專利名稱：治療眼血管疾病的給藥方案的制作方法
治療眼血管疾病的給藥方案前言本發(fā)明涉及血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGF_R2)抑制劑在治療眼病中的用途。更具體地，本發(fā)明涉及一些VEGF-R2抑制劑的間斷式給藥在治療眼血管疾病中的用途。在本文提供的一些給藥方案中，每隔5天施用一次或頻度更低、每隔5-21天一次或每隔6、7或8天施用一次VEGF-R2抑制劑。本領(lǐng)域的簡要描述VEGF-R2被識別為治療各種增殖性和新生血管疾病的靶標(biāo)，包括一些腫瘤學(xué)和眼科學(xué)適應(yīng)癥。特別地，注冊了索拉非尼(拜耳，4-[4-[[4_氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲?；被鵠苯氧基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺)、帕唑帕尼(Glaxo Smith-Kline,5-[[4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]_2_嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺)和 tivozanib (Aveo Pharmaceuticals, 1- (2_ 氯 ~4~ ((6, 7_ 二甲氧基喹啉 ~4~ 基)氧基)苯基)-3-(5-甲基異噁唑-3-基)脲)或用于治療各種腫瘤學(xué)適應(yīng)癥的前期臨床研發(fā)。對三位具有新生血管的成年黃 斑變性(AMD)患者單獨(dú)或與玻璃體內(nèi)貝伐珠單抗聯(lián)合施用口服的索拉非尼，每日一次或每周施用三次，有益性不確定，因?yàn)樗委煹幕颊邤?shù)量低且實(shí)際上該病可以在一些偶發(fā)患者中在不治療的情況下減弱。參見:T.Diago等人 Mayo Clin.Proc.2008 ；83 * 2):231-234 和 M.Kernt 等人 Acta Ophthamologica,2008 (86)456-458 οVEGF-R2抑制劑在治療眼病中的用途因全身毒性的關(guān)注和治療眼血管疾病所必不可少的延遲的施用期限而受到挑戰(zhàn)。發(fā)明概述本發(fā)明提供了使用所述給藥方案治療或預(yù)防眼血管疾病的間斷式給藥方案和方法，其中對需要療法的患者每隔5天一次施用VEGF-R2抑制劑或更低頻度。優(yōu)選的給藥方案包括這樣的給藥方案，其中每隔5-21天一次、每隔5-14天一次、每隔6-10天一次、每隔
6、7或8天一次或每隔7天一次給予VEGF-R2抑制劑。本發(fā)明的間斷式給藥方案提供了與每日施用相同劑量的VEGF-R2抑制劑相差無幾的效能，同時(shí)還提供了與每日施用相比全身安全性問題的減少。更具體地，本發(fā)明提供的給藥方案在眼組織中在依次施用VEGF-R2抑制劑之間的時(shí)間期限內(nèi)顯示持續(xù)的VEGF-R2抑制劑濃度，并且顯示VEGF-R2抑制劑從患者血漿中的快速清除。不頻繁的給藥、從血漿中快速清除和持續(xù)的眼內(nèi)暴露的組合提高了施用藥物的安全性，同時(shí)提供了顯著的效能。在一些方面中，本發(fā)明提供了治療眼血管疾病的治療方法，通過施用治療有效量的血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGF-R2)抑制劑來進(jìn)行，其中給藥頻率通常是每隔5天或更低頻度，或更優(yōu)選每隔5-21天給予一次。由于給藥頻率降低，所以根據(jù)血漿濃度所確定的化合物的全身暴露減少，同時(shí)維持了升高的眼濃度。一些適用于本文提供的治療方法的優(yōu)選的VEGF-R2抑制劑包括每周施用一次時(shí)提供效能的那些VEGF-R2抑制劑。提供升高的眼暴露和快速血漿清除的化合物適用于本發(fā)明的方法。在一些方面中，可以通過在大鼠激光-誘發(fā)的脈絡(luò)膜新生血管生成(CNV)模型中篩選VEGF-R2抑制劑和選擇那些相對于安慰劑將CNV大小減小至少約40%的化合物來鑒定適用于本發(fā)明的化合物。特別適合的化合物還從大鼠激光-誘發(fā)的CNV試驗(yàn)中的血漿中快速清除，其中將快速清除定義為(I)施用后48小時(shí)具有的血漿濃度為10% Cmax或以下或
(2)在施用后72小時(shí)具有的血漿濃度為IOnM或以下。在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了 VEGR-R2抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽在制備口服藥物中的用途，該藥物適合于每隔5-21天一次、每隔5-14天一次、每隔6-10天一次、每隔6、7或8天一次或每隔7天一次給予患者。所述藥物適用于治療眼血管疾病，例如年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈閉塞和下文公開的其他眼科適應(yīng)癥。本發(fā)明的藥物還適用于治療黑素瘤。更具體地，本發(fā)明的藥物可以適用于治療皮膚、眼或轉(zhuǎn)移性黑素瘤。附圖簡述

