常相關的脆性X染色體綜合癥或者自閉癥譜系障礙。自閉癥和脆性X染色體綜合癥的癥候學有重疊，其在這些疾病的生物學特性中平行地重疊。該重疊可以在所述結構的微觀研究水平看到(兩種疾病都可以)。在脆性X染色體綜合癥中，神經(jīng)元過程的精細結構被改變。也就是說，樹突棘密度在脆性X染色體綜合癥中增加。神經(jīng)元過程的所述精細結構也在一些具有自閉癥的受試者中改變。一旦排除了非特異性殘疾，樹突棘密度在一些患有自閉癥的受試者中增加。這種增加更加顯著，隨著癥狀嚴重程度加重。所述樹突棘密度反應了在神經(jīng)元之間的突觸聯(lián)系，并且可能會改變。據(jù)發(fā)現(xiàn)，在脆性X染色體綜合癥和自閉癥中可見的腦功能損傷，是由于神經(jīng)元之間連接的可塑性控制的損傷所導致的，隨著棘密度變化的調節(jié)。神經(jīng)元營養(yǎng)因子，例如BDNF，在自閉癥中增加，因此潛在地增加棘密度。在脆性X染色體綜合癥中，F(xiàn)RMP的降低導致LTD的缺乏，并因此導致突觸修剪誘導的缺乏或者棘密度的適度降低。因此，表明了，自閉癥和脆性X染色體綜合癥的腦功能損傷引起了不合適地誘導棘密度增加，或者不能成功降低棘密度。棘密度的誘導依賴于細胞外信號調節(jié)激酶(ERK)的激活。ERK的誘導對于啟動激發(fā)轉錄因子和蛋白質合成是所需要的，以維持LTP和形成樹突棘。圖1顯示了細胞內信號轉導通路潛在的ERK活性和該功能和神經(jīng)元可塑性和連接有關。ERK的功能已經(jīng)在脆性X染色體綜合癥中研究。許多研究使用來自脆性X染色體綜合癥的轉基因小鼠模型(所述fmrlKO小鼠)神經(jīng)元和外周組織、以及來自FXS患者的外周組織對ERK磷酸化作用進行了研究。Hou等(Hou, Antion, Hu et al.Neuron.Vol.512006pp441-454)表明，看到的磷酸化作用在代謝性谷氨酸(mGluR)受體刺激后在對照動物中缺乏。這種刺激誘導的ERK磷酸化作用的缺乏也被Kim等(Kim SH,Markham JA,Weiler IJ,Greenough WT.Proc Natl Acad Sci U S A.Vol.1052008pp4429_4434)所重復，Kim報道了:刺激誘導的ERK磷酸化作用在來自fmrlKO小鼠的皮層突觸神經(jīng)小體中缺乏。的確,在這個研究中，mGluR介導的刺激通過不適當?shù)丶せ盍姿崦福T導持續(xù)的ERK磷酸化作用。在fmrlKO小鼠腦中，這種ERK磷酸化作用的缺陷誘導被Weng等模擬和擴大(WengN,Weiler IJ,Sumis A,Berry-Kravis E,Greenough WT.Am J Med Genet BNeuropsychiatrGenet.Vol.147B2008ppl253_1257)，Weng 等報道了，刺激的 ERK 磷酸化作用在來自 fmrlKO小鼠和FXS患者的外周 組織中受損?？傊?，該數(shù)據(jù)意味著，磷酸化的ERK水平在脆性X染色體綜合癥中減少。前述的預測(ERK磷酸化作用在脆性X染色體綜合癥中減少)已經(jīng)在來自患有此病癥的患者腦組織中進行了測試。因此，對來自FXS和FXTAS患者的人類死后腦組織的磷酸化ERK水平進行了檢驗。意外的是，當使用免疫組織化學染色進行可視化時，磷酸化ERK水平增加(圖2)。蛋白質印跡分析用于證實這個發(fā)現(xiàn)(圖3)。由于脆性X染色體綜合癥和自閉癥在目前的癥狀以及一些病例中的神經(jīng)元樹狀突結構方面，似乎部分相同，也研究了自閉癥腦(圖4)。ERK水平也在自閉癥中增加，如同其通過這些疾病模型(其中發(fā)生不適當?shù)卣T導棘密度增加)所預測的。在所述實施例中的這些數(shù)據(jù)表明，ERK活性在脆性X染色體綜合癥以及至少一部分自閉癥患者的腦中異常地增加。進一步地，這種ERK活性的異常增加是神經(jīng)元內的最終共同途徑，其中疾病誘導因子(例如FMRP的喪失)，鈣粘著蛋白中的遺傳多態(tài)性和環(huán)境因子(增加的細胞因子和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白水平)被解釋為棘密度的異常變化)。改變的棘密度反過來又導致神經(jīng)元可塑性改變，并且因此干擾腦功能。
據(jù)發(fā)現(xiàn)，對過量的、增強的或者異常高的ERK活性的抑制使脆性X染色體綜合癥癥狀以及一些自閉癥案例逆轉。例如，在fmrlKO小鼠中研究了所述抑制效果。像脆性X染色體綜合癥的兒科病例一樣，青少年fmrlKO小鼠易罹患癲癇。癲癇的誘因在自閉癥中也是常見的。因此，聽源性發(fā)作(audiogenic seizure)活性在fmrlKO小鼠中進行研究,在用對照媒介物溶液或者所述化合物SL327治療的情況下。SL327為MEK有效的和選擇性的抑制齊U。由于MEK為ERK的上游激活劑，用SL327的抑制將使ERK活性減少。在fmrlKO小鼠中，SL327顯著地對抗聽源性癲癇發(fā)作的發(fā)展，例如癲癇發(fā)作通過該化合物被完全抑制。希望不被理論所束縛，據(jù)相信，ERK的抑制(間接地或者，通過其上游或下游控制元素)將預防在脆性X染色體綜合癥和自閉癥中神經(jīng)元可塑性的異常調節(jié)(由遺傳異?；蛘咴谶z傳異常和環(huán)境刺激之間的相互作用所引起)。因此，神經(jīng)元ERK功能的調節(jié)器可以用來恢復在自閉癥和脆性X染色體綜合癥的修正功能，并且減少這些疾病的癥狀。