專利名稱：作為生長激素促泌素受體的生長素釋放肽拮抗劑的具有改善受體活性和生物利用度性質 ...的制作方法
技術領域：
:本發(fā)明涉及充當生長激素促泌素受體的生長素釋放肽類似物配體的具有改善受體活性和生物利用度性質的新三唑衍生物。這些化合物適用于調整哺乳動物中的生長激素血漿水平以及治療和/或調節(jié)多種生理和病理生理病況，例如生長遲緩、肥胖癥、食物攝取、能量平衡和其它代謝障礙、腫瘤細胞增殖、創(chuàng)傷/燒傷/骨愈合、炎癥，以及成癮過程如食物獎賞、酒精相關的障礙和藥物濫用。
現(xiàn)有技術:生長素釋放肽，一種28個氨基酸肽，其在Ser-3具有獨特的辛酰修飾(Kojima M等人，Naturel999，402:656-660)，經鑒定為生長激素促泌素受體Ia型(GHS-Rla)、G-蛋白偶聯(lián)的受體的內源性配體(Howard AD等人，Sciencel996，273:974-977)。生長素釋放肽基本上在上腸道/胃產生，但少量也在腸、胰腺、腎、免疫系統(tǒng)、胎盤、睪丸、垂體、肺中以及在下丘腦中檢測到(van der Lely AJ 等人，Endocrine Rev.2004, 25:426-457 ；Cowley M 等人，Neuron2003,37:649-661)。在人類中，生長素釋放肽通過與GHRH受體無關和在GH分泌上與GHRH協(xié)同的途徑來刺激生長激素(GH) (Arvat E 等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.2001,86:1169-1174)。此外，其也刺激ACTH、催乳素、皮質醇、醛固酮和腎上腺素分泌(Arvat E等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.2001,86:1169-1174 ；Nagaya N 等人，Am.J.Physiol.Regul.ntegr.Comp.Physiol.2001,280:R1483-1487 ；Takaya K 等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.2000,85:4908-4911)。生長素釋放肽被認為參與代謝調節(jié)和能量消耗，因此生長素釋放肽的表達和從胃向全身循環(huán)的分泌期望受到代謝激素的影響。在肥胖的人中，血漿生長素釋放肽水平減少，表明肥胖受試者升高的胰島素或瘦素水平降低了生長素釋放肽分泌(Tschop M等人，Diabetes2001,50:707-709)。據(jù)信，在人類和動物中生長激素的釋放治療了由缺乏生長激素分泌表征的生理或病理生理病況，并治療了通過生長激素的合成作用改善的那些病況。最初，GH的臨床應用僅限于治療GH缺乏的兒童，但是重組人生長激素(rhGH)的商品化卻使得顯示GH其它潛在臨床用途的很多研究得以進行(Strobl JS等人，Pharmacol.Rev.1994,46:1-34 ；Torosian MH, J.Pediatr.Endocrinol.1993,6:93-97)。rhGH 已顯不治療燒傷、創(chuàng)傷、骨折患者的前景，且最近顯示逆轉糖皮質激素的分解代謝作用、化學治療和AIDS 以及改善身體組成的前景(Rudman D 等人，N.Engl.J.Med.1990,323:1-6 ；PapadakisMA 等 Α Ann.1ntern.Med.1996,124:708-716 ；ffelle S 等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.1996,81:3239-3243)。合成和儲 存在垂體中的GH在以下兩種已知的下丘腦激素的控制下被釋放:生長激素釋放激素(GHRH)和抑制激素生長抑素(SRIF)。在大多數(shù)情況下，GH缺乏與下丘腦缺陷相關而不是與垂體缺乏GH相關。因此，作為rhGH的替代治療，GH缺乏的患者也可以用從垂體釋放內源性GH的任何化合物來治療。這不僅可以用刺激GH釋放的GHRH來實施，而且也可以用合成的生長激素促泌素(GHS)來實施。很多合成的肽基和非肽基GHS，例如GHRPsl、2和6、海沙瑞林(Hexarelin)、MK-0677、EP-01572，都顯示出特異性結合孤兒受體“GHS受體”-其中若干在生長素釋放肽和生長素釋放肽/GHS受體之前被發(fā)現(xiàn)了很久(參見“Camanni F等人，F(xiàn)ront Neuroendocrinol.1998,19:47-72，，；“Casanueva FF 等人，Trends Endocrinol.Metab.1999，10:30-38” ；“van der Lely AJ 等人，Endocrine Rev.2004，25:426-457” 的其它文獻)。GHS也顯示潛在的GH釋放作用，并具有與上述對于生長素釋放肽提及的相同的生物學活性。也將GHS公開于下列專利或專利申請(非詳盡的列表)中:US6，071, 926、US6, 329，342、US6, 194，578、US2001/0041673、US6, 251，902、US2001/0020012、US2002/0013320、US2002/0002137、W095/14666、W096/15148、W001/96300。盡管生長素釋放肽/GHS導致GH分泌由生長素釋放肽/GHS受體Ia型(GHS-Rla)的活化介導，但至今仍有證據(jù)證明生長素釋放肽和GHS的至少某些其它作用也由GHS受體家族的不同受體或甚至在給定GHS受體上的不同結合部位介導。GHS受體集中于下丘腦-垂體區(qū)域，但是也顯示分布于其它中樞和外周組織中(Hattori N 等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.2001,86:4284-4291 ；Gnanapavan S 等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.2002,87:2988-2991 ；Muccioli G 等人，J.Endocrinol.2000,157:99-106 ;Muccioli G 等人，Ann.Endocrinol.2000,61:27-31 ；Muccioli G 等人，Eur.J.Pharmacol.2002,440:235-254 ；Papotti M 等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.2000,85:3803-3807 ；Cassoni P 等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.2001,86:1738-1745 ；Guan XM等人，Brain Res.Mol.Brain Res.1997,48:23-29 ;Bluet_Pajot MT 等人，Endocrine2001,14:1-8 ；Korbonits M 等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.1998,83:3624-3630)。