圖1是化合物2在大鼠CNV模型中的抑制百分比與口服每日劑量關(guān)系的示意圖；圖2是在實(shí)施例1、2和3的CNV模型中在不同給藥間隔對大鼠施用兩種劑量的化合物2的抑制直 方圖；圖3是化合物I在O小時(shí)時(shí)施用30mg/kg單口服劑量的Brown Norway大鼠血衆(zhòng)、視網(wǎng)膜和后眼杯中的濃度的時(shí)距圖；圖4是化合物2在O小時(shí)時(shí)施用10mg/kg單口服劑量的Brown Norway大鼠血衆(zhòng)、視網(wǎng)膜和后眼杯中的濃度的時(shí)距圖；圖5是化合物6在O小時(shí)時(shí)施用0.3mg/kg單口服劑量的Brown Norway大鼠血衆(zhòng)、視網(wǎng)膜和后眼杯中的濃度的時(shí)距圖；且圖6是化合物9在O小時(shí)時(shí)施用10mg/kg單口服劑量的Brown Norway大鼠血衆(zhòng)、視網(wǎng)膜和后眼杯中的濃度的時(shí)距圖。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及用于安全和有效地治療眼血管疾病的一些給藥方案，通過在低于每日的給藥方案中對患者施用VEGF-R2抑制劑來進(jìn)行。更具體地，本發(fā)明涉及給藥方案，其中每隔5天一次或更低頻度、每隔5-21天一次、每隔5-14天一次、每隔6-10天一次或每隔6、7或8天一次施用VEGF-R2抑制劑。申請人令人意外地發(fā)現(xiàn)，一些顯示持續(xù)、升高的眼暴露和快速全身清除的VEGF-R2抑制劑特別適用于本發(fā)明不頻繁的給藥方案，包括本文提供的每周一次給藥方案。顯示選擇性持續(xù)眼暴露的VEGF-R2抑制劑能夠用于不頻繁地對有此需要的患者給藥的療法和藥物的方法。在第一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了患有或傾向于眼血管疾病的患者的治療方法，包括對有這種治療需要的患者施用多劑量的血管內(nèi)皮生長因子受體2 (VEGF-R2)抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，其中:(a)至少每隔5天施用依次劑量；和(b)當(dāng)根據(jù)(a)項(xiàng)中提供的給藥頻率在激光-誘發(fā)的新生血管形成模型中以等效劑量對大鼠施用時(shí)，VEGF-R2抑制劑相對于安慰劑對照組將新生血管形成的面積減少了至少約40%，并且在施用劑量后72小時(shí)在大鼠中提供了約IOnM或以下的血漿濃度。在第二個(gè)方面中，本發(fā)明提供了患有或傾向于眼血管疾病的患者的治療方法，包括對有這種治療需要的患者施用多劑量的血管內(nèi)皮生長因子受體2 (VEGF-R2)抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，其中:(a)至少每隔5天施用依次劑量；和(b)當(dāng)根據(jù)(a)項(xiàng)中提供的給藥頻率在激光-誘發(fā)的新生血管形成模型中以等效劑量對大鼠施用時(shí)，VEGF-R2抑制劑相對于安慰劑對照組將新生血管形成的面積減少了至少約40%，并且在施用劑量后1-5天測定時(shí)在大鼠中提供的后眼杯暴露至少5倍于血漿暴露。在第三個(gè)方面中，本發(fā)明提供了患有或傾向于眼血管疾病的患者的治療方法，包括對有這種治療需要的患者施用多劑量的血管內(nèi)皮生長因子受體2 (VEGF-R2)抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，其中至少每隔5天施用依次劑量，且其中VEGF-R2抑制劑選自5-[[4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]_2_嘧啶基]氨基]_2_甲基苯磺酰胺(帕唑帕尼)，5-((S) -6-甲基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4_d]嘧啶_4_基氧基)-吲哚_1_甲酸[5-(1-甲基-環(huán)丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺； 6- (6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；(-)-5-((S)-7-乙?；?6-甲基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶_4_基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-環(huán)丙基-異噁唑-3-基)-酰胺；5-(5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4_d]嘧啶_4_基氧基)-吲哚_1_甲酸[5_(1_甲基-環(huán)丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺；1-(2-氯-4-((6,7-二甲氧基喹啉_4_基)氧基)苯基)-3-(5-甲基異噁唑-3-基)服(tivozanib);和6-(6-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)_萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)_酰胺，或其藥學(xué)可接受的鹽。在第四個(gè)方面中，本發(fā)明提供了血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGF_R2)抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療眼血管疾病的口服藥物中的用途，其中該藥物適用于給藥方案，其中(a)至少每隔5天施用依次劑量；和(b)當(dāng)根據(jù)(a)項(xiàng)中提供的給藥頻率在激光-誘發(fā)的新生血管形成模型中以等效劑量對大鼠施用時(shí)，VEGF-R2抑制劑相對于安慰劑對照組將新生血管形成的面積減少了至少約40%，并且在施用劑量后72小時(shí)在大鼠中提供了約IOnM或以下的血漿濃度。