專利名稱：用于制備抗病毒化合物的方法
技術領域：
本公開涉及:(a)用于制備特別用于抑制丙型肝炎病毒(HCV)的化合物及其鹽的方法；(b)用于制備所述化合物和鹽的中間體；(C)包含所述化合物或鹽的藥物組合物；以及(d)使用這類組合物的方法。背景
丙型肝炎是由稱為HCV的親肝病毒引起的血液傳播性、傳染性、病毒性疾病。迄今為止知道至少六種不同的HCV基因型(在各個基因型內具有幾種亞型)。在北美洲，HCV基因型Ia占主導地位，隨后是HCV基因型lb、2a、2b和3a。在美國，HCV基因型1、2和3最常見，約80%的丙型肝炎患者具有HCV基因型I。在歐洲，HCV基因型Ib占主導地位，隨后是HCV基因型2a、2b、2c和3a。發(fā)現(xiàn)HCV基因型4和5幾乎完全在非洲。如下文討論的，患者的HCV基因型在決定患者對治療的可能反應以及需要這種治療的時間中是臨床重要的。HCV感染能導致通常 無癥狀的肝臟炎癥(肝炎)，但隨后的慢性肝炎能導致肝硬化(肝臟的纖維化疤痕)、肝癌和/或肝功能衰竭。世界衛(wèi)生組織估計全世界約1.7億人患有慢性HCV，并且全球每年約三百萬至約四百萬新增感染者。根據(jù)美國疾病控制與預防中心，美國約有四百萬人感染HCV。與人類免疫缺陷病毒(HIV)的協(xié)同感染是常見的，并且在HIV陽性群體中HCV感染的比例更高。存在很小的自發(fā)清除病毒的機會，但大多數(shù)患有慢性丙型肝炎的患者在沒有治療的情況下不會清除它。治療的適應癥通常包括證實HCV感染和持續(xù)性異常肝功能測試。有主要用于治療丙型肝炎的兩種治療方案:單一治療(使用干擾素藥劑-“常規(guī)”或長效聚乙二醇化干擾素)和聯(lián)合治療(使用干擾素藥劑和利巴韋林)。注入血流的干擾素通過支持對HCV的免疫反應起作用；并且認為口服使用的利巴韋林通過防止HCV復制起作用。單獨服用利巴韋林不能有效抑制HCV水平，但干擾素/利巴韋林組合比單獨的干擾素更有效。通常，根據(jù)HCV基因型，使用聚乙二醇化干擾素α和利巴韋林的組合治療丙型肝炎24周或48周。治療的目標是持續(xù)病毒反應-意思是在完成治療后在血液中的HCV是不可測量的。下列使用聚乙二醇化干擾素α和利巴韋林的組合的治療，在24周的治療期間在患有HCV基因型2和3的人中出現(xiàn)約75%或更好的持續(xù)治愈率(持續(xù)病毒反應)，在48周的治療下在患有HCV基因型I的那些中出現(xiàn)約50%的持續(xù)治愈率(持續(xù)病毒反應)，并且在48周的治療期間在患有HCV基因型4的那些中出現(xiàn)約65%的持續(xù)治愈率(持續(xù)病毒反應)。治療可能是身體上需要的，特別對于具有藥物或酒精濫用先前歷史的那些，因為干擾素和利巴韋林具有許多副作用。常見的干擾素相關的副作用包括流感樣癥狀、極度疲勞、惡心、食欲不振、甲狀腺病癥、高血糖、脫發(fā)和注射部位的皮膚反應。可能的嚴重干擾素相關的副作用包括精神病(例如，自殺行為)、心臟問題(例如，心臟病發(fā)作、低血壓)、其它內部器官損傷、血液問題(例如，血球計數(shù)下降嚴重不足)和新的或惡化的自身免疫疾病(例如，類風濕性關節(jié)炎)。利巴韋林相關的副作用包括貧血、疲勞、易怒、皮疹、鼻塞、鼻竇炎和咳嗽。利巴韋林還能導致出生缺陷，因此女性患者和男性患者的女性伴侶在治療期間和此后六個月必須避免懷孕。一些患者因為上述嚴重副作用而不完成治療；其它患者(無反應者)盡管治療但繼續(xù)具有可測量的HCV水平；并且還有其它患者(復發(fā)者)顯示在治療期間清除病毒，但在完成治療方案后的某一時間病毒恢復。因此，仍亟需替代組合物和治療方法(以與干擾素藥劑和/或利巴韋林組合使用或代替干擾素藥劑和/或利巴韋林使用)以預防源自丙型肝炎的肝損傷的發(fā)展。本公開提供了用于制備一種這類化合物一#-(6-(3-叔丁基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1 (2/ -基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物(A))一及其鹽的方法。概述