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兩種GHSl型受體已被鑒定，GHS-Rla和GHS-Rlb，其在人類中大概由單基因表達和可變剪接(van der Lely AJ 等人，Endocrine Rev.2004, 25:426-457 ;Howard AD 等人，Sciencel996，273:974-977 ；Smith RG 等人，Endocr.Rev.1997,18:621-645 ；SmithRG 等人，Endocrine2001,14:9-14 ；McKee KK 等人，Mol.Endocrinol.1997，11:415-423 ;Petersenn S, Minerva Endocrinol.2002 ;27:243-256)。在哺乳動物種類中，已經報道GHS-Rla 的高度序列一致性(Petersenn S, Minerva Endocrinol.2002 ;27:243-256:在91.8% 和 95.6% 之間)。促胃動素受體被發(fā)現(xiàn)為GHS受體家族的成員，具有52% —致性(Smith RG等人，Endocrine2001，14:9-14 ；McKee KK 等人，Genomicsl997，46:426-434)。胃腸道促胃動素受體 Ia 和 GHS-Rla 顯不高的相似度(Smith RG 等人，Endocrine2001,14:9-14 ；Feighner SD等人，Sciencel999, 284:2184-2188)。其它GHS受體家族成員顯示是神經降壓素受體、TRH受體、GPR38 (FMl)、GPR39 (FM2)和 FM3(Smith RG 等人，Endocr.Rev.1997,18:621-645 ； Smith RG 等人，Horm.Res.1999, 51 (Suppl.3): 1-8 ；Tan CP 等人，Genomicsl998, 52:223-229 ；Howard AD 等人，Sciencel996, 273:974-977)。其它GHS受體亞型顯示存在于廣泛的中樞和外周組織中(vander Lely AJ 等人,Endocrine Rev.2004，25:426-457)。例如，已經報道心臟 GHS-R(BodartV等人，Circ.Res.1999，85:796-802)具有類似于CD36 (—種稱為糖蛋白IV的多功能性受體)的預測序列(Bodart V 等人，Circ.Res.2002，90:844-849)。Cassoni 等人(J.Clin.Endocrinol.Metab.2001,86:1738-1745)報道GHS-R亞型存在于腫瘤乳腺細胞中，其由結合不同于經典的GHS-Rl型的特異性結合部位的配體活化。此外，由這些作者收集的數(shù)據(jù)支持以下假設:GHS-R在外周組織中甚至存在不同結合部位亞型，這可能歸因于其內分泌或非內分泌，而且也可能是其正?；蚰[瘤性質。GHS結合部位的普遍性說明與其強生長激素促泌素性質無關，生長素釋放肽以及合成的GHS涉及若干重要的生理和病理生理病況。因此，潛在的臨床應用包括如下應用a)能量平衡和/或食物攝取的短期、中期和長期調節(jié)(Tscho印M等人，Nature2000,407:908-913 ；Asakawa A 等人，Gut2003，52:947-952 ；US2001/0020012 ；Kojima M 等人，Curr.0pin.Pharmacol.2002,2:665-668 ；Horvath TL 等人，Curr.Pharm.Des.2003,9:1383-1395 ；ffren AM 等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.2001,86:5992-5995)。已顯示GHS-Rla在下丘腦室旁核神經元上表達。這些神經元發(fā)送傳出神經到關鍵的下丘腦回路上用于控制食物攝取，如產生遞質NPY的弓狀核。由生長素釋放肽和/或GHS刺激的食物攝取被認為由弓狀核中NPY的增加介導(Willesen MG等人，Neuroendocrin.1999，70:306-316)。在瘦大鼠中單一施用(側腦室注射或腹腔注射)抗生長素釋放肽IgG抑制急性進食(Bagnasco M等人，Regul.Pept.2003,111:161-167)。長期每日兩次側腦室注射施用抗生長素釋放肽IgG在5天期間內降低體重(Murakami N等人，J.Endocrinol.2002,174:283-288)。最近的研究使用肽GHS-Rla拮抗劑、[D-Lys_3]-GHRP-6，顯示在飲食誘導的肥胖小鼠中降低食物攝取和體重增加(Asakawa A等人，Gut，2003，52:947-952)。事實上，最初表征為生長激素促泌素的肽基化合物，能夠在大鼠中選擇性刺激食物攝取而不會引起生長激素分泌，表明在下丘腦中存在不同于GHS-Rla的GHS-R亞型(Torsello A等人，Neuroendocrin.2000,72:327-332 ；Torsello A 等人，Eur.J.Pharmacol.1998,360:123-129)。b)治療脂肪生成、脂肪過多和/或肥胖癥和降低體重(Tschop M等人，Nature2000,407:908-913 ；Asakawa A 等人，Gut2003, 52:947-952)。在自由進食的小鼠和大鼠中長期施用生長素釋放肽和/或GHS導致增加體重并降低脂肪利用(Tschop M等人，Nature2000，407:908-913)。此外，已有報道生長素釋放肽和去辛酰生長素釋放肽促進體內脂肪生成(Thompson NM等人,Endocrinol.2004,145:234-242)并通過非GHS-Rla型在大鼠脂肪細胞中抑制異丙腎上腺素誘導的脂肪分解(Muccioli G等人，Eur.J.Pharmacol.2004,498:27-35)。另一方面，也有一篇報道描述GHS-Rla在大鼠脂肪細胞中的表達隨年齡增加和在脂肪生成期間增加(Choi K等人，Endocrinol.2003,144,754-759)。c)治療腫瘤細胞增殖如同調節(jié)生長激素分泌的下丘腦-垂體 軸的其它成員的情況，證據(jù)表明生長素釋放肽和GHS受體在某些癌癥中可以發(fā)揮重要的自分泌/旁分泌作用(Jeffery PL等人，Cytokine Growth Factor Rev.2003,14:113-122)。生長素釋放妝、妝基-和非妝基GHS的特異性結合部位存在于腫瘤組織中，如前列腺癌細胞系PC3 (Jeffery PL等人，J.Endocrinology2002,172:R7_R11)、甲狀腺組織(Cassoni P 等人，J.Endocrinol.2000,165:139-146)、肺癌細胞 CALU-1 (Ghe C 等人，Endocrinol.2002，143:484-491)和乳腺癌(Cassoni P 等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.2001,86:1738-1745)。就乳而言，在腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)了 GHS的特異性結合部位，而正常的乳房實質組織并未顯露這類受體。已報道合成的GHS抑制肺癌細胞CALU-UGhS C等人，Endocrinol.2002,143:484-491)和乳腺癌細胞系(Cassoni P 等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.2001,86:1738-1745)的增殖。生長素釋放肽和非乙?；L素釋放肽都與腫瘤組織結合。因為非乙?；L素釋放肽無法結合GHS-Rla，所以GHS與腫瘤組織的結合部位很可能不同于GHS-Rla。從這些數(shù)據(jù)，任何人可以預料在腫瘤組織中的結合部位可識別GHS-Rla的配體和另外其它尚未表征的化學結構。GHS-Rla的合成配體可能因此有可能抑制表達GHS受體亞型的腫瘤細胞的增殖。d)治療炎癥/抗炎作用在具有代謝亢進和惡病質的臨床表現(xiàn)的慢性關節(jié)炎中，證實生長素釋放肽激動劑生長激素釋放肽-2 (GHRP-2)有抗炎作用(Granado M 等人，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.2005，288:E486-492)。這些數(shù)據(jù)表明:GHRP_2的抗炎作用由免疫能力細胞表達的生長素釋放肽受體的活化介導。e)治療惡病質在惡病質的動物模型(RoubenoffR 等人，Arthritis Rheum.1997,40 (3): 534-539)中，可證實施用重組生長激素的抗惡病質作用(Ibanez de Caceres I等人，J.Endocrin.2000，1·65(3):537-544)。該發(fā)現(xiàn)也符合患風濕性關節(jié)炎的患者的數(shù)據(jù)(Roubenoff R 等人，J Clin Invest.1994，93 (6): 2379-2386)。f)治療胃切除術(生長素釋放肽替代治療)將胃激素生長素釋放肽給予接受胃切除術或假手術的小鼠(Dornonville de IaCour C等人，Gut2005，54(7):907-913)。所示的結果顯示生長素釋放肽替代治療至少部分逆轉胃切除術導致的體重和體脂肪中的降低。