在第五個(gè)方面中，本發(fā)明提供了血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGF_R2)抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療眼血管疾病的口服藥物中的用途，其中該藥物適用于給藥方案，其中(a)至少每隔5天施用依次劑量；和(b)當(dāng)根據(jù)(a)項(xiàng)中提供的給藥頻率在激光-誘發(fā)的新生血管形成模型中以等效劑量對大鼠給藥時(shí)，VEGF-R2抑制劑相對于安慰劑對照組將新生血管形成的面積減少了至少約40%，并且在施用劑量后1-5天測定時(shí)在大鼠中提供的后眼杯暴露至少5倍于血漿暴露。在第六個(gè)方面中，本發(fā) 明提供了血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGF_R2)抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療眼血管疾病的口服藥物中的用途，其中該藥物適用于給藥方案，其中至少每隔5天施用依次劑量，且其中VEGF-R2抑制劑選自5-[[4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]_2_嘧啶基]氨基]_2_甲基苯磺酰胺(帕唑帕尼)；5-((S) -6-甲基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4_d]嘧啶_4_基氧基)-吲哚_1_甲酸[5-(1-甲基-環(huán)丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺；6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)_萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)_酰胺；(-)-5-((S)-7-乙?；?6-甲基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶_4_基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-環(huán)丙基-異噁唑-3-基)-酰胺；5-(5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4_d]嘧啶_4_基氧基)-吲哚_1_甲酸[5_(1_甲基-環(huán)丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺；1-(2-氯-4-((6,7-二甲氧基喹啉_4_基)氧基)苯基)-3-(5-甲基異噁唑-3-基)服(tivozanib);和·6-(6-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)_萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)_酰胺或其藥學(xué)可接受的鹽。在本發(fā)明任意的第一個(gè)、第二個(gè)、第三個(gè)、第四個(gè)、第五個(gè)或第六個(gè)方面的方法或用途中，眼血管疾病是年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜靜脈閉塞、糖尿病視網(wǎng)膜病變、黃斑水腫或糖尿病性黃斑水腫。在本發(fā)明任意的第一個(gè)、第二個(gè)、第三個(gè)、第四個(gè)、第五個(gè)或第六個(gè)方面的方法或用途中，每隔6、7、8或9天施用依次劑量。在一些實(shí)施方案中，每隔7天施用依次劑量。在本發(fā)明任意的第一個(gè)、第二個(gè)、第三個(gè)、第四個(gè)、第五個(gè)或第六個(gè)方面的方法或用途中，所述患者是人。可以適用于本發(fā)明方法的一些化合物包括W02010/066684和W02006/059234中公開的化合物，將這些文獻(xiàn)各自引入本文作為參考。‘684和‘234申請的在每周一次療法中有效的一些優(yōu)選的化合物包括W02010/066684的實(shí)施例54_B、54-Q、57_S、135-A、137-N和137-0的化合物和W02006/059234的實(shí)施例26和52的化合物。適用于本發(fā)明每周一次給藥方法的一些其他化合物包括帕唑帕尼(W02007/064753)、tivozanib (W02002/088110)。