專利名稱：使用單胺氧化酶抑制劑改善上皮生物學的制作方法
技術領域：
本發(fā)明一般涉及使用單胺氧化酶抑制劑改善毛發(fā)和皮膚質量的方法。
背景技術：
脫發(fā)和皮膚外觀可對個人的心理健康和生活質量產生深遠影響?？顾ダ袭a品在美國和海外的皮膚和毛發(fā)護理產品銷售中占很高的比例，并預期銷售將在許多人口老齡化的西方市場中增長。(Lennard, “Hair Care Growth Thinning for Near Term, ” GlobalCosmetics Industry Magazine, 2009年5月。)消費者尋求這些產品以抵抗與衰老相關的上皮生物學變化，所述變化導致皮膚缺陷(例如失去彈性、變色、干燥和粗燥的表面肌理)及脫發(fā)和變稀。毛發(fā)稀疏和顯著的脫發(fā)，即“禿發(fā)”在很多文化中被認為吸引力較小。毛發(fā)生長是由生長階段(生長期)、回歸階段(退行期)和靜止階段(休止期)組成的周期性過程。在生長期期間，毛囊內的毛球穿透真皮并與真皮乳頭接觸，觸發(fā)毛發(fā)基質角質細胞分株。新角質細胞脫水并縮聚形成毛干，其被毛根中新分株的角質細胞推動而穿過表皮。毛發(fā)生長在退行期結束。毛球與真皮乳頭分離，從真皮中縮回，并且毛囊尺寸縮小。在休止期中，毛發(fā)保持附接到毛囊，但是由于其在表皮中的淺表位置，可容易地從皮膚脫落。正常地，毛囊轉換回生長期，在此期間毛發(fā)被由分株的角質細胞新形成的毛發(fā)推出毛囊。破壞毛發(fā)生長周期導致變稀和禿發(fā)。在頭皮上，毛發(fā)毛囊收縮并脫落終毛(長的、有色素的)。損失的毛發(fā)不被新發(fā)代替或被絨毛(稀疏、短的、無色素的)代替，導致禿發(fā)外觀。目前用于治療脫發(fā)的最常見的治療藥物是米諾地爾和5-α還原酶抑制劑，例如非那雄胺。米諾地爾減少脫發(fā)的確切機制是未知的，并且顯著百分比的患者不響應治療。雖然非那雄胺已經示出減慢男性脫發(fā)，但是所述藥物與多種副作用包括男性乳房發(fā)育癥和性功能障礙相關聯(lián)。米諾地爾和抗雄激素兩者都可需要數周以增加毛發(fā)數，并且必須每天無限期地繼續(xù)以保持有效性。因此，存在對于以下物質和方法的需要，所述物質和方法減少或延緩衰老對上皮生物學，尤其是相對于皮膚缺陷和脫發(fā)的影響。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供用于改善上皮生物學，具體地，減少或延緩與衰老相關的毛發(fā)和皮膚質量改變的方法、組合物和試劑盒。在一個方面，本發(fā)明提供用于改善受試者毛發(fā)生長的方法。所述方法包括以有效改善毛發(fā)生長的量將單胺氧化酶(MAO)抑制劑和血管擴張藥施用于受試者。此外，本發(fā)明涉及用于改善毛發(fā)生物學的方法，所述方法包括以有效改善受試者毛發(fā)生物學的量將以下物質施用于受試者:(a)MAO抑制劑和(b)—種或多種選自下列的試劑:羧酸的鋅鹽、黃嘌呤化合物、巰基吡啶氧化物或其鹽、皂草苷、三萜、山楂酸、南蛇藤醇、亞細亞酸、5-α -還原酶的 抑制劑、1，4-甲基-4-氮雜類固醇、雄激素受體拮抗劑、壬二酸或其衍生物、環(huán)孢菌素、三碘甲狀腺氨酸、二氮嗪、視黃酸、前列腺素類似物、aminexil、肉毒堿酒石酸鹽、芹菜素、procapil和腺苷。本發(fā)明還提供減少或延緩受試者與衰老相關的皮膚缺陷外觀的方法。所述方法包括以有效減少或延緩與衰老相關的皮膚缺陷外觀的量將包含MAO抑制劑的組合物局部施用于受試者，所述MAO抑制劑包括但不限于氯吉蘭、帕吉林、拉扎貝胺、司來吉蘭、苯乙肼或雷沙吉蘭。所述組合物不包含鐵螯合劑、抗細胞凋亡劑、神經保護劑、膽堿酯酶抑制劑或N-甲基-D-天冬氨酸(NMDAR)受體抑制劑。本發(fā)明還提供包括組合物的試劑盒，所述試劑盒以有效改善毛發(fā)生長的量包括單胺氧化酶(MAO)抑制劑和在相同組合物或不同組合物中的血管擴張藥。所述試劑盒還包括用于將所述一種或多種組合物施用于受試者皮膚的說明書。