本公開涉及用于制備#-(6-(3-叔丁基-5-(2，4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-1 (2/ -基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物(A))或其鹽的方法，其中所述方法包括磺酸鹽(化合物(5))的磺酰胺化。本公開還涉及通過上述方法制備的化合物(A)及其鹽。本公開還涉及通過上述方法制備的化合物(A)及其鉀鹽或鈉鹽。本公開還涉及用于制備化合物(5)的方法。本公開還涉及化合物(4)。本公開還涉及用于制備化合物(4)的多種中間體以及用于制備那些中間體的方法。本公開還涉及包含通過上述方法制備的化合物(A)或其鹽的組合物(包括藥物組合物)。任選地，組合物能包含一種或多種另外的治療劑。本公開還涉及使用上述化合物和組合物來例如抑制核糖核酸(RNA)病毒(包括HCV)的復制或治療通過抑制HCV RNA聚合酶(包括丙型肝炎)可治療的疾病的方法。本公開的另外益處對于本領域技術人員而言是明顯的。詳述
該詳細描述僅意圖使本領域其它技術人員了解本公開、其原理及其實際應用使得本領域其它技術人員可以其多種形式改編和應用本公開，因為它們可能最適合于特殊用途的要求。該描述及其具體實施例僅意圖用于說明的目的。因此，本公開不局限于該專利申請中描述的實施方案并可進行多種修改。
A.用于制備ΛΚ6-(3-叔丁基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1 (2/7)-基)-2_ 甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺U七合物I)和相應的鹽的方法。如上所述，本公開部分涉及用于制備#-(6-(3-叔丁基-5-(2，4- 二氧代_3，4_ 二氫嘧啶-1 (2/ -基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物(A))或其鹽的方法?；衔?A)的鹽可為鉀鹽、鈉鹽或任何其它合適的鹽。在實施方案中，化合物(A)的鹽為鉀鹽。在實施方案中，化合物(A)的鹽為鈉鹽。所述方法包括化合物(5)的磺酰胺化，其中Rla為芳基，例如對甲苯基或苯基、甲基、乙基、三氟甲基、全氟丁基或全氟丁基的異構體以及其它高級和低級同系物，例如但不限于全氟戊基、全氟己基和全氟辛基:
權利要求
1.關于制備N-(6- (3-叔丁基-5- (2，4- 二氧代-3，4- 二氫嘧啶-1 (2/7)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物(A))或其鹽的方法，其中所述方法包括: 磺酰胺化化合物(5):
2.按權利要求1所述的方法，其中Rla為全氟丁基。
3.按權利要求1所述的方法，其中使用過渡金屬催化劑前體和配體將化合物(5)磺酰胺化。
4.按權利要求3所述的方法，其中所述配體為膦。
5.按權利要求4所述的方法，其中所述膦配體為式(I)的配體或其鹽
6.按權利要求5所述的方法，其中所述配體選自7，7，9，9-四甲基-8-(2’，4’，6’-三異丙基聯(lián)苯_2_基)-1, 4- 二氧雜-8-憐雜螺[4.5]癸燒；2，2, 6, 6-四甲基-1- (2’，4’，6’ - 二異丙基聯(lián)苯_2_基)憐雜環(huán)己燒；8，8，10, 10-四甲基-9- (2’，4’ ,6，_ 二異丙基聯(lián)苯-2-基)-1，5-二氧雜-9-磷雜螺[5.5] ^一烷；2，2，6，6-四甲基-1-(2’，4’，6’-三異丙基聯(lián)苯_2_基)憐雜環(huán)己燒-4-醇；8_(2’ , 6’ - 二異丙氧基聯(lián)苯-2-基)-7, 7, 9, 9-四甲基-1，4-二氧雜-8-磷雜螺[4.5]癸烷；1，3，5，7-四甲基-8-(2’，4’，6’ -三異丙基聯(lián)苯 _2_ 基)-2, 4, 6- 二氧雜-8-憐雜二環(huán)[3.3.1.13’7]癸燒；二 _ 叔丁基(2’，4’ ,6，-二異丙基_3，4，5，6-四甲 