在一些實(shí)施方案中，VEGF-R2抑制劑選自5-((S)-6-甲基_5，6，7，8_四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-環(huán)丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺(即W02010/066684的實(shí)施例54-B)、帕唑帕尼和tivozanib或其藥學(xué)可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，VEGF-R2抑制劑是5-((S)-6-甲基_5，6，7，8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-環(huán)丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺或其藥學(xué)可接受的鹽，或VEGF-R2抑制劑是1-(2-氯_4_(出，7- 二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基異噁唑-3-基)脲或其藥學(xué)可接受的鹽，或VEGF-R2抑制劑是5-[[4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]_2_嘧啶基]氨基]_2_甲基苯磺酰胺或藥學(xué)可接受的鹽。5-((S) -6-甲基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4_d]嘧啶_4_基氧基)-吲哚_1_甲酸[5-(1-甲基-環(huán)丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺和1-(2-氯-4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基異噁唑-3-基)脲或藥學(xué)可接受的鹽特別適用于本發(fā)明的方法和用途。
周期性VEGF-R2抑制劑口服給藥，其中給藥的周期性低于每日，例如每隔4天給藥一次，每隔5天給藥一次，每隔6天給藥一次，每周給藥或每2周給藥，提供了對眼血管疾病的效能，包括年齡相關(guān)性黃斑變性，而于每日施用相比，化合物的全身例如血漿暴露減少。盡管不希望受到理論約束，但是預(yù)計(jì)減少的全身暴露減少了于口服VEGF-R2抑制劑施用相關(guān)的全身副作用。例如，每隔6或7天口服給予化合物2與每日給予、每隔2天或每隔4天給予化合物2相比具有改善的安全性。參見下文的實(shí)施例6-9。本發(fā)明還包括治療或預(yù)防患者眼血管疾病的方法,包括施用每周劑量的VEGF-R2抑制劑，其中每周劑量是約0.1mg-約800mg或以上，優(yōu)選0.5-500mg。優(yōu)選的每周劑量將根據(jù)所施用的具體的VEGF-R2抑制劑和患者的大小的不同而改變。在一些實(shí)施方案中，帕唑帕尼的有效的每周人體劑量是約5mg-約800mg,或優(yōu)選約30mg-約400mg ；tivozanib的有效的每周人體劑量是約0.1mg-約5mg,或優(yōu)選約0.5mg-約2mg。在其他實(shí)施方案中，5-((S)-6-甲基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-環(huán)丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺或5-(5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4_d]嘧啶-4-基氧基)_吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-環(huán)丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺的有效的每周人體劑量是約30mg-約300mg,或優(yōu)選約50mg-約200mg。在其他實(shí)施方案中，6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺、5- (6-甲基氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)_吲哚-1-甲酸(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺或5-(6-甲基氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)_吲哚-1-甲酸(5-環(huán)丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺的有效的每周人體劑量是約5mg-約lOOmg。在其他實(shí)施方案中，6-(6-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)_萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺或5-(6，7-二氫-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-環(huán)丙基-異噁唑-3-基)-酰胺的有效的每周人體劑量是約Img-約50mg。在其他實(shí)施方案中，㈠_5_ (⑶-7-乙酰基-6-甲基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-環(huán)丙基-異噁唑-3-基)-酰胺的有效的每周人體劑量是0.1mg-約5mg。本文所用的術(shù) 語“眼血管疾病”預(yù)以指脈絡(luò)膜、鞏膜、視網(wǎng)膜或相關(guān)組織涉及異?；蜻^度血管或淋巴管的眼病。