專利名稱：作為蛋白激酶IKKε和/或TBK-1抑制劑的嘧啶化合物、其制備方法、以及含有其的藥物組合物的制作方法
作為蛋白激酶IKK ε和/或ΤΒΚ-1抑制劑的嘧啶化合物、其制備方法、以及含有其的藥物組合物本發(fā)明涉及新的嘧啶化合物和含有其的組合物，以及制備所述嘧啶化合物的方法。所述化合物可用于治療與蛋白激酶IKK ε和/或TBK-1的異?；钚杂嘘P(guān)的疾病。酶的一個(gè)重要大家族是蛋白激酶家族。有大約500種不同的已知蛋白激酶。蛋白激酶用于催化多種底物蛋白質(zhì)中氨基酸側(cè)鏈的磷酸化。Ι-κ -B-激酶ε——IKK ε (還稱為1-K -B-激酶-3 (IKK3)或誘導(dǎo)型1- K -B-激酶(IKKi))和TANK結(jié)合激酶-1——TBK-1 (還稱為T2K或NF-κ B活化激酶)是絲氨酸-蘇氨酸激酶。研究已經(jīng)表明蛋白激酶在很多細(xì)胞功能——包括信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、細(xì)胞運(yùn)動和細(xì)胞分裂——中起著關(guān)鍵作用。異?；虿磺‘?dāng)?shù)牡鞍准っ富钚钥捎兄谀承┘膊顩r的發(fā)展和維持。幾種癌基因還被證實(shí)可編碼蛋白激酶，暗示激酶在腫瘤發(fā)生中起作用。認(rèn)為IKK ε不是用于激活轉(zhuǎn)錄因子(例如所述NF-κ B家族)的“常規(guī)”IKK途徑的組分，已知IKK ε的同系物 IKKa和ΙΚΚβ在所述IKK途徑中起著關(guān)鍵作用。但是已經(jīng)證實(shí)IKK ε參與調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子(例如所述NF-κ B家族)和干擾素調(diào)節(jié)因子3 (IRF3)的替代機(jī)制，已知所述轉(zhuǎn)錄因子和干擾素調(diào)節(jié)因子3均參與控制許多調(diào)節(jié)蛋白(包括促炎性細(xì)胞因子)的表達(dá)。IKK ε直接使所述NF- K B家族成員cRel的C-末端域磷酸化，導(dǎo)致IkB a -cRel復(fù)合物的解離，從而允許cRel的核積累。異常的IKK ε活性與許多的疾病區(qū)域(包括癌癥和肥胖)有聯(lián)系。研究已經(jīng)證實(shí)，編碼IKK ε的基因(IKBE)在某些乳癌細(xì)胞系和源自患者的腫瘤中被擴(kuò)增和過度表達(dá)。此外，這些細(xì)胞系中的IKBE基因表達(dá)的抑制誘導(dǎo)了細(xì)胞死亡(Boehm et al.，Cell，2007，129,1065-1079)。IKK ε還被證實(shí)可使雌激素受體磷酸化，并且其活性與乳癌腫瘤中的它莫西芬(tamoxifen)抗性有聯(lián)系(Guo et al.，The Journal of Biological Chemistry,2010，285，3676-3684)。在人卵巢癌細(xì)胞系和原發(fā)腫瘤中IKK ε還頻繁地過度表達(dá)。而且IKKe過度表達(dá)使細(xì)胞對順鉬產(chǎn)生抗性，然而擊倒IKK ε可重建順鉬敏感性(Guo et al.，The American Journal of Pathology, 2009,175, 324-333)。這些觀察暗不 IKK ε 抑制劑可顯示出治療某些癌癥的功效。IKK ε敲除的小鼠可以免受高脂肪飲食誘導(dǎo)的肥胖、肝和脂肪的慢性炎癥、肝性脂肪變性以及全身胰島素抗性。這種鼠還顯示出經(jīng)由解偶聯(lián)蛋白UCPl表達(dá)增強(qiáng)的能量消耗的增加(Chiang et al., Cell, 2009,138,961-975)。這些觀察暗示IKK ε抑制劑可具有治療肥胖和相關(guān)病癥例如糖尿病的功效。在固有免疫系統(tǒng)中，TBKl響應(yīng)于脂多糖(來自細(xì)菌細(xì)胞壁)與Toll-樣受體4 (TLR4)的接合或雙鏈RNA (來自雙鏈RNA病毒)與TLR3的接合而被活化。其還響應(yīng)于促炎性細(xì)胞因子例如TNF和白細(xì)胞介素-1 (IL-1)而被活化。一旦被活化，TBKl就將IRF3磷酸化并活化，所述IRF3是一種轉(zhuǎn)錄因子，可觸發(fā)干擾素和化學(xué)激活素(chemokine)例如白細(xì)胞介素-8(IL-8)和RANTES的產(chǎn)生。這些物質(zhì)在介導(dǎo)宿主防御細(xì)菌和病毒感染中起關(guān)鍵作用。不表達(dá)IRF3的小鼠對LPS誘導(dǎo)的膿毒性休克具有抗性。這些觀察暗示，TBKl抑制劑可具有治療/預(yù)防膿毒性休克和/或治療炎癥疾病的功效。
TBK-1還響應(yīng)于缺氧而被活化并刺激促血管生成因子例如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和IL-1的產(chǎn)生。缺氧24小時(shí)后TBK-1的表達(dá)上升2.5-3倍，與VEGF的表達(dá)增加相似。缺氧誘導(dǎo)的VEGF表達(dá)可以通過TBKl的siRNA擊倒而消除。在惡性結(jié)腸癌和乳癌細(xì)胞中TBKl mRNA和蛋白質(zhì)的水平升高。TBKl還通過RalB/Sec5效應(yīng)子復(fù)合物被募集并被活化；在癌細(xì)胞中，該途徑經(jīng)由慢性RalB活化的組成型接合，限制了細(xì)胞凋亡程序的起始。原癌基因KRAS在廣泛的人腫瘤中產(chǎn)生變異，所述腫瘤大多數(shù)是侵略性的并且對標(biāo)準(zhǔn)治療響應(yīng)很差。已經(jīng)證實(shí)在KRAS依賴性腫瘤細(xì)胞系中擊倒TBKl導(dǎo)致細(xì)胞死亡。這些觀察暗示，TBKl 抑制劑可具有治療癌癥的功效(Barbie et al.，Nature，2009，462，5，108-114)。