這些類型疾病的治療可以是鈍化(在脆性X染色體綜合癥或自閉癥中)可見的ERK功能增加。因此，本發(fā)明的一方面涉及治療處于風險或被懷疑患有(ERK異常相關的)脆性X染色體綜合癥或者自閉癥譜系障礙的受試者，通過向所述受試者施用治療有效量的ERK抑制化合物(所述ERK抑制 化合物預防神經(jīng)元連接的異常)、或者其前藥(所述前藥代謝形成所述化合物)或者其藥學上可接受的鹽。所述ERK抑制化合物可以包括任意的作用于涉及ERK信號途徑的化合物，從而預防在神經(jīng)元連接中的異常。在本申請的一些實施方案中，所述ERK抑制化合物可以包括:經(jīng)過MEK的MAPK作用的抑制劑，例如MEK抑制劑。MEK抑制劑的實施例可以包括:2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(PD98059) (Romerio 和 Zella FASEB J.Vol.162002pp.1680-1682)、(2Z，3Z)_雙{氨基[(2-氨基苯基)硫基]亞甲基} 丁二腈(U0126) (Duncia et al.BioorgMed Chem Lett.Vol.81998pp.2839-2844) ,5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]_4_ 氟-N- (2-羥乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺(AZD6244(ARRY-142886)) (Yeh et al.ClinCancer Res vol.132007ppl576_1583)、2_[ (2_ 氟 _4_ 碘苯基)氨基]-N-(2-羥乙氧基)-l，5- 二甲基-6-氧-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺(或者2-(4-氯_2_氟-苯胺基)-N- (2-羥乙氧基)-1，5- 二甲基-6-氧-吡啶-3-甲酰胺)AZD8330 (ARRY-424704)(Chung et al Clin Cancer Res.Vol.152009ρρ3050_3057)、2_[ (2-氯-4-碘苯基)氛基]-N-(環(huán)丙基甲氧基)-3,4_ 二氣苯甲酸胺(C1-1040) (LoRusso et al.(2005) JClin Oncol vol.232005pp5281_5293)、(3R，4R)-4-(3，4-二甲氧基苯甲基)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯甲基)二氧咲喃-2 (3H)-麗(Arctigenin) (Jang et al.J.Neurosc1.Res.奶1682002 233-240)、(22)-3-氨基-3-[(4-氨基苯基)硫基]_2-[2_(三氟甲基)苯基]丙-2-烯月青(SL327) (Wang et al.J.Pharmacol.Exp.Ther.vol.3042003ppl72_178)、和紫蘇醇或者[(4S)-4-丙-1-烯-2-基)環(huán)己-1-烯-1-基]甲醇，其是MEK的抑制劑(Clarket al Clin Canc Res92003pp4494-4505)。MEK抑制劑的額外實施例可以包括:U0125 (I，4_雙氨基_2，3_ 二氰-1，4_雙(苯基硫)丁二烯)，PD0325901, AS703026, ARRY-438162，( C-0973，GSK1120212,R04987655, RDEA119, TAK-733， E6201, C1-1040， PD318088, PD0316684, PD0188563,PD169842, PD0335676, PD0184264, PD184352, ARRY-509，AR-00241389, GC63, G8935，異噻唑，LL, Z-1640,寄端霉素，L-783, 277，10-Z-Hymenialdisine，R0-09-2210，87-250940，XL-518, ARl 19，AS-701173，AS-701255，360770-54-3，NAMI_A，6_(4-溴 _2_ 氯-苯基氨基)-7-氟-3(四氫-吡喃-2-基甲基)-3H-苯并咪唑-5羧酸(2-羥基-乙氧基)-酰胺，1-[6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3甲基-3H-苯并咪唑-5-基]_2_羥基-乙酮，6- (4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3甲基-3H-苯并咪唑_5_羧酸(2-羥基-1，
1-二甲基-乙氧基)-酰胺，6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3(四氫-呋喃-2-基甲基)-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羥基-乙氧基)-酰胺，6-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-7-氟-3甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羥基-乙氧基)-酰胺和6- (2,4- 二氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羥乙氧基)-酰胺，6- (4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羥基-乙氧基)-酰胺，在下文稱為抑制劑I ;