一些可以通過本發(fā)明方法治療或預(yù)防的眼血管疾病包括新生血管和干性年齡相關(guān)性黃斑變性、地理性萎縮、漿液性中心性視網(wǎng)膜病、囊樣黃斑水腫、糖尿病視網(wǎng)膜病變、增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病性黃斑水腫、虹膜發(fā)紅、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜中央靜脈閉塞或視網(wǎng)膜分支靜脈閉塞、炎性/感染性視網(wǎng)膜新血管形成/水腫(例如后葡萄膜炎、結(jié)節(jié)病、弓形體病、組織胞漿菌病、Vogt-Koyanag1-Harada病、多病灶脈絡(luò)膜炎、慢性葡萄膜炎、肺結(jié)核、梅毒、點(diǎn)狀和多病灶內(nèi)部脈絡(luò)膜病變)、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、黑素瘤、眼腫瘤、視網(wǎng)膜脫離、近視新生血管形成、血管樣條紋癥、伊爾斯病、寇茨病、Sorsby氏眼底營養(yǎng)不良、缺血性視網(wǎng)膜病變(視網(wǎng)膜動(dòng)脈閉塞、高安動(dòng)脈炎、頸動(dòng)脈閉塞)和脈絡(luò)膜破裂。在一些實(shí)施方案中，所述的治療方法適合于治療濕性和干性年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病性黃斑水腫、視網(wǎng)膜中央靜脈閉塞和視網(wǎng)膜分支靜脈閉塞。在一些方面中，所述的治療方法適用于治療或預(yù)防黑素瘤。本文所用的術(shù)語“后眼杯”是指視網(wǎng)膜色素上皮、脈絡(luò)膜和鞏膜復(fù)合體。本文所用的術(shù)語“等效劑量”是指在大鼠中于在患者或受試者中的類似有效劑量相關(guān)的劑量，例如在人體中的類似有效劑量。例如，基于體表面積估計(jì)值或其他定標(biāo)因素，等效的人體劑量可以在大鼠于人之間是相關(guān)的。在一個(gè)非限定性實(shí)例中，預(yù)計(jì)在大鼠中口服施用的劑量10mg/kg與70kg人的IOOmg劑量相關(guān)。在大鼠與受試者種類(即人)之間的最終劑量相關(guān)性可以取決于許多本領(lǐng)域眾所周知的生物學(xué)特性，包括藥代動(dòng)力學(xué)特性、代謝、生物利用度等。本文所用的術(shù)語“鹽”是指本發(fā)明化合物的酸或堿加成的鹽?！胞}”特別地包括“藥學(xué)可接受的鹽”。術(shù)語“藥學(xué)可接受的鹽”是指保持本發(fā)明化合物的生物學(xué)有效性且典型地是非生物學(xué)的、否則就是不期望的。在許多情況中，本發(fā)明的化合物能夠通過存在的氨基和/或羧基或與之類似的基團(tuán)形成酸和/或堿鹽。藥學(xué)可接受的酸加成鹽可以采用無機(jī)酸和有機(jī)酸形成，例如，乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、氫溴酸鹽/溴化物、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、chlortheophyllonate、朽1檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽?？梢杂糜谘苌}的無機(jī)酸包括，例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等?？梢杂糜谘苌}的有機(jī)酸包括，例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、磺基水楊酸
坐寸ο本文所用的術(shù)語"藥學(xué)可接受的載體"包括任何和所有的溶劑、分散介質(zhì)、包衣材料、表面活性劑、 抗氧化劑、防腐劑(例如抗菌劑、抗真菌劑)、等張劑、吸收延緩劑、鹽、防腐劑、藥物穩(wěn)定劑、粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、染料等及其組合，這些都是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的(參見，例如Remington' s Pharmaceutical Sciences,第18版Mack Printing Company, 1990,pp.1289-132)。除了與活性成分不相容的任何常規(guī)載體外，還關(guān)注這些常規(guī)載體在治療或藥物組合物中的用途。術(shù)語"治療有效量"是指能夠引起受試者的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的本發(fā)明化合物的量，所述響應(yīng)例如酶或蛋白活性的降低或抑制或者改善癥狀、減輕病癥、延緩或延遲疾病進(jìn)程或者預(yù)防疾病等。在一個(gè)非限定性實(shí)施方案中，術(shù)語“治療有效量”是指當(dāng)給受試者施用時(shí)能夠有效達(dá)到下列目的的本發(fā)明化合物的量:(I)至少部分緩解、抑制、預(yù)防和/或減輕(i)由VEGF-R2介導(dǎo)的或(ii)與VEGF-R2活性有關(guān)的或(iii)特征在于VEGF-R2活性(正?；虍惓?的病癥或障礙或疾??；或⑵降低或抑制VEGF-R2活性；或⑶減輕或抑制VEGF-R2的表達(dá)。在另一個(gè)非限定性實(shí)施方案中，術(shù)語“治療有效量”是指當(dāng)給細(xì)胞或組織或非細(xì)胞生物學(xué)物質(zhì)或介質(zhì)施用時(shí)能夠有效達(dá)到下列目的的本發(fā)明化合物的量:至少部分降低或抑制VEGF-R2活性；或至少部分減輕或抑制VEGF-R2的表達(dá)。