g)治療(胃)術后腸梗阻評價生長素釋放肽在大鼠中對胃腸道運動功能的作用。顯示生長素釋放肽逆轉延遲的胃排空，且是一種強的促運動劑，其適用于治療/逆轉胃術后腸梗阻(Trudel L等人，Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol2002,282 (6):G948_G952)。h)治療糖尿病(I型和II型糖尿病)對在瘦素缺乏的小鼠中除去生長素釋放肽的效果進行研究(Sun等人，CellMetabolism2006, 3:379-386)。結果顯示:除去生長素釋放肽增加了響應葡萄糖激發(fā)的胰島素分泌，表明抑制生長素釋放肽或抵抗其活性可能是用于治療糖尿病(包括其I和II亞型)的可能方法(也參見W003/051389)。i)治療成癮過程如食物獎賞、酒精障礙和藥物濫用中腦邊緣的多巴胺投射，源自腹側被蓋區(qū)(VTA)中的神經元細胞群體并終止于腹側紋狀體和前額皮質中，與動機行為的預想、欲望或接近階段(approach phases)有關，且對預想食物獎賞和食物尋求行為是重要的(Bassareo和Chiaral999, Neuroscience89,637-641 ;Richardson和 Grattonl998, J Neuroscil8,9130-9138)。這些多巴胺投射的活化也由攝取獎賞的食物以及由包括天然的(例如性別)和人造的(如酒精和藥物濫用)其它獎賞引起(Berridge和Robinsonl998,Brain Res Brain Res Rev28,637-641)。累積證據(jù)證明中腦邊緣系統(tǒng)是生長素釋放肽的靶標。除了下丘腦之外，生長素釋放肽受體也已鑒定在腹側被蓋區(qū)(VTA)中和背外側被蓋區(qū)(LDTg)。最近的發(fā)現(xiàn)表明生長素釋放肽對食物攝取的作用部分由涉及獎賞尋求行為的中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)介導(Jerlhag E.等人2006AddictionBiologyll:45-54 ；Jerlhag E 等人，Addict Biol.200712:6-16 ;Egecioglu E.等人 2010,Addiction Biologyl5, 304-311)。此外,大部分最近的數(shù)據(jù)證實了生長素釋放肽拮抗劑用于治療酒精障礙(W02009/020419 和 Jerlhag 等人 2009.PNAS106,11318-11323)和藥物濫用(Jerlhag E.等人 2010, Psychopharmacology211,415-422)的適合性。其它應用領域包括加速進行重大手術患者的恢復(例如US6，194,578);力口速燒傷患者的恢復(例如US6，194, 578);減少在重大手術之后的蛋白質分解代謝反應(例如US6，194, 578);減少由于急性或慢性疾病造成的惡病質和蛋白質喪失(例如US6, 194，578);治療處于與抗抑郁藥組合的醫(yī)療程序的患者的中樞神經系統(tǒng)障礙(例如US2002/0002137A1);加速骨折修復和軟骨生長(例如US6，194, 578);治療或預防骨質疏松癥；刺激免疫系統(tǒng)；加速創(chuàng)傷愈合(例如US6，194，578);治療與Prader-Willi綜合征、Turner綜合征和肥胖癥相關的生長遲緩；治療子宮內生長遲緩、骨骼發(fā)育不良、皮質醇增多癥和Cushing綜合征；治療骨軟骨發(fā)育不良、Noonan綜合征、精神分裂癥、抑郁和阿爾茨海默氏??；治療肺功能障礙和呼吸機依賴；治療包括胰島細胞增生癥的高胰島素血癥；輔助治療排卵誘導；預防年齡相關的胸腺功能減退；改善肌肉強度和運動性(例如US6, 194，578);保持皮膚厚度(例如US6, 194，578);改善睡眠質量(例如US6, 071，926)；單獨(例如US6，329，342 ；US6, 194, 578)和與促皮質激素釋放因子拮抗劑組合(例如US2001/0041673) 預防充血性心力衰竭；代謝動態(tài)平衡或腎動態(tài)平衡(例如在虛弱的老人中)(例如US6，194, 578);改善血糖控制(例如US6，251，902);治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡和炎性腸病(例如US2002/0013320);治療或預防與衰老或肥胖癥相關的虛弱(例如US6, 194，578);以及刺激成骨細胞。在潛在應用中沒有忘記動物，例如在伴侶動物中刺激食物攝取(Wren AM等人，Diabetes2001，50:2540-2547)、刺激免疫系統(tǒng)和治療衰老障礙、在家畜中促進生長和在綿羊中刺激羊毛生長。含有三唑部分的化合物由于其多種生物活性而在藥物化學中被普遍認識。下列專利家族全部涉及雜環(huán)化合物，其被敘述為顯示某些生物作用而用于不同藥物適應癥。隱蔽或明確地包含三唑部分。將作為具有良好受體親和性的生長激素促泌素受體的生長素釋放肽類似物配體的三唑衍生物公開在W007/020013中。W02004/111015公開了糖皮質激素受體的調節(jié)劑。W02004/052280描述作為VEGF受體的酪氨酸激酶活性抑制劑的抗血管生成的化合物及其在癌癥中的用途。W02004/096795也公開了酪氨酸激酶抑制劑，優(yōu)選的是C-FMS抑制劑。W003/011831和W003/011210都描述作為氧化氮合酶抑制劑的雜芳基雜烷基胺衍生物。W002/00651涉及因子XA抑制劑用于血栓栓塞障礙。W001/94318和W001/94317都描述了經取代的唑衍生物的化學庫及其合成方法用于藥物發(fā)現(xiàn)高通量篩選。但是，其未能提供任何生物活性或任何藥物用途，也未命名特定的化合物。W000/76971和W000/76970都要求保護用作抗血栓劑的絲氨酸蛋白酶抑制劑。W001/36395公開了作為法尼基轉移酶抑制劑的三唑衍生物。W096/33176和US5，703，092涉及作為金屬蛋白酶和TNF抑制劑的異羥肟酸化合物。W093/09095描述2-雜環(huán)乙基胺衍生物及其在神經的和神經變性障礙中的用途。W02004/103270要求保護用于治療血栓形成的化合物，具體的是因子XIa抑制劑。W098/38177.US6, 506，782、US6, 849，650 和 US2003/0130188 全部描述了作為 β -淀粉樣肽釋放抑制劑的雜環(huán)化合物或其合成用于阿爾茨海默氏病。也已將可用作GHS的雜環(huán)化合物描述于文獻中。例如W000/54729公開了作為GH促泌素的雜環(huán)芳族化合物，其被敘述為刺激GH內源性產生和/或釋放并且也可含有三唑部分。此外，描述了施用這類GHS用于增加內源性GH的水平或增加GH內源性產生或釋放的方法。此外，提供了用于在施用這類GHS的老年人中預防或治療骨質疏松癥(改善骨密度和/或強度)、或治療肥胖癥、或增加肌肉質量和/或肌肉強度和功能，或在施用這類GHS的老年人中逆轉或預防虛弱的方法。但是，盡管要求保護體內GH釋放，但W000/54729未能實際證明這類作用。體外和體內數(shù)據(jù)都不包含證實對GH內源性產生和/或釋放的任何刺激或其中的增加的數(shù)據(jù)。此外，W000/54729未能描述和顯示那些要求保護的化合物對任何生物靶標的作用，即沒有將要求保護的化合物顯示/描述為一個或多個特異性受體(例如受體家族)的、與其結合和調節(jié)其活性的配體。此外，W000/54729未能描述和證實要求保護的化合物的抑制和/或拮抗活性。實際上，未顯示這類化合物減少內源性GH的水平和/或抑制或減少GH內源性產生和/或釋放。既不顯示對提及的 任何受體的抑制作用也不使其明顯。US6, 525，203、US6, 518，292、US6, 660, 760 是與 TO00/54729 相同專利家族的成員，但是，不再包含作為要求保護的主題的三唑部分。就生物活性而言，適用關于W000/54729的上述事實。W02004/021984描述GH促泌素雜環(huán)芳族化合物，其被敘述為適用于刺激GH內源性產生或釋放。但是，要求保護的化合物由二-至四環(huán)的芳族環(huán)組成且不含三唑。類似于W000/54729，要求保護體內GH釋放，但是體外和體內數(shù)據(jù)都不含證實對GH內源性產生和/或釋放的任何刺激或其中的增加的數(shù)據(jù)。就生物活性而言，適用關于W000/54729相同陳述的事實。W097/23508要求保護作為GHS的肽擬似性質的化合物，且被敘述為直接作用于體外垂體細胞以從其釋放GH并顯示改善的性質，例如改善對蛋白水解降解的耐性和改善生物利用度。此外，也可將要求保護的化合物體內施用以增加GH釋放?；衔锸请难苌锴覜]有明確地含有三唑部分。但是，再次且類似于上述W000/54729和W02004/021984，W097/23508未能顯示出證實要求保護作用的任何體外或體內數(shù)據(jù)，例如直接作用于垂體細胞、從其釋放GH和改善的性質。此外，就生物靶標和抑制/拮抗活性而言，適用關于W000/54729的上述事實。