2-[ (2-氟-4-碘苯基)氨基]-N- (2-羥乙氧基)-1，5- 二甲基-6-氧-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺；在下文被稱為抑制劑2 ；4-(4-溴-2-氟代苯基氨基)-N-(2-羥乙氧基)-1，5- 二甲基-6-氧-1，6- 二氫噠嗪-3甲酰胺4-(4-溴-2-氟代苯基氨基)-N-(2-羥乙氧基)_1，5- 二甲基-6-氧-1,6- 二氫咕嗪-3-甲酰胺,6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7_氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羥基-乙氧基)-酰胺，2- (2-氟-4-碘苯基氨基)-N- (2-羥乙氧基)-1，5- 二甲基-6-氧-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺，2- {[3- ({4- [ (5- {2- [ (3氟代苯基)氨基]-2-氧乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧代)丙基](乙基)氨基}乙基二氫磷酸鹽和其藥學上可接受的鹽。MEK的有一些其它實施例在美國專利號7, 517, 994,7, 732, 616,7, 893, 065,6，147，107、6，319，955、7，528，166、6，063，383、6，703，420、6，972，298、7，169，816、6，696，440,7,235，537,7,425，637,5,525，625,6, 150，401,6,346，282,6,949，558、6，573，044和6，512，010中描述，所有這些以其整體通過參考的方式并入本文。在其它實施方案中 ，所述ERK抑制化合物可以包括ERK的抑制劑。ERK的抑制劑實施例可以包括金絲桃素(Romerio and Zella FASEB J.Vol.162002pp.1680-1682)、
3-(3-氨基-2H-吡唑并[3，4-c]噠嗪-5-基)_2_苯基-3H-吡唑并[l，5_a]吡啶-8-鎗(FR180204) ((Ohori et al.Biochem Biophys Res Commun.Vol.3362005pp.357-363)>N-甲基-3-苯基-3-[4_(三氟甲基)苯氧基]丙-1-胺氟西汀(Valjent et al Eur JNeurosc1.Vol.192004pp.1826-183)和 2-氯-4- {[2- {[ (2R)-1-羥基-3-甲基丁 -2-基]氛基}_9_(丙 _2_ 基)_9H_ 嘿呤 _6_ 基]氛基}苯甲酸(purvalanol) (Knockaer etal.0ncogene.Vol.212002ρρ6413_6424.)。ERK 抑制劑的其它實施例可以包括:PD173074、SCI (Pluripotin)、GW5074、BAY43-9006、AG99、CAY10561、ISIS5132、Apigenin、SP600125、SU4984、SB203580、PD169316、和/或ERK激活抑制肽、AG1478、3-氰基-4-(苯氧基苯胺)喹啉(例如Wyeth-Ayerst化合物14)、對應于MEKl氨基-末端的13個氨基酸的肽。ERK抑制劑的又一些其它實施例包括:吡唑組合物和異惡唑的組合物，例如在美國專利號6，495，582中公開的(其整體在此處通過參考的方式并入)?？梢允褂玫腅RK抑制劑的又一些其它實施例包括在美國專利公開 2003/0060469 (Ludwig S.et al.);美國專利公開 2004/0048861 (Bemis G.et al.);和美國專利公開2004/0082631 (Hale M.etal.)，在日本特開專利公開(Tokkai)號2005-330265中描述的ERK抑制劑，5-碘殺結核菌素(4-氨基-5-碘基-7- ( β -D-呋核亞硝脲)吡咯并[2，3-d]-嘧啶)，3-(2-氨基乙基)-5-[(4-乙氧基苯基)甲基烯]-2，4_噻唑烷二酮，所有以其整體通過參考的方式并入本文。ERK抑制劑的有一些其它實施例在美國專利號7，517，994,7, 732，616、7，893，065,6, 147，107,6,319，955,7,528，166,6,063，383,6, 703，420,6, 972，298、7，169，816,6,696，440,7,235，537,7,425，637,5,525，625,6, 150，401,6,346，282、6，949，558,6, 573，044和6，512，010中描述，所有以其整體通過參考的方式并入本文。上文列出的治療試劑，或者其藥學上可接受的鹽或者衍生物，可以與合適的藥學上可接受的載體(例如稀釋劑、填充劑、鹽、緩沖劑、穩(wěn)定劑、增溶劑等)一起配制成藥物學上的劑型。所述劑型可以含有其它藥學上可接受的賦形劑，用于改變條件(例如pH、滲透壓、口感、粘度、無菌性、親脂性、溶解度等)。合適的機型包括固體劑型(例如片劑、膠囊、粉末、可分散顆粒、扁囊劑和栓劑)，包括持久的釋放和延遲的釋放的制劑。粉末和片劑通常包含約從5%至約70%活性成分。