基聯(lián)苯-2-基)勝；二-叔丁基(2’，4’，6’-二異丙基聯(lián)苯-2-基)勝；二-叔丁基(2’_異丙氧基-1，I’ _聯(lián)萘_2_基)勝；2，2, 5，5-四甲基-1-(2’，4’ ,6，- 二異丙基-3，4, 5, 6-四甲基聯(lián)苯-2-基)憐雜環(huán)戍燒；2，2, 6，6-四甲基-1-(2’，4’，6’ - 二異丙基-3，4, 5, 6-四甲基聯(lián)苯-2-基)憐雜環(huán)己燒；2，2, 7，7-四甲基-1-(2’，4’，6’-三異丙基-3，4，5，6-四甲基聯(lián)苯-2-基)磷雜環(huán)庚烷；2，2，8，8-四甲基-1-(2’，4’ ,6，_ 二異丙基-3，4, 5, 6-四甲基聯(lián)苯-2-基)憐雜環(huán)羊燒；1，3，5，7-四甲基_8_苯基-2，4, 6- 二氧雜-8-憐雜二環(huán)[3.3.1.13’7]癸燒；8_(2’，6’ - 二甲氧基聯(lián)苯-2-基)-7，7，9，9-四甲基-1，4-二氧雜-8-磷雜螺[4.5]癸烷；6-甲氧基U-二甲基-2’ _(7，7，9，9-四甲基-1，4-二氧雜-8-磷雜螺[4.5]癸烷_8_基)聯(lián)苯_2_胺；8-(2’_甲氧基-1，Γ-聯(lián)萘-2-基)-7，7，9，9-四甲基-1，4-二氧雜-8-磷雜螺[4.5]癸烷；8-(1, I’-聯(lián)萘-2-基)-7，7，9，9-四甲基 _1，4-二氧雜-8-磷雜螺[4.5]癸烷；7，7，9，9-四甲基-8-(2-(萘-1-基)苯基)_1，4-二氧雜-8-磷雜螺[4.5]癸烷；7，7，9，9_四甲基-8-(2-(萘-2-基)苯基)_1，4- 二氧雜-8-磷雜螺[4.5]癸烷；2，2，6，6-四甲基-1-(2’，4’ ,6，- 二異丙基聯(lián)苯-2-基)憐雜環(huán)己燒-4-酮；3，3，8，8，10, 10-六甲基_9_ (2’，4’ ,6，- 二異丙基聯(lián)苯-2-基)-1, 5_ 二氧雜_9_憐雜螺[5.5]十一燒；1-(2’ _( 二甲基氨基)_6’ -甲氧基聯(lián)苯-2-基)-2，2，6，6-四甲基磷雜環(huán)己烷_4_酮；1-(2’，6’ -雙(二甲基氨基)聯(lián)苯-2-基)-2，2，6，6_四甲基磷雜環(huán)己烷_4_酮；1-(2’，6’ - 二甲氧基聯(lián)苯-2-基)-2，2，6，6-四甲基磷雜環(huán)己烷_4_酮；1_(2’，6’ - 二異丙氧基聯(lián)苯_2_基)-2, 2, 6, 6-四甲基憐雜環(huán)己燒-4-酮；1-(2’ - ( 二甲基氨基)聯(lián)苯_2_基)_2，2, 6, 6-四甲基憐雜環(huán)己燒-4-麗；1-(聯(lián)苯-2-基)_2，2, 6, 6-四甲基憐雜環(huán)己烷-4-酮；1_(1，I’ -聯(lián)萘-2-基)-2，2，6，6-四甲基磷雜環(huán)己烷_4_酮；1_(2’ -甲氧基-1，I’ -聯(lián)萘-2-基)-2，2，6，6-四甲基磷雜環(huán)己烷-4-酮；1-(3，6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)-2，2，6，6-四甲基磷雜環(huán)己烷-4-酮；1-(3，6- 二甲氧基-2’，4’，6’ -三甲基聯(lián)苯-2-基)-2，2，6，6-四甲基磷雜環(huán)己烷-4-酮；2，2，6，6-四甲基-1-(2，，4’，6’-三異丙基-3，6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)磷雜環(huán)己烷-4-酮；2，2，6，6-四甲基-1-(2’，4’，6’ -三異丙基_4，5- 二甲氧基聯(lián)苯-2-基)憐雜環(huán)己燒-4-酮；1-(3’，5’ -二甲氧基聯(lián)苯-2-基)-2，2，6，6-四甲基磷雜環(huán)己烷-4-酮；1- (4’ -叔丁基聯(lián)苯_2_基)-2，2，6，6-四甲基磷雜環(huán)己烷-4-酮;四甲基-2’ -(7，7，9，9-四甲基-1，4-二氧雜-8-磷雜螺[4.5]癸烷-8-基)聯(lián)苯-2，6-二胺;#，#-二甲基_2’_(7，7，9，9-四甲基-1，4-二氧雜-8-磷雜螺[4.5]癸烷-8-基)聯(lián)苯-2-胺；8-(聯(lián)苯-2-基)-7，7，9，9-四甲基-1，4-二氧雜_8_憐雜螺[4.5]癸燒；8_ (3, 6- 二甲氧基聯(lián)苯-2-基)-7, 7，9，9-四甲基-1，4- 二氧雜-8-磷雜螺[4.5]癸烷和8- (3，6- 二甲氧基-2 ’，4 ’，6 ’ -三甲基聯(lián)苯-2-基)-7，7，9，9-四甲基-1，4- 二氧雜-8-磷雜螺[4.5]癸烷。
7.按權利要求5所述的方法，其中所述膦配體或其鹽具有相應于選自式(1-1)-(1-42)的通式結構的結構，
8.按權利要求5所述的方法，其中X為具有相應于選自下式的通式結構的膦或其鹽:
9.按權利要求5所述的方法，其中X為具有相應于選自下式的通式結構的膦或其鹽:
10.按權利要求3所述的方法，其中所述過渡金屬催化劑前體為鈀催化劑前體。
11.按權利要求10所述的方法，其中所述鈀催化劑前體選自四(三苯基膦)鈀(O)、二氯雙(三鄰甲苯基膦)鈀(II)、醋酸鈀(ΙΙ)、[1，Γ-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)、二氯(二亞芐基丙酮)二鈀(II)、二氯三(環(huán)己基膦)鈀(II)、二氯雙(三苯基-膦)鈀(II)、氯(η 3-烯丙基)鈀(II) 二聚體-三苯基膦、氯化鈀(II)、溴化鈀(II)和雙(乙腈)二氯化鈀(II)。
12.按權利要求1-11中任一項所述的方法，其中在堿存在下將化合物(5)磺酰胺化。
13.按權利要求12所述的方法，其中所述堿選自磷酸三鉀、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰和二異丙基氨基鋰。
14.按權利要求1-13中任一項所述的方法，其中在溶劑存在下將化合物(5)磺酰胺化。
15.按權利要求14所述的方法，其中所述溶劑選自四氫呋喃、#，#-二甲基甲酰胺、U-二甲基乙酰胺、甲基-吡咯烷酮、二甲基亞砜、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二氧雜環(huán)己烷、乙腈、環(huán)戊基甲基醚、甲苯、苯、叔戊醇和叔丁醇。
16.按權利要求1-15中任一項所述的方法，其中通過磺?；?-(3-叔丁基-5-(6-羥基萘-2-基)-4-甲氧基苯基)嘧啶-2，4 {!H, 3功-二酮(化合物4)制備化合物(5)，
17.按權利要求16所述的方法，其中所述磺?；衔餅槿⊥榛酋７?。
18.按權利要求1-17中任一項所述的方法，其中Rla為全氟丁基。
19.按權利要求18所述的方法，其中通過使1-(3-叔丁基-5- (6-羥基萘-2-基)_4_甲氧基苯基)嘧啶-2，4 (1嘆3功-二酮(化合物4)與全氟丁烷磺酰氟反應制備化合物(5):
20.按權利要求19所述的方法，其中在堿存在下使化合物(4)和全氟丁烷磺酰氟反應。
21.按權利要求19和20中任一項所述的方法，其中在溶劑存在下使化合物(4)和全氟丁烷磺酰氟反應。
22.按權利要求19-21中任一項所述的方法，其中通過包括使化合物(I)與化合物(3)偶聯(lián)的方法制備化合物(4):
23.按權利要求22所述的方法，其中化合物(I)為1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)嘧啶-2，4 {IN, 3功-二酮(化合物(Ic))。
24.按權利要求22所述的方法，其中化合物(3)為6-羥基萘-2-基硼酸(化合物(3a))。
25.按權利要求22所述的方法，其中使用過渡金屬催化劑前體和配體將化合物(I)和(3)偶聯(lián)。
26.按權利要求25所述的方法，其中所述配體為膦。