US6, 127，391、US5, 977，178 和 US6, 555，570 是與 W097/23508 相同的專利家族的成員。適用對于W097/23508的上述事實。設計本發(fā)明中描述的化合物旨在顯示與代表性的化合物(即在W007/020013中公開的化合物50)相比對至少因子3的生長素釋放肽受體具有改善的活性。此外，預計本發(fā)明中描述的化合物具有改善的口服生物利用度?；瘜W合成涉及修飾殘基R2、R5和R7以便提供具有改善的ADME性質的化合物。與在W007/020013中公開的化合物相比，本文描述的化合物在至少下列參數(shù)之一中顯示改善的性質，所述參數(shù)普遍被認為是合理的口服生物利用度所必需的(CaldwellGff.2000, Curr Opin Drug Discov Devel.3 (I), 30-41 ；Thomas VH.等人2006, Expert OpinDrug Metab Toxicol2 (4)，591-608):CaCo-2 通透性:PAPP(a — b)>lxl06cm/s當指明b — a/a — b比例〈2時,沒有流出的證據(jù)代謝穩(wěn)定性:在微粒體體外穩(wěn)定性研究中，大鼠CL〈50ml/分鐘/kg (或者，在60分鐘時殘留>30%)。因此，本發(fā)明的目的是提供具有改善的受體拮抗活性和ADME性質的新的化合物，其可以用于在哺乳動物，·具體的是人類中治療由GHS受體介導的生理和/或病理生理病況。本發(fā)明的另一個目的是提供GHS受體激動劑用于那些治療。本發(fā)明的另一個目的是提供反向激動劑用于上述治療，其中所述治療通過調節(jié)GHS受體實現(xiàn)。本發(fā)明的另一個目的是提供GHS受體的部分激動劑/拮抗劑用于那些治療。

發(fā)明內容
已將本發(fā)明的目的在一方面通過提供式(I)化合物令人意想不到地實現(xiàn)。
權利要求
1.式(I)化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預防哺乳動物中由GHS受體介導的生理和/或病理生理病況
2.根據(jù)權利要求1所述的式(I)化合物的用途，其中根據(jù)(A) Rl和R2彼此獨立地選自“氫原子、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、芳基烷基磺酰基”，其任選地在烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和/或雜環(huán)基烷基中經至多3個獨立選自下列的取代基取代:“鹵素、- F、- Cl、- Br、- 1、-N3、- CN、-NR7R8、-NR11R12、- OH、_ NO2、烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、-O-烷基、-0-芳基、- O-芳基烷基、-C (O) O-烷基、-C(O)O-環(huán)烷基、-C(O)O-環(huán)烷基烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-芳基烷基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)O-雜芳基烷基、-C(O)O-雜環(huán)基、-C(O)O-雜環(huán)基烷基、-C(0)NR9R10、-C(S)NR9R10” ; 殘基R3和R4之一為氫原子，然而另一個殘基選自“氫原子、烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、-烷基- O-芳基、-烷基- O-芳基烷基、-烷基- O-雜芳基、-烷基- O-雜芳基烷基、-烷基- O-雜環(huán)基、烷基- O-雜環(huán)基烷基、-烷基-CO -芳基、-烷基-CO -芳基烷基、-烷基-CO -雜芳基、-烷基-CO-雜芳基烷基、-烷基- CO -雜 環(huán)基、-烷基- CO -雜環(huán)基烷基、-烷基-C(O)O-芳基、-烷基-C(O)O-芳基烷基、-烷基-C(O)O-雜芳基、-烷基-C(O)O-雜芳基烷基、-烷基-C(O)O-雜環(huán)基、-烷基-C(O)O-雜環(huán)基烷基、-烷基-co-nh2、-烷基-C0-0H、-烷基-NH2、-烷基-NH-C(NH) _ NH2、烷基磺?；?、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、烷基-S-烷基、烷基-S-H”，其任選地在芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和/或雜環(huán)基烷基中經至多3個獨立選自下列的取代基取代:“鹵素、-F、-Cl、-Br、_ I> _ N3、_ CN、_ NR7R8、_ OH、- NO2、燒基、芳基、芳基燒基、_ O _ 燒基、_0_CF3、_ O _芳基、-O -芳基烷基”； R5選自“ -C(S)烷基、-C(S)-環(huán)烷基、-C(S)-環(huán)烷基烷基、-C(S)-芳基、-C⑶-芳基烷基、-C(S)-雜芳基、-C(S)-雜芳基烷基、-C(S)-雜環(huán)基、-C(S)-雜環(huán)基烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-環(huán)烷基、-C(O)O-環(huán)烷基烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-芳基烷基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)O-雜芳基烷基、-C(O)O-雜環(huán)基、-C(O)O-雜環(huán)基烷基、-C (O) NR9R10、-C (S) NR9R10” ;其任選地在烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和/或雜環(huán)基烷基中經至多3個獨立選自下列的取代基取代:“鹵素、- F、- Cl、- Br, - 1、-N3、- CN、_CF3、-NR7R8、-0H, - N02、-NH2、烷基、芳基、芳基烷基、-0H、-O-烷基、- O-芳基、- O-芳基烷基”； R6選自“氣原子、燒基、環(huán)燒基、環(huán)燒基燒基”； R7和R8彼此獨立地選自“氣原子、燒基、環(huán)燒基和環(huán)燒基燒基”； R9和RlO彼此獨立地選自“氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、芳基烷基和雜芳基烷基”; Rll為“氫原子”; R12彼此獨立地選自“_C(0)H、-C(O)-烷基；-C(O)-環(huán)烷基、-C(O)-環(huán)烷基烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-芳基烷基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜芳基烷基、-C(O)-雜環(huán)基、-C(O)-雜環(huán)基烷基”；m為0、1或2 ;且 *意指當為手性時的R或S構型碳原子。
