專利名稱：作為ER-β 激動劑的6-取代的脫甲基-雌二醇衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請要求2010年9月14日提交的美國臨時專利申請系列號61/382，752的優(yōu)先權(quán)，其通過引用整體并入本文。本發(fā)明涉及如本文闡述和描述的6-取代的13-脫甲基-雌二醇化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥的組合物及其制備和使用方法。已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，所述化合物可用作ERi3特異性的激動劑，對ERa基本上沒有功能活性。這樣，本發(fā)明還涉及含有此類化合物(在體外或體內(nèi)存在)的藥物組合物，其用于診斷應(yīng)用以及治療神經(jīng)性疼痛。
背景技術(shù)：
對雌激素受體功能和活性、結(jié)構(gòu)及其功能的研究是眾多近期研究的主題。雌激素受體屬于一個結(jié)構(gòu)上相關(guān)的配體-可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子的大家族，包括已知為核受體的類固醇受體、甲狀腺/類視黃醇受體、維生素D受體。雖然尚未描述出核受體的真實配體，但存在能夠與此類受體結(jié)合并引起細胞響應(yīng)的不同的小分子。雌激素以及雌激素受體調(diào)節(jié)劑與歸類為α和β這兩類的雌激素受體結(jié)合形成分離的分子復(fù)合物，所述復(fù)合物通過調(diào)節(jié)靶基因的表達產(chǎn)生多向性組織特異性效應(yīng)。與配體結(jié)合的雌激素受體在多種分子通路中作為關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子起作用，并且調(diào)節(jié)ER表達水平在決定細胞生長潛能中是重要的。 雖然這兩種類型的受體均與雌激素以及其它激動劑和拮抗劑結(jié)合，但是，這兩種受體在機體內(nèi)具有明顯不同的局部濃度。除α和β型之間的一些結(jié)構(gòu)差異外，當(dāng)與雌激素形成復(fù)合物時，兩者顯示出相反的信號，存在雌激素受體a (ERa)時雌激素激活轉(zhuǎn)錄，而存在雌激素受體β (ERi3)時雌激素抑制轉(zhuǎn)錄。雌激素調(diào)節(jié)大范圍的神經(jīng)元功能，包括痛知覺。近年來，在野生型(WT)和ERi3敲除的(KO)小鼠中進行的熱板和福爾馬林試驗證實了疼痛抑制機理，并且ERP缺乏可以減輕早期強直性痛(tonic pain)。Spooner, M.F.等人，Neurosciencel50, 675-680 (2007)。Spooner等人發(fā)現(xiàn)，在福爾馬林試驗的間期和強直早期(early tonic phase)II中，在ER^KO雌性小鼠中的感受傷害性應(yīng)答低于在WT雌性小鼠中，但是在急性期和強直晚期(late tonic phase)則不然。這提示，雌激素通過它對ERβ的作用，減弱在間期中的內(nèi)源性疼痛調(diào)控機理的效力和/或在早期II中產(chǎn)生的(prosedd)炎癥，從而觸發(fā)脊髓的感受傷害性神經(jīng)元活動的增加。此外，在涉及神經(jīng)損傷或致敏的幾個疼痛動物模型中評價了 ERb-131，即一種非甾體類 ERP 配體。Piu, F.等人，European Journal of Pharmacology590, 423-429(2008);Piu, F.等人，European Journal of Pharmacology 592,158-159(2008)。使用功能測定和結(jié)合測定，將ERb-131表征為一種有效的且選擇性的ERi3激動劑。如在大鼠子宮增重測定(uterotrophic assay)中評估的，ERb-131在體內(nèi)不具有雌激素受體α活性。并且，ERb-131會減輕由辣椒辣素誘導(dǎo)的觸覺痛覺過敏，并逆轉(zhuǎn)由脊神經(jīng)結(jié)扎和各種化學(xué)損傷造成的觸覺痛覺超敏。此外，ERb-131不會影響正常的健康動物的痛閾。在長期完全弗氏佐劑模型中，ERb-131會消退慢性疼痛的炎癥性組分和痛覺過敏組分。因而，Piu等人也證實，ER^激動劑(agonism)是減弱廣范圍的鎮(zhèn)痛狀態(tài)的關(guān)鍵效應(yīng)物。因此，需要可選擇性地作用于ERi3以輔助治療疼痛的新化合物。迄今為止，現(xiàn)有技術(shù)的教導(dǎo)沒有提供可以用于這類治療的治療性的6-取代的13-脫甲基雌二醇衍生物。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于前述內(nèi)容，本發(fā)明涉及鎮(zhèn)痛化合物、組合物及它們的使用和制備的方法，從而克服包括上述內(nèi)容在內(nèi)的現(xiàn)有技術(shù)中的多種缺陷和不足。因此，本發(fā)明的一個目的是，提供可用于治療雌激素依賴性病癥的化合物。本發(fā)明的另一個目的是，提供用于治療疼痛的化合物和方法，所述化合物選擇性地作用于ERP。所述化合物可以是ERP的選擇性的激動劑或拮抗劑。本發(fā)明包括由式I代表的化合物以及所述化合物各自的對映異構(gòu)體、其它立體化學(xué)異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、互變異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.式的化合物以及所述化合物各自的對映異構(gòu)體、立體化學(xué)異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、互變異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的鹽:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，具有下式:
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中 Y選自=0或-OH ; R4選自氫、鹵代和C1-C6烷基； R2選自氫、-OH和鹵代； R3選自氫、鹵代和-0Η;X 選自 C1-C12 烷基、C2-C12 烯基、-(CH2)niCOOCH3' -(CH2)m-O-CH3^ -(CH2)m-O-(CH2)nCH3^(CH2) m_S-CH3、- (CH2) m-S- (CH2) nCH3、- (CH2) m-N_ (CH2) nCH3、-C2-C8 烯基-0- (CH2) nCH3、-C2-C8 烯基 _S_ (CH2) nCH3、-C2-C8 稀基 _N_ (CH2) nCH3、-C2-C8 塊基 _0_ (CH2) nCH3、-C2-C8 塊基-S-(CH2)nCH3、-C2-C8 炔基-N- (CH2) nCH3、- (CH2) m_0H、- (CH2) m-0_NH2、- (CH2) m-S_NH2、-NH (CH2)mCH3, -NH(CH2)mOCH3, -NH(CH2)mCHOH-COOH, -(CH2)m(NH) CH2OH, -(CH2)mNHCOOH, -(CH2)mN (CH3) -SO2-NH3 和-(CH2) ^-NH-SO2-NH2 ；m是1-20的整數(shù)；n是0-8的整數(shù)；且符號=表示單鍵或雙鍵。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中 Y是(S)-構(gòu)型的-0Η; R4選自氫和烷基； R2和R3是氫；X 選自 C1-C12 烷基、C2-C12 烯基、-(CH2)m-0-CH3、-(CH2)m-O-(CH2)nCH3、(CH2)m-S-CH3和-(CH2)m-S-(CH2)nCH3;m是1-6的整數(shù)；η是0-3的整數(shù)；且C-13甲基是(S)-構(gòu)型。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，具有下式:
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中: R1選自氫、-OH和鹵代； R4選自氫、鹵代或C1-C6烷基； R2選自氫和鹵代； R3選自氫、鹵代和-0Η;X 選自 C1-C12 烷基、C2-C12 烯基、-(CH2)niCOOCH3' -(CH2)m-O-CH3^ -(CH2)m-O-(CH2)nCH3^(CH2) m_S-CH3、- (CH2) m-S- (CH2) nCH3、- (CH2) m-N_ (CH2) nCH3、-C2-C8 烯基-0- (CH2) nCH3、-C2-C8 烯基 _S_ (CH2) nCH3、-C2-C8 稀基 _N_ (CH2) nCH3、-C2-C8 塊基 _0_ (CH2) nCH3、-C2-C8 塊基-S-(CH2)nCH3、-C2-C8 炔基-N- (CH2) nCH3、- (CH2) m_0H、- (CH2) m-0_NH2、- (CH2) m-S_NH2、-NH (CH2)mCH3, NH(CH2)mOCH3, -NH(CH2)mCHOH-COOH, -(CH2)m(NH) CH2OH, -(CH2)mNHCOOH, -(CH2)mN (CH3) -SO2-NH3 和-(CH2) ^-NH-SO2-NH2 ；m是1-20的整數(shù)；且η是0-8的整數(shù)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中: R1是氫；&選自氫*或燒基； R2和R3是氫；X 選自 C1-C12 烷基、C2-C12 烯基、-(CH2)m-0-CH3、-(CH2)m-O-(CH2)nCH3、(CH2)m-S-CH3和-(CH2)m-S-(CH2)nCH3;m是1-12的整數(shù)；且η是0-4的整數(shù)， 其中C-13甲基和C-17輕基都是(S)-構(gòu)型。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，具有下式:
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中: R11選自氫和C1-C6烷基； R4選自氫、鹵代和C1-C6烷基； R2選自氫和鹵代； R3選自氫、鹵代 和-0H;X 選自 C1-C12 烷基、C2-C12 烯基、-(CH2)niCOOCH3' -(CH2)m-O-CH3^ -(CH2)m-O-(CH2)nCH3^(CH2) m_S-CH3、- (CH2) m-S- (CH2) nCH3、- (CH2) m-N_ (CH2) nCH3、-C2-C8 烯基-0- (CH2) nCH3、-C2-C8 烯基 _S_ (CH2) nCH3、-C2-C8 稀基 _N_ (CH2) nCH3、-C2-C8 塊基 _0_ (CH2) nCH3、-C2-C8 塊基-S-(CH2)nCH3、-C2-C8 炔基-N- (CH2) nCH3、- (CH2) m_0H、- (CH2) m-0_NH2、- (CH2) m-S_NH2、-NH (CH2)mCH3, NH(CH2)mOCH3, -NH(CH2)mCHOH-COOH, -(CH2)m(NH) CH2OH, -(CH2)mNHCOOH, -(CH2)mN (CH3) -SO2-NH3 和-(CH2) ^-NH-SO2-NH2 ；m是1-20的整數(shù)；且η是0-8的整數(shù)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中: R11是氫； &選自氫*或燒基； R2和R3是氫；X 選自 C1-C12 烷基、C2-C12 烯基、-(CH2)m-0-CH3、-(CH2)m-O-(CH2)nCH3、(CH2)m-S-CH3和-(CH2)m-S-(CH2)nCH3;m是1-12的整數(shù)；且η是0-4的整數(shù)， 其中C-13甲基和C-17輕基都是(S)-構(gòu)型。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，具有下式:
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中: R1選自氫、-OH和鹵代； R2選自氫和鹵代；X 選自 C1-C12 烷基、C2-C12 烯基、-(CH2)niCOOCH3' -(CH2)m-O-CH3^ -(CH2)m-O-(CH2)nCH3^(CH2) m_S-CH3、- (CH2) m-S- (CH2) nCH3、- (CH2) m-N_ (CH2) nCH3、-C2-C8 烯基-0- (CH2) nCH3、-C2-C8 烯基 _S_ (CH2) nCH3、-C2-C8 稀基 _N_ (CH2) nCH3、-C2-C8 塊基 _0_ (CH2) nCH3、-C2-C8 塊基-S-(CH2)nCH3、-C2-C8 炔基-N- (CH2) nCH3、- (CH2) m_0H、- (CH2) m-0_NH2、- (CH2) m-S_NH2、-NH (CH2)mCH3, NH(CH2)mOCH3, -NH(CH2)mCHOH-COOH, -(CH2)m(NH) CH2OH, -(CH2)mNHCOOH, -(CH2)mN (CH3) -SO2-NH3 和-(CH2) ^-NH-SO2-NH2 ；m是1-20的整數(shù)；且η是0-8的整數(shù)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中 R1和R2是氫；X 選自 C1-C12 烷基、C2-C12 烯基、-(CH2)m-0-CH3、-(CH2)m-O-(CH2)nCH3、(CH2)m-S-CH3和-(CH2)m-S-(CH2)nCH3;m是1-12的整數(shù)；且η是0-4的整數(shù)， 其中C-13甲基和C-17輕基都是(S)-構(gòu)型。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，具有下式:
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中 m 是 1_12 ；η 是 0-4 ； R1選自氫、-OH和鹵代； R4選自氫、鹵代和C1-C6烷基； R2選自氫和鹵代； R3選自氫、鹵代和-OH;和 Z選自_0_和_s_。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中m 是 2_8 ；η 是 0_3 ； R1-R4是氫；和 Z 是-O-， 其中C-13甲基和C-17輕基都是(S)-構(gòu)型。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，具有下式:
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中: R1選自氫、-OH和鹵代； R4選自氫、鹵代和C1-C6烷基 R2選自氫和鹵代； R3選自氫、鹵代和-0Η;X 選自 C1-C12 烷基、C2-C12 烯基、-(CH2)niCOOCH3' -(CH2)m-O-CH3^ -(CH2)m-O-(CH2)nCH3^(CH2) m_S-CH3、- (CH2) m-S- (CH2) nCH3、- (CH2) m-N_ (CH2) nCH3、-C2-C8 烯基-0- (CH2) nCH3、-C2-C8 烯基 _S_ (CH2) nCH3、-C2-C8 稀基 _N_ (CH2) nCH3、-C2-C8 塊基 _0_ (CH2) nCH3、-C2-C8 塊基-S-(CH2)nCH3、-C2-C8 炔基-N- (CH2) nCH3、- (CH2) m_0H、- (CH2) m-0_NH2、- (CH2) m-S_NH2、-NH (CH2)mCH3, NH(CH2)mOCH3, -NH(CH2)mCHOH-COOH, -(CH2)m(NH) CH2OH, -(CH2)mNHCOOH, -(CH2)mN (CH3) -SO2-NH3 和-(CH2) ^-NH-SO2-NH2 ；m是1-20的整數(shù)；且η是0-8的整數(shù)。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中 R1^ R2^R3 和 R4 是氫；X 選自 C1-C12 烷基、C2-C12 烯基、-(CH2)m-0-CH3、-(CH2)m-O-(CH2)nCH3、(CH2)m-S-CH3和-(CH2)m-S-(CH2)nCH3;m是1-12的整數(shù)；且η是0-4的整數(shù)。