合適的固體載體和賦形劑通常是現(xiàn)有技術已知的，并且包括例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖等。片劑、粉末、扁囊劑和膠囊是合適的口服給藥劑型。液體劑型包括溶液、懸浮液和乳液。液體形式制劑可以通過靜脈內內、大腦內的、腹膜內的、腸胃外的或者肌肉內的注射或輸液進行給藥。無菌注射制劑可以包括所述活性成分無毒形式的無菌溶液或者懸浮液、藥學上可接受的稀釋劑或者溶劑。稀釋劑和溶劑可以包括無菌水、林格溶液和等滲氯化鈉溶液等。液體劑型也包括鼻內給藥的溶劑或分散劑。用于吸入的氣溶膠制劑可以包括溶劑和粉末形式的附體，其可以與藥學上可接受的載體(例如惰性壓縮氣體)組合。還包括經(jīng)過皮膚給藥的劑型，包括面霜、乳液、噴霧劑和/或乳劑。這些劑型可以被包括在經(jīng)過皮膚的( 所述基質或者儲藏類型)補丁內，在本領域中通常是已知的。藥物學制劑可以根據(jù)藥物學配制工藝，傳統(tǒng)地制備成單位劑型。每個單位劑量的活性化合物的量可以根據(jù)所述活性化合物的性質和語氣的劑量方案改變。通常，這個在范圍0.1mg至IOOOmg之間。所述ERK抑制化合物可以單獨地使用(即作為單一療法)，或者與一種或多種目前使用(批準的或失去標簽的)的所述化合物聯(lián)合，根據(jù)對自閉癥譜系障礙的治療(作為附屬療法)。所述一種或多種目前使用的化合物可以與所述ERK抑制化合物聯(lián)合使用，所述ERK抑制化合物可以選自:抗抑郁劑、抗精神病藥、興奮劑和其它藥劑，并且優(yōu)選利哌利酮(RISPERDAL)、阿立哌唑(ABILIFY)、西酞普蘭(CELEXA)、依他普侖(LEXAPR0)、(舍曲林(Z0L0FT)、苯哌啶醋酸甲酯(RITALIN)、阿托西汀(STRATTEA)、鹽酸美金剛(NAMENDA)或者二甲胺四環(huán)素(MIN0CIN)。可以使用所述ERK抑制化合物制備治療脆性X染色體綜合癥或者自閉癥譜系障礙的藥劑。本文描述的藥劑可以包括所述所需的ERK抑制化合物的一種或多種前藥和/或上文提及的輔藥。在治療用途中，所述活性化合物可以口服地、直腸地、腸胃外地或者吸入(肺臟遞送)給藥。優(yōu)選的是口服給藥，特別是兒科和青少年患者。因此，本文描述的所述藥劑可以采取任意的已知藥物組合物，用于這種給藥方法。所述組合物可以以本領域技術人員已知的方式配制，使得賦予可控的釋放，例如迅速地、延緩地或者持久的釋放(包括在本文使用所述藥劑中的)所述活性成分。如果所述ERK抑制化合物作為輔助療法提供，或者作為與另一種藥物的聯(lián)合療法提供，所述ERK抑制化合物和其它藥物可以作為分離的劑型并入，或者可以配制成單一的劑型。無論配制成單一的劑型還是聯(lián)合的劑型，其對于促進進入患者體內不同藥物的同時、依次、或延緩釋放是有益的。因此，單一的劑型將配制，用于控制所述活性成分的釋放，通過現(xiàn)有技術已知的配制技術，同時分離的劑型可以根據(jù)順序的(即交錯的劑量方案)進行給藥。而且，即使所述藥劑僅僅包含MAPK抑制化合物作為其活性化合物，但是(根據(jù)本領域技術人員已知的傳統(tǒng)配制技術)配制所述藥物以控制進入所述患者的釋放是理想的。適合于在這種組合物中使用的藥學上可接受的載體是現(xiàn)有技術已知的。在本發(fā)明中使用的所述藥劑可以含有約0.1至約99 (重量的活性成分，并且通常含有部分的活性化合物，根據(jù)不同患者類型和/或不同強度藥劑(取決于所述所需的劑量方案)配制的的標準活性水平配制。所述藥劑通?？梢砸詥挝粍┬椭苽洹挝粍┬桶鲆环N或多種活性成分(約0.1至約IOOOmg)。在 制備這些藥劑中使用的賦形劑可以是在現(xiàn)有技術中，對該目的是已知的。合適的劑量水平可以以任何合適的本領域技術人員在現(xiàn)有技術中已知的方法測定。應該理解，盡管如此，說對于任意特定患者的所述劑量水平將根據(jù)各種因素發(fā)生變化，包括所采用的特定化合物的活性，所述年齡、體重、總體健康水平、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄率、藥物組合和進行治療的所述疾病的嚴重程度。方便地，本文描述的所述藥劑(無論單一地包含ERK抑制劑，還是與其它藥物聯(lián)合)以試劑盒的形式提供，其包括所述藥劑和說明書，使用所述藥劑治療一種或多種自閉癥譜系障礙，并且，優(yōu)選:自閉性障礙、阿斯佩各綜合征或者其他未注明的廣泛性發(fā)育障礙或者脆性X染色體綜合癥。如果所述藥劑中包含所述ERK抑制化合物和一種或多種額外(分離劑型的)藥物，所述說明書提供采用所述劑量方案的細節(jié)。本發(fā)明進一步地被下面的實施例解釋，其不限于權利要求書的范圍。實施例1新出現(xiàn)的動物研究表明:缺乏控制的ERK磷酸化在FXS中具病理學意義。在本實施例中，我們測試了 MEK抑制劑對FmrlKO小鼠行為的影響，證實MEK對ERK磷酸化的所述作用。然而，根據(jù)物種和組織，細胞內信號轉導通路的調節(jié)可能會有所不同，確定FXS和FXTAS患者腦組織的ERK磷酸化是否異常是重要的。在闡明FXS重要的病理學標記和治療目標的發(fā)展中，假定此過程具有潛在的顯著性，值得注意的是，這是人腦組織中ERK磷酸化改變的第一次檢查。方法鉬織在年齡為9、20、22、23，62和68歲的脆性X染色體綜合癥患者(分子檢測確診)中進行研究人類ERK信號通路(表I)。而且還使用了年齡為70，72和81歲的FMRl基因前突變的受試者(表I)。對于自閉癥，使用了 9歲和11歲的兒科病例。對白質和海馬的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質細胞進行了分析。表I脆件X染色體綜合癥和FXTAS病例