3.根據(jù)權利要求1所述的式(I)化合物的用途，其中 根據(jù)(B) Rl彼此獨立地選自“氣原子、燒基、稀基、塊基、環(huán)燒基、環(huán)燒基燒基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、烷基磺?；⒎蓟酋；⒎蓟榛酋；?，其任選地在烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和/或雜環(huán)基烷基中經至多3個獨立選自下列的取代基取代:“鹵素、- F、- Cl、- Br、- 1、- N3、-CN、-NR7R8、- OH、- NO2、烷基、芳基、芳基烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-芳基烷基”；R2為“烷基”，其經至多2個獨立選自下列的取代基取代:“芳基、雜芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-環(huán)烷基 、-C(O)O-環(huán)烷基烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-芳基烷基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)O-雜芳基烷基、-C(O)O-雜環(huán)基、-C(O)O-雜環(huán)基烷基、-C(O)NR9R10.-NR11R12 “，且就芳基、雜芳基而言，所述烷基必須另外經-NR11R12取代； 殘基R3和R4之一為氫原子，然而另一個殘基選自“氫原子、烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、-烷基- O-芳基、-烷基- O-芳基烷基、-烷基- O-雜芳基、-烷基- O-雜芳基烷基、-烷基- O-雜環(huán)基、烷基- O-雜環(huán)基烷基、-烷基-CO -芳基、-烷基-CO -芳基烷基、-烷基-CO -雜芳基、-烷基-CO-雜芳基烷基、-烷基- CO -雜環(huán)基、-烷基- CO -雜環(huán)基烷基、-烷基-C(O)O-芳基、-烷基-C(O)O-芳基烷基、-烷基-C(O)O-雜芳基、-烷基-C(O)O-雜芳基烷基、-烷基-C(O)O-雜環(huán)基、-烷基-C(O)O-雜環(huán)基烷基、-烷基-co-nh2、-烷基-C0-0H、-烷基-NH2、-烷基-NH-C(NH) _ NH2、烷基磺?；?、芳基磺?；⒎蓟榛酋；?、烷基-S-烷基、烷基-S-H”，其任選地在芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基和/或雜環(huán)基烷基中經至多3個獨立選自下列的取代基取代:“鹵素、-F、-Cl、-Br、- 1、- N3、- CN> - NR7R8、- OH、- NO2、燒基、芳基、芳基燒基、-O -燒基、-O -芳基、-O -芳基烷基”; R5選自“氫原子、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基燒基、_C0_燒基、_co_環(huán)燒基、_co_環(huán)燒基燒基、_co_芳基、_co_芳基烷基、-CO -雜芳基、-CO -雜芳基烷基、-CO -雜環(huán)基、-CO -雜環(huán)基烷基、-CO - C* (R9R10) - NH2、- CO - CH2 - C* (R9R10) -NH2' - CO - C* (R9R10) - CH2 - NH2、烷基磺?；⒎蓟酋；?、芳基烷基磺?；?，其任選地經至多3個獨立選自下列的取代基取代:“鹵素、- F、- Cl、- Br、- 1、- N3> - CN、-NR7R8、- OH、- NO2、燒基、芳基、芳基燒基、_0 -燒基、_ O -芳基、-O -芳基燒基”； R6選自“氣原子、燒基、環(huán)燒基、環(huán)燒基燒基”； R7和R8彼此獨立地選自“氣原子、燒基、環(huán)燒基、環(huán)燒基燒基”；R9和RlO彼此獨立地選自“氫原子、烷基、天然氨基酸側鏈、非天然氨基酸側鏈”； Rll為“氫原子”; R12彼此獨立地選自“_C(0)H、-C(O)-烷基；-C(O)-環(huán)烷基、-C(O)-環(huán)烷基烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-芳基烷基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜芳基烷基、-C(O)-雜環(huán)基、-C(O)-雜環(huán)基烷基”；m為0、1或2 ;且 *意指當為手性時的R或S構型碳原子。
4.根據(jù)權利要求1所述的式(I)化合物的用途，其中R2為“烷基”，其經至多2個獨立選自下列的取代基取代:“芳基、雜芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-環(huán)烷基、-C(O)O-環(huán)烷基烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-芳基烷基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)O-雜芳基烷基、-C(O)O-雜環(huán)基、-C(O)O-雜環(huán)基烷基、-C(O)NR9R10、-NRl 1R12 “，且就芳基、雜芳基而言，所述烷基必須另外經-NR11R12取代； R9和RlO彼此獨立地選自“氫原子、烷基、天然氨基酸側鏈、非天然氨基酸側鏈”； Rll為“氫原子”， R12彼此獨立地選自“_C(0)H、-C(O)-烷基；-C(O)-環(huán)烷基、-C(O)-環(huán)烷基烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-芳基烷基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜芳基烷基、-C(O)-雜環(huán)基、-C(O)-雜環(huán)基烷基”。
5.根據(jù)權利要求1所述的式(I)化合物的用途，其中: R5選自“ -C(S)烷基、-C( S)-環(huán)烷基、-C(S)-環(huán)烷基烷基、-C(S)-芳基、-C⑶-芳基烷基、-C(S)-雜芳基、-C(S)-雜芳基烷基、-C(S)-雜環(huán)基、-C(S)-雜環(huán)基烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-環(huán)烷基、-C(O)O-環(huán)烷基烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-芳基烷基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)O-雜芳基烷基、-C(O)O-雜環(huán)基、-C(O)O-雜環(huán)基烷基、-C (O) NR9R10、-C (S) NR9R10” ;其任選地在烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基燒基、雜芳基燒基、雜環(huán)基和/或雜環(huán)基燒基經至多3個獨立選自下列的取代基取代:“鹵素、- F、- Cl、- Br, - 1、-N3、- CN,-CF3> -NR7R8、-0H, - N02、-NH2、烷基、芳基、芳基烷基、-OH、-O-烷基、-O -芳基、-O -芳基烷基”； R7和R8彼此獨立地選自“氣原子、燒基、環(huán)燒基和環(huán)燒基燒基”； R9和RlO彼此獨立地選自“氫原子、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、芳基烷基和雜芳基烷基”。