圖1是跟蹤在休止期轉換法中由三碘甲狀腺乙酸(Triac)、司來吉蘭、帕吉林、雷沙吉蘭、苯乙肼、嗎氯貝胺和拉扎貝胺經過19天治療期(X-軸)所誘導的毛發(fā)生長(如通過目測黑色素等級評價(y_軸))的曲線圖。圖2是跟蹤在C3H和C57BL/6小鼠中，由三碘甲狀腺乙酸(Triac) (0.06%)和司來吉蘭(1%)經過32天治療期(X-軸)所誘導的毛發(fā)生長(如通過目測黑色素等級評價(y-軸))的曲線圖。在為毛發(fā)生長強誘導劑的三碘甲狀腺乙酸(Triac)情況下，對于兩種小鼠品系，毛發(fā)生長被同時誘導。司來吉蘭誘導毛發(fā)再生顯著早于在僅施用媒介物的受試者中所觀察到的，但是司來吉蘭介導的誘導的時間以符合每一種品系中毛發(fā)生長節(jié)律的自然差異的方式而在小鼠品系之間不同。圖3是追蹤在C57B1/6小鼠的兩次獨立研究中，由米諾地爾(5%)、司來吉蘭(1%)、以及米諾地爾(5%)和司來吉蘭(1%)的組合經過21天治療期(X-軸)所誘導的毛發(fā)生長(如通過目測黑色素等級評價(y-軸))的曲線圖。

圖4是追蹤在C57B1/6小鼠中，由三碘甲狀腺乙酸(Triac) (0.06%)、米諾地爾(5%)、拉扎貝胺(1%)、雷沙吉蘭(1%)、司來吉蘭(1%)、帕吉林(1%)、氯吉蘭(1%)、米諾地爾(5%) +拉扎貝胺(1%)、米諾地爾(5%) +雷沙吉蘭(1%)、米諾地爾(5%) +帕吉林(1%)、以及米諾地爾(5%) +氯吉蘭(1%)經過19天治療期(X-軸)所誘導的毛發(fā)生長(如通過目測黑色素等級評價(y_軸))的曲線圖。
具體實施例方式雖然本說明書通過特別指出并清楚地要求保護本發(fā)明的權利要求作出結論，但應該相信通過下述結合附圖的說明，可更好地理解本發(fā)明。除非另外指明，本文中使用的所有百分比和比率均按總組合物的重量計，并且所有的測量均在25°C進行。本發(fā)明涉及通過調節(jié)單胺氧化酶(MAO)的活性而影響上皮生物學，以例如改善毛發(fā)生物學和/或皮膚狀況或外觀的組合物、試劑盒和方法。MAO (E.C.1.4.3.4)催化神經遞質的氧化脫氨。已經確定兩種MAO亞型:ΜΑ0Α和ΜΑ0Β，兩者都代謝多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素、色胺和酪胺。MAOA還代謝血清素，而MAOB優(yōu)選代謝作為基質的芐胺和2-苯乙胺(Youdim&Bakhle, British J.Pharmacology, 147:S287-S296 (2006))。本發(fā)明至少部分地以老化皮膚和脫發(fā)區(qū)域中MAO含量增加的發(fā)現為前提。本發(fā)明還至少部分地基于通常施用于治療神經系統(tǒng)疾病的MAO抑制劑能夠改善毛發(fā)生長的發(fā)現。改善毛發(fā)牛物學在一個方面，本發(fā)明提供改善受試者毛發(fā)生物學的方法，所述方法包括將改善毛發(fā)生物學的MAO抑制劑和第二活性劑施用于受試者。如本文所用，“改善毛發(fā)生物學”包括改善毛發(fā)生長、減少脫發(fā)、防止或減少頭皮屑、增加毛發(fā)直徑、增強毛發(fā)強度、增強毛發(fā)光亮性、和/或增強毛發(fā)卷曲，但不意指包括改善毛發(fā)色素沉著。本文所述的方法還適于維持毛發(fā)生物學，即延緩脫發(fā)、毛發(fā)變稀、脆弱和干枯。在一些實施例中，所述毛發(fā)為頭皮毛發(fā)、眉毛、面部毛發(fā)和/或睫毛。在一個實施例中，本發(fā)明提供改善受試者毛發(fā)生長的方法。所述方法包括以有效改善毛發(fā)生長的量將單胺氧化酶(MAO)抑制劑和血管擴張藥施用于受試者。如本文所用，“改善毛發(fā)生長”是指增加身體區(qū)域上的毛發(fā)數或毛發(fā)密度、增加身體區(qū)域中終毛的百分t匕、加速毛發(fā)生長開始、和/或提高毛發(fā)產生的速度。在一個方面，所述方法誘導休眠的毛囊進入生長期。就這點而言，在某些情況下，所述方法縮短了毛發(fā)生長周期的休止期階段以促進受試者新生毛發(fā)生長。 令人驚訝地，施用MAO抑制劑和血管擴張藥，例如米諾地爾比單獨用MAO抑制劑或血管擴張藥治療更大程度地增強受試者的毛發(fā)生長。在一個方面，毛發(fā)生長的改善大于由MAO抑制劑和血管擴張藥單獨添加的效果所預期的改善，即，施用MAO抑制劑和血管擴張藥實現了協(xié)同效應?？