上面用于VEGF-R2的實(shí)施方案中所闡明的術(shù)語“治療有效量”的意義同樣可以適用于任何其它相關(guān)蛋白質(zhì)/肽/酶，例如VEGF-R2或其他VEGF-R2等。本文所用的術(shù)語“受試者”是指動(dòng)物。典型地，所述動(dòng)物為哺乳動(dòng)物。受試者也是指例如靈長類(例如人類，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、家兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在一些實(shí)施方案中，受試者為靈長類。在其他實(shí)施方案中，受試者為人類。本文所用的術(shù)語“抑制”是指給定病癥、癥狀或障礙或疾病的減輕或抑制，或者生物學(xué)活性或過程的基礎(chǔ)活性顯著降低。本文所用的術(shù)語任意疾病或障礙的“治療"是指改善疾病或障礙(即，減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，“治療"是指減輕或改善至少一種機(jī)體參數(shù)，包括那些患者可能無法察覺到的參數(shù)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，“治療"是指調(diào)節(jié)疾病或障礙，包括身體上的(例如可辨別癥狀的穩(wěn)定)、生理學(xué)上的(例如機(jī)體參數(shù)的穩(wěn)定)或者以上兩方面。在另一個(gè)實(shí)施方案中，“治療"是指預(yù)防或者延緩疾病或障礙的發(fā)作或發(fā)展或進(jìn)程。本文所用的受試者是“有治療需要的”，條件是這種受試者可以得益于生物學(xué)上、醫(yī)學(xué)上或在生活質(zhì)量上得益于這種治療。除非本文中另外說明或者上下文中顯然有矛盾時(shí)，本文中使用的術(shù)語"一個(gè)”、"一種”、"該”以及本發(fā)明上下文中(特別是權(quán)利要求內(nèi)容中)使用的類似術(shù)語應(yīng)當(dāng)涵蓋單數(shù)和復(fù)數(shù)形式。另一方面，本發(fā)明提供了包含本發(fā)明化合物和載體的口服施用的藥物組合物。此夕卜，本發(fā)明的藥物組合物可以配制成固體形式(包括、但不限于膠囊、片劑、丸劑、顆粒劑、散劑或栓劑)或液體形式(包括、但不限于溶液、混懸液或乳劑)。藥物組合物可以經(jīng)過常規(guī)制藥操作方法制備滅菌和/或可以包含常規(guī)惰性稀釋劑、潤滑劑或緩沖劑以及輔助劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑和緩沖劑等。典型地，藥物組合物為片劑和明膠膠囊劑，它們包含活性成分以及:a)稀釋劑 ，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇；對于片劑而言，還包括c)粘合劑，例如硅酸鋁鎂、淀粉漿、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，還包括:d)崩解劑，例如淀粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或者泡騰混合物；和/或e)吸附劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。片劑可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行薄膜包衣或包腸溶衣。用于口服施用的適合的組合物包含有效量的本發(fā)明化合物，可以為以下形式:片齊 、錠劑、水性或油性混懸液、可分散的粉末或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊劑或糖漿劑或酏劑。用于口服使用的組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域中任何已知的用于生產(chǎn)藥物組合物的方法制備，此類組合物可以包含一或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的試劑，從而提供可藥用的外觀漂亮和口味較好的制劑。片劑可以包含活性成分以及與之混合的適用于生產(chǎn)片劑的無毒可藥用賦形劑。這些賦形劑包括例如:惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以是未包衣的或者根據(jù)已知的技術(shù)包衣從而在胃腸道中延緩崩解和吸收，以便于在較長的時(shí)間內(nèi)提供持續(xù)的作用。例如，可以采用延時(shí)材料，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服的制劑可以制備為硬明膠膠囊劑，其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或者可以制備為軟明膠膠囊劑，其中活性成分與水或油性介質(zhì)例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。可以通過如下的體外和體內(nèi)方法評價(jià)本發(fā)明化合物的活性。下面僅作為實(shí)施例描述。
權(quán)利要求
