專利名稱：淋巴水腫預(yù)防治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及目前沒有有效的治療方法的淋巴水腫的預(yù)防治療劑。
背景技術(shù)：
淋巴水腫是由于淋巴管的功能不全和淋巴液貯留而發(fā)生四肢肥大和功能障礙、反復(fù)蜂窩織炎和淋巴溢等，患者的QOL顯著降低的嚴(yán)重病癥。目前的現(xiàn)狀是，盡管對很多患者的日常生活帶來障礙，但不存在有效的預(yù)防、治療方法，只能通過按摩或者彈力襪的壓迫療法等暫時減輕水腫。目前的現(xiàn)狀是，盡管是這樣的嚴(yán)重病癥，但是沒有明確的診斷基準(zhǔn)，并且醫(yī)務(wù)工作者也沒有認(rèn)識到其是顯著損害患者QOL的病癥，因此，患者數(shù)量沒有明確的數(shù)據(jù)。在日本，外科、婦科手術(shù)時的淋巴結(jié)清掃術(shù)后會發(fā)作的繼發(fā)性壓倒性的多，不是簡單地因術(shù)后的淋巴管阻塞、除去而產(chǎn)生的急性病癥，大多在術(shù)后經(jīng)過3-5年發(fā)作。發(fā)作機理完全不明確，也沒有有效的預(yù)防方法。但是，報告指出乳癌手術(shù)后10 30%、子宮癌手術(shù)后12 40%發(fā)病，日本國內(nèi)上肢淋巴水腫患者推測為3 5萬人，下肢淋巴水腫患者推測為5 7萬人。作為對淋巴水腫的治療方法，提出了增加淋巴管的NO (—氧化氮)的方法(專利文獻I)。在該文獻中，記載了通過抑制NO產(chǎn)生來減少淋巴的流動，相反如果增加NO則淋巴的流動增強的內(nèi)容，作為增加NO的藥劑的例子記載有抑制素類。專利文獻2中記載了 VEGF-C給藥來改善淋巴水腫，記載了淋巴水腫能夠通過抗炎劑治療的可能性。現(xiàn)有技術(shù)文獻專利文獻 專利文獻1:W02005/107461專利文獻2:US2008/0051644A
發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的課題但是，眾所周知，淋巴水腫與由通常的炎癥產(chǎn)生的水腫完全不同，是無法通過非甾體類抗炎藥等抗炎劑治療的病癥。因此，本發(fā)明的課題在于提供一種對現(xiàn)在沒有有效的治療方法的淋巴水腫有效的新型預(yù)防治療劑。用于解決課題的方法因此，本發(fā)明的發(fā)明人首先鑒于外科、婦科手術(shù)時的淋巴結(jié)清掃術(shù)后淋巴水腫的發(fā)作很多這樣的事實，制作了由淋巴管結(jié)扎引起的淋巴水腫模型。其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，將連接小鼠的腹股溝淋巴結(jié)和腋窩淋巴結(jié)的淋巴管結(jié)扎數(shù)個位置，再現(xiàn)性良好地發(fā)生與人的淋巴水腫同樣的水腫和漏出到組織內(nèi)的淋巴液。使用該模型，研究作為HMG-CoA還原酶抑制劑的抑制素類對于淋巴水腫的作用，發(fā)現(xiàn)抑制素類具有優(yōu)異的淋巴水腫抑制效果。并且，為了確認(rèn)淋巴水腫與NO的關(guān)系，使用血管內(nèi)皮型NO合成酶基因(eNOS)缺失小鼠，研究抑制素類對淋巴水腫的作用，發(fā)現(xiàn)抑制素類的淋巴水腫抑制作用與NO產(chǎn)生無關(guān)，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明涉及以下的[I] [16]。[I]含有下式(I)所示的化合物、其內(nèi)酯衍生物或者它們的鹽作為有效成分
權(quán)利要求
1.一種淋巴水腫預(yù)防治療劑，其特征在于: 含有下式(1)所示的化合物、其內(nèi)酯衍生物或者它們的鹽作為有效成分，
2.如權(quán)利要求1所述的淋巴水腫預(yù)防治療劑，其特征在于: R1為可以具有取代基的吲哚基、茚基、吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吲哚嗪基、喹啉基、萘基、六氫化萘基、環(huán)己基、苯基甲硅烷基苯基、苯基噻吩基或苯基呋喃基。
3.如權(quán)利要求1所述的淋巴水腫預(yù)防治療劑，其特征在于: 有效成分為洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀或它們的鹽。
4.如權(quán)利要求1所述的淋巴水腫預(yù)防治療劑，其特征在于: 有效成分為普伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀或它們的鹽。
5.一種淋巴水腫預(yù)防治療用的下式(I)所示的化合物、其內(nèi)酯衍生物或它們的鹽，
6.如權(quán)利要求5所述的化合物、其內(nèi)酯體或它們的鹽，其特征在于: R1為可以具有取代基的吲哚基、茚基、吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吲哚嗪基、喹啉基、萘基、六氫化萘基、環(huán)己基、苯基甲硅烷基苯基、苯基噻吩基或苯基呋喃基。
7.如權(quán)利要求5所述的化合物或它們的鹽，其特征在于: 其為洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀或它們的鹽。
8.如權(quán)利要求5所述的化合物或它們的鹽，其特征在于: 其為普伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀或它們的鹽。
9.一種用于制造淋巴水腫預(yù)防治療劑的下式(I)所示的化合物、其內(nèi)酯衍生物或它們的鹽的使用，
10.如權(quán)利要求9所述的使用，其特征在于: R1為可以具有取代基的吲哚基、茚基、吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吲哚嗪基、喹啉基、萘基、六氫化萘基、環(huán)己基、苯基甲硅烷基苯基、苯基噻吩基或苯基呋喃基。
11.如權(quán)利要求9所述的使用，其特征在于:有效成分為洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀或它們的鹽。
12.如權(quán)利要求9所述的使用，其特征在于: 有效成分為普伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀或它們的鹽。
13.—種淋巴水腫的預(yù)防治療方法，其特征在于: 給藥下式(I)所示的化合物、其內(nèi)酯衍生物或者它們的鹽，
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于: R1為可以具有取代基的吲哚基、茚基、吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吲哚嗪基、喹啉基、萘基、六氫化萘基、環(huán)己基、苯基甲硅烷基苯基、苯基噻吩基或苯基呋喃基。
15.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于: 有效成分為洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀或它們的鹽。
16.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于: 有效成分為普伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀或它們的鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供一種對目前沒有有效治療方法的淋巴水腫有效的新型預(yù)防治療劑。一種淋巴水腫預(yù)防治療劑，含有下式(1)(式中，R1表示有機基，X表示-CH2CH2-或者-CH=CH-，R2表示氫原子或者烷基)所示的化合物、其內(nèi)酯衍生物或者它們的鹽作為有效成分。
文檔編號A61P7/10GK103153299SQ20118004816
公開日2013年6月12日 申請日期2011年10月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月6日
發(fā)明者真鍋一郎, 永井良三, 緒方英 申請人:國立大學(xué)法人東京大學(xué), 興和株式會社