27.按權利要求25所述的方法，其中所述膦配體選自三叔丁基膦、三環(huán)己基膦、三(2-呋喃基)膦、2，2’_雙(二苯基膦基)-1，Γ-聯(lián)萘、1，3，5，7-四甲基-8-苯基-2，4，6-三氧雜-8-磷雜三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷、聯(lián)苯-2-基二環(huán)己基膦、二環(huán)己基(2’，6’ - 二甲氧基聯(lián)苯_2_基)勝和二環(huán)己基(2’，4’ ,6，- 二異丙基聯(lián)苯-2-基)勝。
28.按權利要求25所述的方法，其中所述過渡金屬催化劑前體為鈀催化劑前體。
29.按權利要求28所述的方法，其中所述鈀催化劑前體選自四(三苯基膦)鈀(O)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、三(二亞芐基丙酮)二鈀、二醋酸鈀(II)、二氯雙(三苯基膦)鈀和與二氯甲烷絡合的[1，1’ -雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)。
30.按權利要求22-28中任一項所述的方法，其中在堿存在下將化合物(I)和(3)偶聯(lián)。
31.按權利要求30所述的方法，其中所述堿選自磷酸三鉀、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、叔丁醇鉀和氟化銫。
32.按權利要求22-31中任一項所述的方法，其中在溶劑存在下將化合物⑴和(3)偶聯(lián)。
33.按權利要求32所述的方法，其中所述溶劑選自四氫呋喃、％二甲基甲酰胺、1，2- 二甲氧基乙烷、I, 4- 二氧雜環(huán)己烷、乙醇、甲苯、水及其混合物。
34.按權利要求1所述的方法，其中將化合物(A)轉化為相應的鹽，化合物(As)。
35.按權利要求34所述的方法，其中通過使用堿處理將化合物(A)轉化為化合物(As)。
36.按權利要求35所述的方法，其中所述堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
37.按權利要求34所述的方法，其中在溶劑存在下將化合物(A)轉化為化合物(As)。
38.按權利要求37所述的方法，其中所述溶劑選自二甲基亞砜、2-丙醇、水及其混合物。
39.按權利要求34所述的方法，其中化合物(As)為鈉鹽。
40.過權利要求1-15中任一項所述的方法制備的化合物或其鹽，其中所述化合物在結構上相應于下式:
41.按權利要求40所述的鹽，其中所述鹽為鈉。
42.物組合物，其包含權利要求40所述的化合物和藥物可接受的載體。
43.按權利要求42所述的藥物組合物，其還包含一種、兩種、三種、四種、五種或六種選自第二 HCV聚合酶抑制劑、HCV蛋白酶抑制劑、干擾素、利巴韋林和抗HIV劑的試劑。
44.療通過抑制HCVRNA聚合酶可治療的疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的權利要求41所述的化合物。
45.制HCV病毒復制的方法，其包括使所述病毒與治療有效量的權利要求41所述的化合物接觸。
46.療或預防HCV感染的方法，其包括給予需要這種治療的患者治療有效量的權利要求41所述的化合物。
47.合物或其鹽，其中所述化合物在結構上相應于于式(5a):
48.按權利要求47所述的化合物，其中通過權利要求19-21中任一項所述的方法制備所述化合物。
49.過權利要求22-33中任一項所述的方法制備的化合物或其鹽，其中所述化合物在結構上相應于下式:
全文摘要
本公開涉及(a)用于制備特別是用于抑制丙型肝炎病毒(HCV)的化合物及其鹽的方法；(b)用于制備所述化合物和鹽的中間體；(c)包含所述化合物或鹽的藥物組合物；以及(d)使用這類組合物的方法。
文檔編號A61P31/14GK103097360SQ201180044545
公開日2013年5月8日 申請日期2011年7月15日 優(yōu)先權日2010年7月16日
發(fā)明者S.謝卡, T.S.弗蘭茨克, D.M.巴恩斯, T.B.鄧, A.R.海特, V.S.陳 申請人:Abbvie 公司