IKK ε和TBK-1兩者都已被證實(shí)可在許多癌細(xì)胞系中將Akt磷酸化并活化(0u et al.,MolecularCell, 2011,41,458-70 ；Xie et al.，PNAS，2011，108，16，6474-6479)。Akt 是一種主要的信號激酶，在許多途徑中其作為樞紐在細(xì)胞增殖和存活中起著中樞作用。此外，已經(jīng)證實(shí)在許多NSCLC細(xì)胞系中TBK-1的shRNA擊倒抑制細(xì)胞存活。這些結(jié)果被進(jìn)一步地通過使用TBK-1和IKK ε激酶的小分子雙重抑制劑而驗(yàn)證，所述抑制劑能夠抑制Akt磷酸化以及對TBK-1擊倒敏感的NSCLC癌細(xì)胞系的增殖。這進(jìn)一步指示了 ΤΒΚ-1/ΙΚΚε抑制劑在治療癌癥中的潛力(0u et al., Molecular Cell, 2011，41，458-70)?？傊?yàn)檫@些以及相關(guān)的理由，異常的IKK ε和/或TBKl活性可以導(dǎo)致多種疾病狀況。由IKK ε和/或TBKl機(jī)制介導(dǎo)的疾病狀況包括炎癥和組織修復(fù)障礙，尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD);骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松和纖維化疾??；皮膚病，包括銀屑病、特應(yīng)性皮炎和紫外輻射(UV)誘導(dǎo)的皮膚損傷；自身免疫性疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、銀屑病關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性(ankylosing)脊椎炎；組織和器官排異、阿爾茨海默癥、中風(fēng)、動脈粥樣硬化、再狹窄、肥胖、糖尿病、腎小球腎炎、癌癥，包括霍奇金病(Hodgkin’s disease)、惡病質(zhì)、感染有關(guān)的炎癥，包括某些病毒感染，包括獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、成人呼吸窘迫綜合征、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、原發(fā)性開角型青光眼和膿毒性休克。已知某些卩密唳-胺(pyrimidinyl-amine)作為蛋白激酶抑制劑起作用。例如，W02005/012262和W02009/032861公開某些此類化合物。在前一文件中，所述化合物被陳述為一個(gè)或多個(gè)⑶K1、⑶K2、⑶K4、⑶K7、⑶K9、GSK3、極光激酶和PLKl的抑制劑。在后一文件中，所述化合物被陳述為蛋白激酶的抑制劑，例如c-Jun N末端激酶(JNK)的抑制劑?，F(xiàn)在發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)某些有特定取代形式的嘧啶-胺是IKK ε和/或TBKl的選擇性抑制齊U，按照W02005/012262和W02009/032861的教導(dǎo)這是出人意料的。因此預(yù)望其可以用于由異常IKK ε和/或TBKl活性導(dǎo)致疾病的患者群體。

因此本發(fā)明提供了通式I的化合物或其鹽:
權(quán)利要求
1.一種通式I的化合物:
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表吡咯烷、嗎啉、哌嗪、哌啶、氮雜環(huán)丁烷、硫代嗎啉或高哌嗪環(huán)。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1代表吡咯烷環(huán)。
4.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R1未取代或者被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子；OH ； = O ；甲基；甲氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；CN ；NRaRb ；C0Rc ；0.C0.Rc ；CO2Ra ；NRa.CORc ；以及NRaCO2Rb的取代基取代；其中Ra、Rb和IT各自獨(dú)立地代表烷基或氫原子，或者IT還可以代表NRaRb基團(tuán)。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1未取代或被一個(gè)或兩個(gè)氟原子、羥基、=O基團(tuán)、甲基或C0.NH2基團(tuán)取代。
6.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R2代表吡啶、吡唑、異噁唑、噁唑、咪唑、噻唑、I，3,4-噁二唑、1，3，4-噁噻唑、嘧啶或噻吩環(huán)。
7.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其中R2代表吡啶、吡唑、噁唑、異噁唑、噻唑或苯環(huán)。