20.自下述的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物: a)(8S，9S，14S, 17S) -7, 8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-3，17- 二醇； b)(6R, 8S，9S，14S，17S)-6-(甲氧基甲基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氫-6H-環(huán)戍二烯并[a]菲-3，17- 二醇； c)(6R, 8S，9S，14S, 17S)-6-(6-甲氧基己基)_7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氫-6H-環(huán)戍二烯并[a]菲-3，17- 二醇； d)(6民85，95，145，175)-6-(羥甲基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-3，17- 二醇；e)(6R, 8S，9S，14S, 17S)-6-((氨基氧基)甲基)_7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氫-6H-環(huán)戍二烯并[a]菲-3，17- 二醇； f)(6R，8S，9S，14S，17S)-6-(((甲氧基甲基)氨基)甲基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-3，17-二醇； g)(((6R, 8S，9S，14S, 17S) -3, 17- 二羥基-13-7, 8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-6-基)甲基)氨基甲酸甲酯； h)(6R, 8S, 9S，14S，17S)-6-甲氧基 _7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲_3，17- 二醇； i)(6R, 8S，9S，14S, 17S) -6-(2-甲氧基乙基)_7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氫-6H-環(huán)戍二烯并[a]菲-3，17- 二醇； j) (6R, 8S，9S，14S, 17S)-6-(4-甲氧基丁基)_7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氫-6H-環(huán)戍二烯并[a]菲-3，17- 二醇； k) (6R, 8S，9S，14S, 17S)-6-(8-甲氧基辛基)_7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氫-6H-環(huán)戍二烯并[a]菲-3，17- 二醇； I)硬脂酸(6R，8S，9S，14S，17S)-3-羥基_6_(甲氧基甲基)-7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氫-6H-環(huán)戊二烯并[a]菲-17-酯； m) (6R, 8S, 9S, 14S, 17S)-6-(4-丙氧基丁基)_7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氫-6H-環(huán)戍二烯并[a]菲-3，17- 二醇；和 n) (6R, 8S，9S，14S, 17S) -6-(5-乙氧基戊基)_7，8，9，11，12，13，14，15，16，17-十氫-6H-環(huán)戍二烯并[a]菲-3，17- 二醇。
21.療需要這種治療的宿主中的疼痛的方法，所述方法包括:給所述宿主施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的 方法，其中所述哺乳動物宿主是人。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述化合物選擇性地結(jié)合ER-β受體。
24.物組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本文公開了作為選擇性的ERβ激動劑的6-取代的13-脫甲基-雌二醇衍生物。也公開了通過施用這些6-取代的13-脫甲基-雌二醇衍生物來治療疼痛的方法。
文檔編號A61K31/565GK103097396SQ201180044108
公開日2013年5月8日 申請日期2011年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月14日
發(fā)明者J·G·雅格爾, S·H·奈 申請人:安德斯有限責(zé)任公司