權利要求
1.治療處于危險或者被懷疑患有與ERK異常相關的脆性X染色體綜合癥或自閉癥譜系障礙的受試者的方法，所述方法包括: 向所述受試者施用治療有效量的至少一種ERK抑制化合物、代謝形成所述化合物的其前藥、或者其藥學上可接受的鹽，以預防在神經(jīng)元連接中的異常。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述化合物為MEK或者ERK的抑制劑，或者廢除ERK激活的下游效應。
3.根據(jù)權利要求2所述的方法，其中所述MEK或者ERK的抑制劑選自:2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮、(2Z, 3Z)-雙{氨基[(2-氨基苯基)硫基]亞甲基} 丁二腈、5_ [(4-溴-2-氯苯基)氨基]_4_氟-N-(2-輕乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺、2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(2-羥乙氧基)-l，5- 二甲基-6-氧-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺、2-(4-氯-2-氟-苯胺基)-N-(2-羥乙氧基)_1，5_ 二甲基-6-氧-吡啶-3-甲酰胺、2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-N-(環(huán)丙基甲氧基)-3，4- 二氟苯甲酰胺、(3R，4R)-4-(3，4-二甲氧基苯甲基)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯甲基)二氫呋喃_2 (3H)-酮、(2Z) -3-氨基-3- [ (4-氨基苯基)硫基]~2~ [2~ (二氟甲基)苯基]丙-2-烯腈、金絲桃素、3-(3-氨基-2H-吡唑并[3，4-c]噠嗪-5-基)_2_苯基-3H-吡唑并[I, 5_a]卩比唳-8-鐵、N-甲基-3-苯基_3_[4_( 二氟甲基)苯氧基]丙-1-胺氟西汀、和2-氯-4- {[2- {[ (2R)-1-羥基-3-甲基丁 -2-基]氨基} _9_ (丙-2-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}苯甲酸。
4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述ERK抑制化合物為MEK抑制劑，其選自:2- (2-氨基-3-甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮、(2Z, 3Z)-雙{氨基[(2-氨基苯基)硫基]亞甲基} 丁二腈、5- [ (4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-N- (2-羥乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺、2- [ (2-氟-4-碘苯基)氨基]-N- (2-羥乙氧基)-1，5- 二甲基-6-氧-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺、2-(4-氯-2-氟-苯胺基)-N-(2-羥乙氧基)-1，5- 二甲基-6-氧-吡啶-3-甲酰胺、2- [ (2-氯 -4-碘苯基)氨基]-N-(環(huán)丙基甲氧基)_3，4- 二氟苯甲酰胺、(3R，4R) -4- (3，4- 二甲氧基苯甲基)-3- (4-羥基-3-甲氧基苯甲基)二氫呋喃_2 (3H)-酮、和(2Z) -3-氨基_3_[ (4-氨基苯基)硫基]-2-[2_( 二氟甲基)苯基]丙-2-烯腈。
5.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述ERK抑制化合物為ERK抑制劑，其選自:金絲桃素、3-(3-氨基-2H-吡唑并[3，4-c]噠嗪-5-基)-2_苯基-3H-吡唑并[1，5_a]卩比唳-8-鐵、N-甲基-3-苯基_3-[4-( 二氟甲基)苯氧基]丙-1-胺氟西汀、和2-氯-4- {[2- {[ (2R)-1-羥基-3-甲基丁 -2-基]氨基} _9_ (丙-2-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}苯甲酸。
6.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述ERK抑制化合物為其立體異構體的一種或多種形式。
7.根據(jù)權利要求1所述的方法，進一步包括將所述ERK抑制化合物與至少一種或多種治療試劑聯(lián)合施用，以用于治療自閉癥譜系障礙，所述治療試劑選自:抗抑郁劑、抗精神病藥、興奮劑和其它藥物。
8.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述一種或多種額外的治療試劑選自:利哌利酮、阿立哌唑、西酞普蘭、依他普侖、舍曲林、苯哌啶醋酸甲酯、阿托西汀、鹽酸美金剛和二甲胺四環(huán)素。