1.患有或傾向于眼血管疾病的患者的治療方法，包括對有這種治療需要的患者施用多劑量的血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGF-R2)抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，其中: (a)至少每隔5天施用依次劑量；和 (b)當(dāng)根據(jù)(a)項(xiàng)中提供的給藥頻率在激光-誘發(fā)的新生血管形成模型中以等效劑量對大鼠施用時(shí)，VEGF-R2抑制劑相對于安慰劑對照組將新生血管形成的面積減少了至少約40%，并且在劑量施用后72小時(shí)在大鼠中提供了約IOnM或更低的血漿濃度。
2.患有或傾向于眼血管疾病的患者的治療方法，包括對有這種治療需要的患者施用多劑量的血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGF-R2)抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，其中: (a)至少每隔5天施用依次劑量；和 (b)當(dāng)根據(jù)(a)項(xiàng)中提供的給藥頻率在激光-誘發(fā)的新生血管形成模型中以等效劑量對大鼠施用時(shí)，VEGF-R2抑制劑相對于安慰劑對照組將新生血管形成的面積減少了至少約40%，并且在劑量施用后1-5天測定時(shí)在大鼠中提供的后眼杯暴露至少5倍于血漿暴露。
3.患有或傾向于眼血管疾病的患者的治療方法，包括對有這種治療需要的患者施用多劑量的血管內(nèi)皮生長因子受體2 (VEGF-R2)抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽，其中至少每隔5天施用依次劑量，且其中VEGF-R2抑制劑選自 5-[[4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]_2_嘧啶基]氨基]_2_甲基苯磺酰胺； 5-((S)-6-甲基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶_4_基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-環(huán)丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺； 6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-`三氟甲基-苯基)-酰胺； (-)-5-(⑶-7-乙?；?6-甲基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4_d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-環(huán)丙基-異噁唑-3-基)-酰胺； 5-(5，6，7，8-四氫-吡啶并[3,4-d]嘧啶_4_基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-環(huán)丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺； 1-(2-氯-4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基異噁唑_3_基)脲；和6- (6-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺， 或其藥學(xué)可接受的鹽。
4.權(quán)利要求1-3的任意一項(xiàng)的方法，其中所述疾病是年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜靜脈閉塞、糖尿病視網(wǎng)膜病變、黃斑水腫或糖尿病性黃斑水腫。
5.權(quán)利要求1-4的任意一項(xiàng)的方法，其中每隔6、7、8或9天施用依次劑量。
6.權(quán)利要求1-5的任意一項(xiàng)的方法，其中每隔7天施用依次劑量。
7.權(quán)利要求1-6的任意一項(xiàng)的方法，其中VEGF-R2抑制劑是5-((S)-6-甲基_5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-環(huán)丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺或其藥學(xué)可接受的鹽。
8.權(quán)利要求1-6的任意一項(xiàng)的方法，其中VEGF-R2抑制劑是1-(2-氯-4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基異噁唑-3-基)脲或其藥學(xué)可接受的鹽。
9.權(quán)利要求1-6的任意一項(xiàng)的方法，其中VEGF-R2抑制劑是5-[[4-[(2，3_二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺或其藥學(xué)可接受的鹽。
10.權(quán)利要求1-9的任意一項(xiàng)的方法，其中所述患者是人。
11.血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGF-R2)抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療眼血管疾病的口服藥物中的用途，其中該藥物適用于給藥方案，其中 (a)至少每隔5天施用依次劑量；和 (b)當(dāng)根據(jù)(a)項(xiàng)中提供的給藥頻率在激光-誘發(fā)的新生血管形成模型中以等效劑量對大鼠施用時(shí)，VEGF-R2抑制劑相對于安慰劑對照組將新生血管形成的面積減少了至少約40%，并且在劑量施用后72小時(shí)在大鼠中提供了約IOnM或更低的血漿濃度。