6.根據(jù)權利要求1至4中任何一項所述的用途，其中所述化合物選自: 化合物I [5- {(R) -2- (1H-吲哚-3-基)-1-[(吡啶-3-羰基)_氨基]-乙基} _4_ (4-甲氧基-芐基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-乙酸乙酯； 化合物2 N-[(R)-l-[5-氨基甲?；谆?4-(4-甲氧基-芐基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2- (1H-吲哚-3-基)-乙基]-煙酰胺； 化合物3吡啶-2-甲酸[(R)-1-[5-[(R)-1-乙酰氨基-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-4-(4-甲氧基-芐基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺； 化合物4吡啶-2-甲酸[(R)-1-[5-((R)-1-乙酰氨基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-芐基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺；化合物5吡啶-2-甲酸[(R)-1-[5-((R)-1-甲酰氨基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-芐基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺； 化合物6 N-[(R)-1-[5-((R)-1-乙酰氨基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-芐基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]_2_羥基-乙酰胺； 化合物7 (S)-嗎啉-2-甲酸[(R)-1-[5- ((R)-1-乙酰氨基-2-苯基-乙基)-4- (4-甲氧基-芐基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺； 化合物8 N-[(R)-1-[5-[(R)-1-乙酰氨基-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-4-(4-甲氧基-芐基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]_2_氨基-2-甲基-丙酰胺； 化合物9 2-氨基-N-[(R)-1-[5-[(R)-1-甲酰氨基-2_(1H-吲哚-3-基)-乙基]-4-(4-甲氧基-芐基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-2-甲基-丙酰胺；化合物10 N-[(R)-1-[5-((R)-1-乙酰氨基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-芐基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]_2_氨基-2-甲基-丙酰胺；化合物11吡啶-2-甲酸[(R)-l_[5-[l-乙酰氨基-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-4-(4-甲氧基-芐基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺； 化合物12 2-氨基-N-[(R)-1-[5-((R)-1-甲酰氨基_2_苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-芐基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]_2_甲基-丙酰胺；化合物13吡啶-2-甲酸[(R)-1-[5-((S)-1-乙酰氨基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-芐基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺； 化合物14吡啶-2-甲酸[(R)-1-[5-[1-甲酰氨基-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-4-(4-甲氧基-芐基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺； 化合物15 {(R)-l-[5-[2-(lH-吲哚-3-基)-乙基]-4_(4_甲氧基-芐基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-萘-2-基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯； 化合物16 1-{(R)-2_(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4_甲氧基-芐基)-5_苯乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-3-異丙基-脲； 化合物17 {(R)-2-(IH-吲哚-3-基)-1-[4-(4_甲氧基-芐基)-5_苯乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}_氨基甲酸異丁酯； 化合物18 {(R)-2-(IH-吲哚-3-基)-1-[4-(4_甲氧基-芐基)-5_苯乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}_氨基甲酸叔丁酯； 化合物19 1-芐基-3-{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-甲氧基-芐基)-5-苯乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}_脲； 化合物20 1-芐基-3- {(R) -2- (1H-吲哚-3-基)-1- [4- (4-甲氧基-芐基)-5-苯乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-硫脲； 化合物 21 [(R)-1-[4- (4-氟-芐基)-5-苯乙基-4H- [1，2，4]三唑-3-基]-2- (1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯； 化合物22 {(R)-2-(IH-吲哚-3-基)-1-[4-(4_異丙氧基-芐基)_5_苯乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}_氨基甲酸叔丁酯； 化合物23 {(R)-2-(IH-吲哚-3-基)-1-[4-(4_甲氧基-芐基)-5_苯乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯； 化合物24 [(R)-1-[4-(2，4- 二甲氧基-芐基)-5-苯乙基_4H_[1，2，4]三唑-3-基]-2- (1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯； 化合物25哌啶-4-硫代甲酸{(R) -2- (1H-吲哚-3-基)-1-[4- (4-甲氧基-芐基)-5-苯乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}_酰胺； 化合物26 2-氨基-N- {(R) -2- (1H-吲哚-3-基)-1- [4- (4-甲氧基-芐基)-5-苯乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}_硫代乙酰胺； 化合物27吡啶-2-硫代甲酸{(R) -2- (1H-吲哚-3-基)-1-[4- (4-甲氧基-芐基)-5-苯乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}_酰胺； 及其生理學上可耐受的鹽。
7.根據(jù)權利要求1至6中任何一項所述的用途，其中所述治療通過調節(jié)GHS受體實現(xiàn)。
8.根據(jù)權利要求1至7中任何一項所述的用途，其中所述化合物為GHS受體拮抗劑。
9.根據(jù)權利要求8所述的用途，其中所述GHS受體拮抗劑選自:化合物1_24、26和/或化合物27。
10.根據(jù)權利要求1至6中任何一項所述的用途，其中所述化合物為GHS受體激動劑。
11.根據(jù)權利要求10所述的用途，其中所述GHS受體激動劑選自:化合物25。