9.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述ERK抑制化合物以藥學上可接受的形式提供，選自:片劑、糖錠、錠劑、水和油懸浮液、可分散的粉劑和顆粒劑、乳劑、硬和軟膠囊劑、糖漿劑和酏劑。
10.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述ERK抑制化合物配制為單獨地、同時地、順序地或者延緩地釋放到受試者體內。
11.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述自閉癥譜系障礙選自:自閉性障礙、阿斯佩各綜合征、或者其它未注明的廣泛性發(fā)育障礙或者ERK功能異常的患者集合。
12.治療處于危險或者被懷疑患有與ERK異常相關的自閉癥譜系障礙的受試者的方法，所述方法包括: 向所述受試者施用治療有效量的至少一種ERK抑制化合物、代謝形成所述化合物的其前藥、或者其藥學上可接受的鹽，以預防在神經(jīng)元連接中的異常。
13.根據(jù)權利要求12所述的方法，其中所述化合物為MEK或者ERK的抑制劑，或者廢除ERK激活的下游效應。
14.根據(jù)權利要求12所述的方法，其中所述MEK或者ERK的抑制劑選自:2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮、(2Z, 3Z)-雙{氨基[(2-氨基苯基)硫基]亞甲基} 丁二腈、5_ [ (4-溴-2-氯苯基)氨基]_4_氟-N-(2-輕乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺、2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(2-羥乙氧基)-1，5- 二甲基-6-氧-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺、2-(4-氯-2-氟-苯胺基)-N-(2-羥乙氧基)_1，5_ 二甲基-6-氧-吡啶-3-甲酰胺、2-[ (2-氯-4-碘苯基)氨基]-N-(環(huán)丙基甲氧基)_3，4- 二氟苯甲酰胺、(3R，4R)-4-(3，4-二甲氧基苯甲基)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯甲基)二氫呋喃_2 (3H)-酮、(2Z) -3-氨基-3- [ (4-氨基苯基)硫基]~2~ [2~ (二氟甲基)苯基]丙-2-烯腈、金絲桃素、3-(3-氨基-2H-吡唑并[3，4-c]噠嗪-5-基)_2_苯基-3H-吡唑并[I, 5_a]卩比唳-8-鐵 、N-甲基-3-苯基-3-[4- ( 二氟甲基)苯氧基]丙-1-胺氟西汀、和2-氯-4- {[2- {[ (2R)-1-羥基-3-甲基丁 -2-基]氨基} _9_ (丙-2-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}苯甲酸。
15.根據(jù)權利要求12所述的方法，其中所述ERK抑制化合物為MEK抑制劑，其選自:2- (2-氨基-3-甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮、(2Z, 3Z)-雙{氨基[(2-氨基苯基)硫基]亞甲基} 丁二腈、5-[(4_溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羥乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺、2-[(2_氟-4-碘苯基)氨基]-N-(2-羥乙氧基)-1，5_二甲基-6-氧-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺、2-(4-氯-2-氟-苯胺基)-N-(2-羥乙氧基)-1，5- 二甲基-6-氧-吡啶-3-甲酰胺、2-[(2_氯-4-碘苯基)氨基]-N-(環(huán)丙基甲氧基)-3，4_ 二氟苯甲酰胺、(3R，4R) -4- (3,4- 二甲氧基苯甲基)-3- (4-羥基-3-甲氧基苯甲基)二氫呋喃-2 (3H)-酮、和(2Z) -3-氨基-3- [ (4-氨基苯基)硫基]-2- [2- ( 二氟甲基)苯基]丙-2-烯腈。
16.根據(jù)權利要求12所述的方法，其中所述ERK抑制化合物為ERK抑制劑，其選自:金絲桃素、3-(3-氨基-2H-吡唑并[3，4-c]噠嗪-5-基)-2-苯基-3H-吡唑并[1，5_a]卩比唳-8-鐵、N-甲基-3-苯基_3-[4-( 二氟甲基)苯氧基]丙-1-胺氟西汀、和2-氯-4- {[2- {[ (2R)-1-羥基-3-甲基丁 -2-基]氨基} _9_ (丙-2-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}苯甲酸。
17.根據(jù)權利要求12所述的方法，其中所述ERK抑制化合物為其立體異構體的一種或多種形式。
18.根據(jù)權利要求12所述的方法，進一步包括將所述ERK抑制化合物與至少一種或多種治療試劑聯(lián)合施用，以用于治療自閉癥譜系障礙，所述治療試劑選自:抗抑郁劑、抗精神病藥、興奮劑和其它藥物。
19.根據(jù)權利要求12所述的方法，其中所述一種或多種額外的治療試劑選自:利哌利酮、阿立哌唑、西酞普蘭、依他普侖、舍曲林、苯哌啶醋酸甲酯、阿托西汀、鹽酸美金剛和二甲胺四環(huán)素。