12.血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGF-R2)抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療眼血管疾病的口服藥物中的用途，其中該藥物適用于給藥方案，其中 (a)至少每隔5天施用依次劑量；和 (b)當(dāng)根據(jù)(a)項(xiàng)中提供的給藥頻率在激光-誘發(fā)的新生血管形成模型中以等效劑量對大鼠施用時(shí)，VEGF-R2抑制劑相對于安慰劑對照組將新生血管形成的面積減少了至少約40%，并且在劑量施用后1-5天測定時(shí)在大鼠中提供的后眼杯暴露至少5倍于血漿暴露。
13.血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGF-R2)抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療眼血管疾病的口服藥物中的用途，其中該藥物適用于給藥方案，其中至少每隔5天施用依次劑量，且其中VEGF-R2抑制劑選自 5-[[4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]_2_嘧啶基]氨基]_2_甲基苯磺酰胺； 5-((S)-6-甲基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶_4_基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-環(huán)丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺； 6-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺； (-)-5-(⑶-7-乙酰基-6-甲基-5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4_d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸(5-環(huán)丙基-異噁唑-3-基)-酰胺； 5-(5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶_4_基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-環(huán)丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺； 1-(2-氯-4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基異噁唑_3_基)脲； 和 6-(6-羥基甲基-嘧啶-4-基氧基)_萘-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)_酰胺， 或其藥學(xué)可接受的鹽。
14.權(quán)利要求11-13的任意一項(xiàng)的用途，其中所述眼血管疾病選自年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈閉塞、黃斑水腫或糖尿病性黃斑水腫。
15.權(quán)利要求11-14的任意一項(xiàng)的用途，其中每隔6、7、8或9天施用依次劑量。
16.權(quán)利要求11-15的任意一項(xiàng)的用途，其中每隔7天施用依次劑量。
17.權(quán)利要求11-16的任意一項(xiàng)的用途，其中VEGF-R2抑制劑是5-((S)-6-甲基_5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基氧基)-吲哚-1-甲酸[5-(1-甲基-環(huán)丙基)-2H-吡唑-3-基]-酰胺或其藥學(xué)可接受的鹽。
18.權(quán)利要求11-16的任意一項(xiàng)的用途，其中VEGF-R2抑制劑是1-(2-氯-4- ((6，7- 二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-甲基異噁唑-3-基)脲或其藥學(xué)可接受的鹽。
19.權(quán)利要求11-16的任意一項(xiàng)的用途，其中VEGF-R2抑制劑是5-[[4-[(2，3_二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺或其藥學(xué)可接受的鹽。
20.權(quán)利要求11- 19的任意一項(xiàng)的用途，其中所述患者是人。
全文摘要
提供了血管內(nèi)皮生長因子受體2抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽在治療眼血管疾病中的用途。提供了一些VEGF-R2抑制劑的給藥方案，包括每周一次施用，該方案可在眼組織中遞送治療有效濃度的VEGF-R2化合物至少一周以治療眼血管疾病。
文檔編號A61K31/506GK103167873SQ201180049632
公開日2013年6月19日 申請日期2011年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月27日
發(fā)明者M·布里戈?duì)? P·恩德, V·霍薩格拉哈拉, B·賈菲, E·梅萊迪斯, R·牛頓, S·普爾, Y·邱 申請人:諾瓦提斯公司