12.根據(jù)權利要求1至7中任何一項所述的用途，其中所述化合物為GHS受體反向激動劑。
13.根據(jù)權利要求1至7中任何一項所述的用途，其中所述化合物為GHS受體部分激動齊U/拮抗劑。
14.根據(jù)權利要求1至13中任何一項所述的用途，其中所述哺乳動物選自“人類、家養(yǎng)動物、牛、家畜、寵物、奶牛、綿羊、豬、山羊、馬、矮馬、驢子、5戶驟、驟、野兔、家兔、貓、狗、豚鼠、倉鼠、大鼠、小鼠”，并且優(yōu)選的是人類。
15.根據(jù)權利要求1至14中任何一項所述的用途，其中所述GHS受體選自“GHS1型受體、GHS-Rla> GHS-Rlb、促胃動素受體、胃動素受體la、神經降壓素受體、TRH受體、GPR38 (FMl)、GPR39(FM2)、FM3、GHS-R 亞型、GHS 結合部位、心臟 GHS-R、乳房 GHS-R”，優(yōu)選選自“GHS1型受體、GHS-Rla、GHS-Rlb”，并且最優(yōu)選的是GHS-Rla。
16.根據(jù)權利要求1至15中任何一項所述的用途，其中所述生理和/或病理生理病況選自“選擇性手術后的急性疲勞綜合征和肌肉喪失、脂肪生成、脂肪過多、年齡相關的胸腺功能下降、在老人中與年齡相關的功能下降("ARFD")、在伴侶動物中的衰老障礙、酒精相關障礙、阿爾茨海默病、厭食癥(例如與惡病質或衰老相關的)；焦慮、血壓(降低)、體重增加/減少、骨折修復(加速)、骨重塑刺激、由于例如癌或AIDS的慢性疾病引起的惡病質和蛋白質喪失減少、心臟 功能障礙(例如與心瓣膜病、心肌梗死、心臟肥大或充血性心力衰竭相關的)、心肌病、軟骨生長刺激、與肺功能障礙和呼吸機依賴相關的分解代謝障礙、糖皮質激素的分解代謝副作用、衰老的分解代謝狀態(tài)、中樞神經系統(tǒng)障礙(與抗抑郁藥組合)、慢性透析、慢性疲勞綜合征(CFS)、認知功能改善(例如在癡呆、阿爾茨海默病中)、復雜骨折(例如牽張成骨術)、與移植相關的并發(fā)癥、充血性心力衰竭(單獨/與促皮質激素釋放因子拮抗劑組合)、Crohn病和潰瘍性結腸炎、Cushing綜合征、癡呆、抑郁、藥物濫用、能量平衡的短期、中期和/或長期調節(jié)、食物攝取的短期、中期和/或長期調節(jié)(刺激和/或抑制)、獎賞食物的攝取、虛弱(例如在老年人中)、胃切除術(生長素釋放肽替代治療)、胃術后腸梗阻、血糖控制改善、在老年人中的生長激素釋放刺激、在應激患者中的生長激素替代、在家畜中的生長促進、與Prader-Willi綜合征和Turner綜合征相關的生長遲緩、與Crohn病相關的生長遲緩、生長遲緩、毛發(fā)/指(趾)甲生長維持、髖骨折、饑餓、皮質醇增多癥、包括胰島細胞增生癥的高胰島素血癥、低溫癥、在具有降低的T4/T8細胞比率的個體中的免疫缺陷、對疫苗接種的免疫反應改善、在伴侶動物中的免疫系統(tǒng)刺激、免疫系統(tǒng)刺激、在免疫抑制患者中的免疫抑制、炎癥或炎性效應、炎性腸病、在心臟中的胰島素抵抗、在2型糖尿病患者中的胰島素抵抗、包括NIDDM的胰島素抵抗、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、子宮內生長遲緩、腸易激綜合征、脂肪代謝障礙(例如HIV-誘導的)、代謝體內平衡維持、在家畜中奶產生增加、肌肉質量/強度增加、肌肉運動性改善、肌肉強度改善、在老年人中的肌肉強度/功能維持、肌肉萎縮、肌肉骨骼損傷(例如在老年人中)、Noonan綜合征、與肥胖癥相關的肥胖癥和生長遲緩、成骨細胞刺激、骨軟骨發(fā)育不良、骨質疏松癥、排卵誘導(輔助治療)、包括生長激素缺乏兒童的生理身材矮小癥、術后腸梗阻、大手術/創(chuàng)傷后的蛋白質分解代謝反應衰減、蛋白質激酶B活性增強、心理社會剝奪、肺功能障礙和呼吸機依賴、肺功能改善、脈動性生長激素釋放誘導、燒傷患者恢復和減少燒傷患者的住院(促進)、源自生長遲緩的腎衰竭或功能不全、在虛弱老人中的腎動態(tài)平衡維持、少肌癥、精神分裂癥、感覺功能維持(例如聽覺、視覺、嗅覺和味覺)、短腸綜合征、與慢性病相關的身材矮小癥、骨骼發(fā)育不良、皮膚厚度維持、睡眠障礙、睡眠質量改善、血小板減少癥、胸腺發(fā)育刺激、牙齒修復或生長、腫瘤細胞增殖、心室功能障礙或再灌注事件、與AIDS相關的消瘦、與慢性肝病相關的消瘦、與慢性阻塞性肺病(COPD)相關的消瘦、與多發(fā)性硬化或其它神經變性障礙相關的消瘦、骨折后的消瘦、在綿羊中的羊毛生長刺激、創(chuàng)傷愈合(加速)和/或創(chuàng)傷愈合延遲”。
17.根據(jù)權利要求16所述的用途，其中所述生理和/或病理生理病況選自“酒精相關障礙；藥物濫用；生長遲緩、惡病質、能量平衡的短期、中期和/或長期調節(jié)；食物攝取的短期、中期和/或長期調節(jié)(刺激和/或抑制);獎賞食物的攝?。恢旧?、脂肪過多和/或肥胖癥；體重增加和/或減少；糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、腫瘤細胞增殖；炎癥、炎性效應、胃術后腸梗阻、術后腸梗阻和/或胃切除術(生長素釋放肽替代治療)”。
18.根據(jù)權利要求1至17中任何一項所述的用途，其中所述這類藥物包含至少一種另外的藥理活性物質。
19.根據(jù)權利要求18所述的用途，其中所述這類藥物包括GHS受體拮抗劑和作為另外的藥理活性物質的內源性大麻素受體拮抗劑，優(yōu)選的是CBl受體拮抗劑，最優(yōu)選的是利莫那班[5-(4-氯苯基)-1_(2，4- 二氯苯基)-4-甲基-N-1-哌啶基-1H-吡唑-3-甲酰胺單鹽酸鹽]。
20.根據(jù)權利要求1至19中任何一項所述的用途，其中所述藥物在治療之前和/或期間和/或之后與至少一種另外的藥理活性物質一起應用。
21.根據(jù)權利要求20所述的用途，其中所述藥物包含GHS受體拮抗劑且所述另外的藥理活性物質是內源性大麻素受體拮抗劑，優(yōu)選的是CBl受體拮抗劑，最優(yōu)選的是利莫那班[5-(4-氯苯基)-1_(2，4- 二氯 苯基)-4-甲基-N-1-哌啶基-1H-吡唑-3-甲酰胺單鹽酸鹽]。
22.三唑化合物，其選自: 化合物I [5- {(R) -2- (1H-吲哚-3-基)-1-[(吡啶-3-羰基)_氨基]-乙基} _4_ (4-甲氧基-芐基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-乙酸乙酯； 化合物2 N-[(R)-l-[5-氨基甲?；谆?4-(4-甲氧基-芐基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2- (1H-吲哚-3-基)-乙基]-煙酰胺； 化合物3吡啶-2-甲酸[(R)-1-[5-[(R)-1-乙酰氨基-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-4-(4-甲氧基-芐基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺； 化合物4吡啶-2-甲酸[(R)-1-[5-((R)-1-乙酰氨基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-芐基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺； 化合物5吡啶-2-甲酸[(R)-1-[5-((R)-1-甲酰氨基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-芐基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺； 化合物6 N-[(R)-1-[5-((R)-1-乙酰氨基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-芐基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]_2_羥基-乙酰胺； 化合物7 (S)-嗎啉-2-甲酸[(R)-1-[5- ((R)-1-乙酰氨基-2-苯基-乙基)-4- (4-甲氧基-芐基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺；化合物8 