20.根據(jù)權利要求12所述的方法，其中所述ERK抑制化合物以藥學上可接受的形式提供，選自:片劑、糖錠、錠劑、水和油懸浮液、可分散的粉劑和顆粒劑、乳劑、硬和軟膠囊劑、糖漿劑和酏劑。
21.根據(jù)權利要求12所述的方法，其中所述ERK抑制化合物配制為單獨地、同時地、順序地或者延緩地釋放到受試者體內。
22.根據(jù)權利要求12所述的方法，其中所述自閉癥譜系障礙選自:自閉性障礙、阿斯佩各綜合征、或者其它未注明的廣泛性發(fā)育障礙或者ERK功能異常的患者集合。
23.治療處于危險或者被懷疑患有脆性X染色體綜合癥的方法，所述方法包括: 向所述受試者施用治療有效量的至少一種ERK抑制化合物、代謝形成所述化合物的其前藥、或者其藥學上可接受的鹽，以預防在神經(jīng)元連接中的異常。
24.根據(jù)權利要求23所述方法，其中所述化合物為MEK或者ERK的抑制劑，或者廢除ERK激活的下游效應。
25.根據(jù)權利要求24所述方法，其中所述MEK或者ERK的抑制劑選自:2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮、(2Z, 3Z)-雙{氨基[(2-氨基苯基)硫基]亞甲基} 丁二腈、5_ [ (4-溴-2-氯苯基)氨基]_4_氟-N-(2-輕乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺、2- [ (2-氟-4-碘苯基)氨基]-N- (2-羥乙氧基)-1，5- 二甲基-6-氧-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺、2-(4-氯-2-氟-苯胺基)-N-(2-羥乙氧基)_1，5_ 二甲基-6-氧-吡啶-3-甲酰胺、2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-N-(環(huán)丙基甲氧基)-3，4- 二氟苯甲酰胺、(3R，4R)-4-(3，4-二甲氧基苯甲基)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯甲基)二氫呋喃_2 (3H)-酮、(2Z) -3-氨基-3- [ (4-氨基苯基)硫基]~2~ [2~ (二氟甲基)苯基]丙-2-烯腈、金絲桃素、3-(3-氨基-2H-吡唑并[3，4-c]噠嗪-5-基)_2_苯基-3H-吡唑并[I, 5_a]卩比唳-8-鐵、N-甲基-3-苯基_3_[4_( 二氟甲基)苯氧基]丙-1-胺氟西汀、和2-氯-4- {[2- {[ (2R)-1-羥基-3-甲基丁 -2-基]氨基} _9_ (丙-2-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}苯甲酸。
26.根據(jù)權利要求24所述方法，其中所述ERK抑制化合物為MEK抑制劑，其選自:2- (2-氨基-3-甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮、(2Z, 3Z)-雙{氨基[(2-氨基苯基)硫基]亞甲基} 丁二腈、5- [ (4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-N- (2-羥乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺、2- [ (2-氟-4-碘苯基)氨基]-N- (2-羥乙氧基)-1，5- 二甲基-6-氧-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺、2-(4-氯-2-氟-苯胺基)-N-(2-羥乙氧基)-1，5- 二甲基-6-氧-吡啶-3-甲酰胺、2- [ (2-氯-4-碘苯基)氨基]-N-(環(huán)丙基甲氧基)_3，4- 二氟苯甲酰胺、(3R，4R) -4- (3，4- 二甲氧基苯甲基)-3- (4-羥基-3-甲氧基苯甲基)二氫呋喃_2 (3H)-酮、和(2Z) -3-氨基-3- [ (4-氨基苯基)硫基]-2- [2- ( 二氟甲基)苯基]丙-2-烯腈。
27.根據(jù)權利要求24所述方法，其中所述ERK抑制化合物為ERK抑制劑，其選自:金絲桃素、3-(3-氨基-2H-吡唑并[3，4-c]噠嗪-5-基)-2_苯基-3H-吡唑并[1，5_a]吡唳-8-鐵、N-甲基-3-苯基_3-[4-( 二氟甲基)苯氧基]丙-1-胺氟西汀、和2-氯-4- {[2- {[ (2R)-1-羥基-3-甲基丁 -2-基]氨基} _9_ (丙-2-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}苯甲酸。
28.根據(jù)權利要求24所述方法，其中所述ERK抑制化合物為其立體異構體的一種或多種形式。
29.根據(jù)權利要求24所述方法，其中所述ERK抑制化合物以藥學上可接受的形式提供，選自:片劑、糖錠、錠劑、水和油懸浮液、可分散的粉劑和顆粒劑、乳劑、硬和軟膠囊劑、糖漿劑和酏劑。
30.根據(jù)權利要求24所述方法，其中所述ERK抑制化合物配制為單獨地、同時地、順序地或者延緩地釋放到受試者體內。
31.預防神經(jīng)元連接異常的ERK抑制化合物、代謝形成所述化合物的前藥、或者其藥學上可接受的鹽單一或者聯(lián)合在制備治療與ERK異常相關的脆性X染色體綜合癥或自閉癥譜系障礙的藥物中的用途。
32.根據(jù)權利要求31所述的用途，其中所述化合物為MEK或者ERK的抑制劑，或者廢除ERK激活的下游效應。