赡婧筒豢赡鍹AO抑制劑適于在本發(fā)明全文中使用。在一個方面，所述抑制劑抑制MAOB的活性，并且任選地，對MAOB具有選擇性。作為另外一種選擇，所述抑制劑抑制MAOA的活性，并且任選地，對MAOA具有選擇性，但是還考慮將非選擇性抑制劑(即，抵抗MAOA和MAOB兩者活性的抑制劑)用于本發(fā)明。因此，取決于特定實施例，MAO抑制劑為不可逆MAOA抑制劑、不可逆MAOB抑制劑、可逆MAOA抑制劑、可逆MAOB抑制劑、不可逆非選擇性MAO抑制劑、或可逆非選擇性MAO抑制劑。示例性不可逆MAOB抑制劑包括例如丙炔胺基、茚滿基、肼基、苯乙胺基、或芐基。許多MAO抑制劑是本領域已知的，并且其它抑制劑可使用例如，如Tipton&Youdim, The assay of monoamine oxidase activity in Methods in BiogenicAmine Research, Elsevier, Amsterdam, Netherlands,第 441-467 頁(1983)中所不的方法確定。示例性MAO抑制劑示出在表A中。表A
權利要求
1.一種組合物，所述組合物以有效改善受試者毛發(fā)生長的量包含單胺氧化酶(MAO)抑制劑和血管擴張藥。
2.根據權利要求1所述的組合物，其中所述血管擴張藥為米諾地爾。
3.根據權利要求1或權利要求2所述的組合物，其中所述MAO抑制劑為MAOB抑制劑。
4.根據前述權利要求中任一項所述的組合物，其中所述MAO抑制劑為可逆MAOB抑制劑。
5.根據權利要求1、2或3中任一項所述的組合物，其中所述MAO抑制劑為不可逆MAOB抑制劑。
6.根據權利要求1或權利要求2所述的組合物，其中所述MAO抑制劑選自氯吉蘭、帕吉林、拉扎貝胺、司來吉蘭、苯乙肼、雷沙吉蘭、以及它們的組合。
7.一種組合物，包含(a)單胺氧化酶(MAO)抑制劑和(b)—種或多種選自下列的試劑:羧酸的鋅鹽、黃嘌呤化合物、巰基吡啶氧化物或其鹽、皂草苷、三萜、山楂酸、南蛇藤醇、亞細亞酸、5-α -還原酶的抑制劑、1，4-甲基-4-氮雜類固醇、雄激素受體拮抗劑、壬二酸或其衍生物、環(huán)孢菌素、三碘甲狀腺氨酸、二氮嗪、視黃酸、前列腺素類似物、aminexil、肉毒堿酒石酸鹽、芳:菜素、procapi I和腺苷。
8.一種組合物，所述組合物以有效減少或延緩與衰老相關的皮膚缺陷外觀的量包含MAO抑制劑，所述MAO抑制劑選自氯吉蘭、帕吉林、拉扎貝胺、司來吉蘭、苯乙肼、雷沙吉蘭、以及它們的組合，其中所 述組合物不包含鐵螯合劑、除所述MAO抑制劑之外的抗細胞凋亡齊U、除所述MAO抑制劑之外的神經保護劑、膽堿酯酶抑制劑或N-甲基-D-天冬氨酸(NMDAR)受體抑制劑。
9.一種包括組合物的試劑盒，所述試劑盒以有效改善毛發(fā)生長的量包括(a)單胺氧化酶(MAO)抑制劑和在相同組合物或不同組合物中的血管擴張藥，和(b)用于將所述一種或多種組合物施用于受試者皮膚的說明書。
10.根據權利要求9所述的試劑盒，其中所述MAO抑制劑為MAOB抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供用于改善毛發(fā)生物學，例如毛發(fā)生長的方法。所述方法包括以有效實現期望效果的量將單胺氧化酶抑制劑和血管擴張藥，羧酸的鋅鹽、黃嘌呤化合物、巰基吡啶氧化物或其鹽、皂草苷、三萜、山楂酸、南蛇藤醇、亞細亞酸、5-α-還原酶的抑制劑、1,4-甲基-4-氮雜類固醇、雄激素受體拮抗劑、壬二酸或其衍生物、環(huán)孢菌素、三碘甲狀腺氨酸、二氮嗪、視黃酸、前列腺素類似物、aminexil、肉毒堿酒石酸鹽、芹菜素、procapil或腺苷施用于受試者。本發(fā)明還提供一種減少或延緩與衰老相關的皮膚缺陷外觀的方法。所述方法包括將包含MAO抑制劑的組合物施用于受試者。本發(fā)明還提供用于改善毛發(fā)生長的試劑盒。
文檔編號A61K8/49GK103167862SQ201180049402
公開日2013年6月19日 申請日期2011年10月13日 優(yōu)先權日2010年10月15日
發(fā)明者T·迪可蘭德里亞, R·S·揚奎斯特, S·謝, R·L·賓德, G·R·弗恩茨, D·雷德 申請人:寶潔公司