8.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R2未取代或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素原子；NRaRb ;任選被NRaRb取代的Cy烷基；任選被NRaRb取代的(^_4烷氧基；-CONRaRb ；NRaCORc ;或SO2Rc的取代基取代；或者其中R2是在相鄰環(huán)原子上被基團(tuán)-NRa.C0.(CH2)n-或-(CH2)n.C0.NRa-取代形成稠環(huán)的基團(tuán)。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R2未取代或被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代，其中R"代表氫原子或 Ch 烷基基團(tuán):R" ;0R" ;C0.NR" R" ;NR".C0.R" ;S02R" ;4_ 嗎啉;NR".C0.1-吡咯烷；l-(4-R"哌嗪)；NR" (CH2)2N R" R" ;C0.NR" ;C0-1-(4_R"哌嗪)；C0.NR".4-(1-1 "哌啶)；以及0).殿".(CH2)2-N R" R";或者其中R2是在相鄰環(huán)原子上被基團(tuán)-NRa.C0.(CH2)n-或-(CH2)n.C0.NRa-取代形成稠環(huán)的基團(tuán)。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R2未取代或被一個(gè)或多個(gè)選自Me；0Me ；CONH2 ；NH.C0.Me ；NH.C0.CH2NMe2 ；C0.NH2 ；SO2Me ；4-嗎啉；NH.C0.1-吡咯烷；l-(4-Me-哌嗪);NMe2 ;NMe.C0.Me ；NH.(CH2)2.NMe2 ;NMe.(CH2)2.NMe2 ；C0.l-(4_Me-哌嗪)；C0.NH.4-(1-Me-哌啶)；以及C0.NH.(CH2)2.We2的取代基取代；或者其中R2代表:
11.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R2代表任選地取代的雜芳基。
12.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R3和R4各自獨(dú)立代表甲基或氫原子。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R3和R4兩者都為氫原子。
14.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中Ra為甲基或氫原子；Rb為甲基、氫原子、其中X為2、3或4的基團(tuán)(CH2)xNRaRa,或者哌啶基團(tuán)；或者Ra和Rb —起代表-(CH2) 4_、- (CH2) 5_、- (CH2) 2.0.(CH2) 2-或-(CH2) 2.NRb.(CH2) 2- ；RC 代表基團(tuán) NRaRb。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表未取代的或被羥基或C0.NH2基團(tuán)取代的吡咯烷環(huán)；R2代表吡啶、吡唑、噁唑、異噁唑、噻唑或苯環(huán)，其未取代或被一個(gè)或多個(gè)選自-NRaRb、CV4烷氧基、-NRa.C0.R\-C0.NRaRb和SO2C^4烷基的取代基取代；或者其中R2代表吡啶、吡唑、噁唑、異噁唑、噻唑或苯環(huán)，其在相鄰環(huán)原子上被基團(tuán)-NRa.C0.(CH2)n-或-(CH2)n.C0.NRa-取代形成稠環(huán)；R3和R4各自代表氫原子。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R1代表未取代的吡咯烷環(huán)；R2代表2-Me-吡唑、苯環(huán)或吡啶環(huán)，其被選自-NRaRb、(V4烷氧基、-NRa.C0.R\-C0.NRaRb和SO2C^4烷基的取代基單取代；或者其中R2代表苯環(huán)或吡啶環(huán)，其在相鄰環(huán)原子上被基團(tuán)-NRa.C0.(CH2)n-或-(CH2)n.C0.NRa-取代形成稠環(huán)；R3和R4各自代表氫原子。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表嗎啉、哌嗪、哌啶、氮雜環(huán)丁烷、硫代嗎啉或高哌嗪環(huán)，其未取代或被羥基或C0.NH2基團(tuán)取代；R2代表吡啶、吡唑、噁唑、異噁唑、噻唑或苯環(huán)，其未取代或被一個(gè)或多個(gè)選自_NRaRb、C1^4烷氧基、-NRa.C0.Rc, -C0.NRaRb和SO2C1^烷基的取代基取代；或者其中R2代表吡啶、吡唑、噁唑、異噁唑、噻唑或苯環(huán)，其在相鄰環(huán)原子上被基團(tuán)-NRa.C0.(CH2)n-或-(CH2)n.C0.NRa-取代形成稠環(huán)；R3和R4各自代表氫原子。
18.權(quán)利要求16的化合物，其中R1代表未取代的嗎啉、哌嗪、哌啶、氮雜環(huán)丁烷、硫代嗎啉或高哌嗪環(huán)；R2代表2-Me-吡唑、苯環(huán)或吡啶環(huán)，其被選自_NRaRb、C1^4烷氧基、-NRa.C0.R\-C0.NRaRb和SO2CV4烷基的取代基單取代；或者其中R2代表苯環(huán)或吡啶環(huán)，其在相鄰環(huán)原子上被基團(tuán)-NRa.C0.(CH2)n-或-(CH2)n.C0.NRa-取代形成稠環(huán)；R3和R4各自代表氫原子。