33.根據(jù)權利要求33所述的用途，其中所述MEK或者ERK的抑制劑選自:2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮、(2Z, 3Z)-雙{氨基[(2-氨基苯基)硫基]亞甲基} 丁二腈、5_ [ (4-溴-2-氯苯基)氨基]_4_氟-N-(2-輕乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺、2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(2-羥乙氧基)-1，5- 二甲基-6-氧-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺、2-(4-氯-2-氟-苯胺基)-N-(2-羥乙氧基)_1，5_ 二甲基-6-氧-吡啶-3-甲酰胺、2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-N-(環(huán)丙基甲氧基)-3，4- 二氟苯甲酰胺、(3R，4R)-4-(3，4-二甲氧基苯甲基)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯甲基)二氫呋喃_2 (3H)-酮、(2Z) -3-氨基-3- [ (4-氨基苯基)硫基]~2~ [2~ (二氟甲基)苯基]丙-2-烯腈、金絲桃素、3-(3-氨基-2H-吡唑并[3，4-c]噠嗪-5-基)_2_苯基-3H-吡唑并[I, 5_a]吡唳-8-鐵、N-甲基-3-苯基_3_[4_( 二氟甲基)苯氧基]丙-1-胺氟西汀、和2-氯-4- {[2- {[ (2R)-1-羥基-3-甲基丁 -2-基]氨基} _9_ (丙-2-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}苯甲酸。
34.根據(jù)權利要求31所述的用途，其中所述ERK抑制化合物為MEK抑制劑，其選自:2- (2-氨基-3-甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮、(2Z, 3Z)-雙{氨基[(2-氨基苯基)硫基]亞甲基} 丁二腈、5- [ (4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-N- (2-羥乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺、2- [ (2-氟-4-碘苯基)氨基]-N- (2-羥乙氧基)-1，5- 二甲基-6-氧-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺、2-(4-氯-2-氟-苯胺基)-N-(2-羥乙氧基)_1，5- 二甲基-6-氧-吡啶-3-甲酰胺、2- [ (2-氯-4-碘苯基)氨基]-N-(環(huán)丙基甲氧基)_3，4- 二氟苯甲酰胺、(3R，4R) -4- (3，4- 二甲氧基苯甲基)-3- (4-羥基-3-甲氧基苯甲基)二氫呋喃_2 (3H)-酮、和(2Z) -3-氨基-3- [ (4-氨基苯基)硫基]-2- [2- ( 二氟甲基)苯基]丙-2-烯腈。
35.根據(jù)權利要求31所述的用途，其中所述ERK抑制化合物為ERK抑制劑，其選自:金絲桃素、3-(3-氨基-2H-吡唑并[3，4-c]噠嗪-5-基)-2-苯基-3H-吡唑并[1，5_a]卩比唳-8-鐵、N-甲基-3-苯基_3-[4-( 二氟甲基)苯氧基]丙-1-胺氟西汀、和2-氯-4- {[2- {[ (2R)-1-羥基-3-甲基丁 -2-基]氨基} _9_ (丙-2-基)-9H-嘌呤-6-基]氨基}苯甲酸。
36.根據(jù)權利要求31至35所述的用途，其中所述ERK抑制化合物為其立體異構體的一種或多種形式。
37.根據(jù)權利要求31至36所述的用途，其中所述藥劑包括所述ERK抑制化合物，所述ERK抑制化合物聯(lián)合至少一種抗抑郁劑、抗精神病藥、興奮劑、和其它藥物或其前藥。
38.根據(jù)權利要求37所述的用途，其中所述藥劑包括所述ERK化合物，所述ERK化合物聯(lián)合至少一種利哌利酮、阿立哌唑、西酞普蘭、依他普侖、舍曲林、苯哌啶醋酸甲酯、阿托西汀、鹽酸美金剛或者二甲 胺四環(huán)素。
39.根據(jù)權利要求31至37所述的用途，其中所述藥劑為藥學上看接受的形式，選自:片劑、糖錠、錠劑、水和油懸浮液、可分散的粉劑和顆粒劑、乳劑、硬和軟膠囊劑、糖漿劑和酏劑。
40.根據(jù)權利要求31至38所述的用途，其中所述藥劑配制為單獨地、同時地、順序地或者延緩地釋放到受試者體內。
41.根據(jù)權利要求31至40所述的用途，其中所述自閉癥譜系障礙選自:自閉性障礙、阿斯佩各綜合征或其它未注明的廣泛性發(fā)育障礙。
全文摘要
治療處于危險或者被懷疑患有與ERK異常相關的脆性X染色體綜合癥或自閉癥譜系障礙的受試者的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的至少一種ERK抑制化合物、代謝形成所述化合物的其前藥、或者其藥學上可接受的鹽，以預防在神經(jīng)元連接中的異常。
文檔編號A61P25/00GK103221043SQ201180043887
公開日2013年7月24日 申請日期2011年8月5日 優(yōu)先權日2010年8月5日
發(fā)明者M·A·史密斯, M·斯內普 申請人:卡斯西部儲備大學