N-[(R)-1-[5-[(R)-1-乙酰氨基-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-4-(4-甲氧基-芐基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]_2_氨基-2-甲基-丙酰胺； 化合物9 2-氨基-N-[(R)-1-[5-[(R)-1-甲酰氨基-2_(1H-吲哚-3-基)-乙基]-4-(4-甲氧基-芐基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]_2_甲基-丙酰胺；化合物10 N-[(R)-l-[5-((R)-l-乙酰氨基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-芐基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]_2_氨基-2-甲基-丙酰胺；化合物11吡啶-2-甲酸[(R)-l_[5-[l-乙酰氨基-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-4-(4-甲氧基-芐基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺； 化合物12 2-氨基-N-[(R)-1-[5-((R)-1-甲酰氨基_2_苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-芐基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]_2_甲基-丙酰胺；化合物13吡啶-2-甲酸[(R)-1-[5-((S)-1-乙酰氨基-2-苯基-乙基)-4-(4-甲氧基-芐基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺； 化合物14吡啶-2-甲酸[(R)-1-[5-[1-甲酰氨基-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-4-(4-甲氧基-芐基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-(1Η-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺； 化合物15 {(R)-l-[5-[2-(lH-吲哚-3-基)-乙基]-4_(4_甲氧基-芐基)-4Η-[1，2，4]三唑-3-基]-2-萘-2-基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯； 化合物16 1-{(R)-2_(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4_甲氧基-芐基)-5_苯乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-3-異丙基-脲；化合物17 {(R)-2-(IH-吲哚-3-基)-1-[4-(4_甲氧基-芐基)-5_苯乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}_氨基甲酸異丁酯； 化合物18 {(R)-2-(IH-吲哚-3-基)-1-[4-(4_甲氧基-芐基)-5_苯乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}_氨基甲酸叔丁酯； 化合物19 1-芐基-3-{(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-[4-(4-甲氧基-芐基)-5_苯乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}_脲； 化合物20 1-芐基-3- {(R) -2- (1H-吲哚-3-基)-1- [4- (4-甲氧基-芐基)-5-苯乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-硫脲； 化合物 21 [(R)-1-[4- (4-氟-芐基)-5-苯乙基-4H- [1，2，4]三唑-3-基]-2- (1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯； 化合物22 {(R)-2-(IH-吲哚-3-基)-1-[4-(4_異丙氧基-芐基)_5_苯乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}_氨基甲酸叔丁酯； 化合物23 {(R)-2-(IH-吲哚-3-基)-1-[4-(4_甲氧基-芐基)-5_苯乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯； 化合物24 [(R)-1-[4-(2，4- 二甲氧基-芐基)-5-苯乙基_4H_[1，2，4]三唑-3-基]-2- (1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯； 化合物25哌啶-4-硫代甲酸{(R) -2- (1H-吲哚-3-基)-1-[4- (4-甲氧基-芐基)-5-苯乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}_酰胺； 化合物26 2-氨基-N- {(R) -2- (1H-吲哚-3-基)-1- [4- (4-甲氧基-芐基)-5-苯乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}_硫代乙酰胺；· 化合物27吡啶-2-硫代甲酸{(R) -2- (1H-吲哚-3-基)-1-[4- (4-甲氧基-芐基)-5-苯乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}_酰胺； 及其生理學上可耐受的鹽。
23.一種藥物組合物，其包含藥理活性量的如權利要求22所述的至少一種化合物。
24.根據(jù)權利要求23所述的藥物組合物，其中所述活性成分以每千克患者體重0.0Olmg至IOOmg的單位劑量存在。
25.根據(jù)權利23至24中任何一項所述的藥物組合物，其中所述組合物另外包含至少一種藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
26.根據(jù)權利要求23至25中任何一項所述的藥物組合物，其中所述組合物包含至少一種另外的藥理活性物質。
27.根據(jù)權利要求26所述的藥物組合物，其中所述另外的藥理活性物質是內源性大麻素受體拮抗劑，優(yōu)選的是CBl受體拮抗劑，最優(yōu)選的是利莫那班[5-(4-氯苯基)-1-(2, 4- 二氯苯基)-4-甲基-N-1-哌啶基-1H-吡唑-3-甲酰胺單鹽酸鹽]。
全文摘要
本發(fā)明提供了作為生長激素促分泌素受體的生長素釋放肽類似物配體、具有改善的受體活性和生物利用度性質、式(I)的新三唑衍生物，其用于治療或預防哺乳動物(優(yōu)選的是人類)中的由GHS受體介導的生理和/或病理生理病況。本發(fā)明還提供了GHS受體拮抗劑和激動劑，可將其用于調節(jié)這些受體并用于治療上述病況，具體的是酒精障礙；藥物濫用；生長遲緩、惡病質；能量平衡的短期、中期和/或長期調節(jié)；食物攝取的短期、中期和/或長期調節(jié)(刺激和/或抑制)；獎賞食物的攝?。恢旧?；脂肪過多和/或肥胖癥；體重增加和/或減少；糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、腫瘤細胞增殖；炎癥；炎性效應；胃術后腸梗阻；術后腸梗阻和/或胃切除術(生長素釋放肽替代治療)”。
文檔編號A61P5/06GK103249414SQ201180044411
公開日2013年8月14日 申請日期2011年9月16日 優(yōu)先權日2010年9月16日
發(fā)明者B·埃切爾, G·穆勒, K·普里尼, L·曼斯坦, P·施密特, M·格拉齊, M·特伊菲爾, J·馬蒂內, J-A·費倫茨, A-L·布拉尤 申請人:阿特納贊塔里斯有限公司, 國家科研中心, 蒙彼利埃第一大學, 蒙彼利埃第二大學