19.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自: 5-(2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲腈 5- [2-(吡啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲腈 5- [2-(吡啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲腈 2-吡咯烷-1-基-5- [2- (3-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲腈 2-[4- (3-氰基-4-吡咯烷-1-基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-噁唑-5-羧酸酰胺 5- [2- (5-甲基-異噁唑-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲腈 2-[4- (3-氰基-4-吡咯烷-1-基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-噁唑-4-羧酸酰胺5- [4- (3-氰基-4-吡咯烷-1-基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸酰胺 5-[2-(5-甲基-噻唑-2-基氨基)_嘧啶-4-基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲腈 5-[2-(噁唑-2-基氨基)_嘧啶-4-基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲腈 5- [2- (4-甲基-噻唑-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲腈 4-[4-(3-氰基-4-吡咯烷-1-基-苯基)_嘧啶-2-基氨基]-3-甲基-苯甲酰胺 5-[2-(3-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲腈 5-[2- (4-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲腈 5-[2-(3-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲腈 5-[2-(吡啶-3-基氨基)_嘧啶-4-基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲腈 5- [2- (3-甲基-異噁唑-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲腈 5- [2- (2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲腈 5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)_嘧啶-4-基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲腈 N- {5- [4- (3-氰基-4-嗎啉-4-基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-吡啶_2_基}-乙酰胺 N-(5-{4-[3-氰基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)_苯基]-嘧啶-2-基氨基}-吡 唳~2~基)-乙酰胺 5- [4- (3-氰基-4-吡咯烷-1-基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酰胺 1-{4- [2- (6-乙酰氨基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-2-氰基-苯基}-哌啶-4-羧酸酰胺 (R)-1-{4- [2- (6-乙酰氨基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-2-氰基-苯基}-吡咯烷-2-羧酸酰胺5-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-2-吡咯烷-1 -基-苯甲腈 3-[4-(3-氰基-4-吡咯烷-1-基-苯基)_嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺 N- {3- [4- (3-氰基-4-吡咯烷-1-基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酰胺 4-[4-(3-氰基-4-吡咯烷-1-基-苯基)_嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺 N- {4- [4- (3-氰基-4-吡咯烷-1-基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酰胺 5-[2- (3-甲磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲腈 5- [2- (2-氧代-2，3- 二氫-1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲腈 N- {5- [4- (3-氰基-4-吡咯烷-1-基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺 5-[2-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基氨基)_嘧啶-4-基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲腈 5-[2- (2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基氨基)-嘧啶-4-基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲腈 吡咯烷-1-羧酸{3-[4-(3_氰基-4-吡咯烷-1-基-苯基)_嘧啶-2-基氨基]-苯基}-酰胺 5-{2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)_吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-2_吡咯燒-1-基-苯甲臆 5-[2-(6- 二甲基氨基-吡啶-3-基氨基)_嘧啶-4-基]-2-吡咯烷-1-基-苯甲腈 N- {4- [4- (3-氰基-4-吡咯烷-1 -基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基} -N-甲基-乙酰胺 N- (5- {4- [3-氰基-4-(⑶-3-羥基-吡咯烷-1-基)-苯基]-嘧啶-2-基氨基}-吡唳~2~基)-乙酰胺 5- {2- [6- (2- 二甲基氨基-乙基氨基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基} -2-吡咯燒-1-基-苯甲臆 5-(2-{6-[(2- 二甲基氨基-乙基)_甲基-氨基]-吡啶-3-基氨基}-嘧啶-4-基)-2-吡咯烷-1-基-苯甲腈 5-{2- [3- (4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基} -2-吡咯烷-1-基-苯甲腈 3-[4-(3-氰基-4-吡咯烷-1-基-苯基)_嘧啶-2-基氨基]-Ν-(1-甲基-哌啶-4-基)_苯甲酰胺 3-[4- (3-氰基-4-吡咯烷-1-基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-N- (2- 二甲基氨基-乙基)_苯甲酰胺 2-((S) -3-羥基-吡咯烷-1-基)-5-[2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧P ~4~基]-苯甲臆 (R)-1-{2-氰基-4- [2- (2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶_4_基]-苯基}-吡咯烷-2-羧酸酰胺 N- {5- [4- (3-氰基-4-吡咯烷-1-基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-吡啶-2-基} _2_ 二甲基氨基-乙酰胺 2-(⑶-3-羥基-吡咯烷-1-基)-5- {2-[6- (4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲腈 (R)-1-(2-氰基-4- {2-[6- (4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶_3_基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)_吡咯烷-2-羧酸酰胺； 或其鹽。
20.一種制備前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物的方法，其包括: (a)通式II的化合物:
21.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的化合物，以及一種藥學(xué)上適合的載體。
22.權(quán)利要求21的組合物，其還含有額外的活性成分。
23.一種治療或預(yù)防受試者中由IKK ε和/或TBK-1機(jī)制介導(dǎo)的疾病的方法，其包括給予所述受試者權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)的化合物或者權(quán)利要求21或22的組合物。
24.權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的化合物或者權(quán)利要求21或22的組合物，用于治療。
25.權(quán)利要求25的化合物或組合物，用于預(yù)防或治療炎癥和組織修復(fù)障礙、炎癥性腸病、哮喘或慢性阻塞性肺疾病、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松或纖維化疾病、皮膚病、自身免疫性疾病、組織或器官排異、阿爾茨海默癥、中風(fēng)、動脈粥樣硬化、再狹窄、肥胖、糖尿病、腎小球腎炎、癌癥、惡病質(zhì)、與感染有關(guān)的炎癥、成人呼吸窘迫綜合征、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、原發(fā)性開角型青光眼或膿毒性休克。
26.權(quán)利要求24的化合物或組合物，用于預(yù)防或治療乳癌、卵巢癌、其中腫瘤生長和/或存活依賴于IKK ε激酶活性和/或TBK-1激酶活性的癌癥、隱匿Ras突變的癌癥和Ras依賴性腫瘤、涉及l(fā)q32基因位點(diǎn)擴(kuò)增的癌癥、隱匿K-ras突變的癌癥和K_ras依賴性腫瘤、隱匿Ras突變的癌癥和Ras依賴性的癌癥、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、骨髓瘤、白血病、肥胖、膿毒性休克以及原發(fā)性開角型青光眼。
全文摘要
通式(I)的化合物及其鹽可用于治療與蛋白激酶IKKε和/或TBK-1的異?；钚杂嘘P(guān)的疾病其中R1代表含有4、5、6或7個(gè)環(huán)原子的脂肪族雜環(huán)基團(tuán)，其通過環(huán)氮原子鍵合到式I示出的苯基，并且其任選地被說明書中定義的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；R2代表苯基或雜芳基，其任選地被說明書中定義的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；R3和R4各自獨(dú)立地代表氫原子或C1-4烷基。
文檔編號A61K31/506GK103119025SQ201180045048
公開日2013年5月22日 申請日期2011年7月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月19日
發(fā)明者T·R·佩里爾, G·K·牛頓, M·R·斯圖爾特, R·阿齊爾 申請人:多米尼克斯有限公司