專利名稱：使用il-17拮抗劑治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請涉及治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的新方法，其利用治療有效量的IL-17結(jié)合分子，例如IL-17抗體，例如AIN457抗體(也稱作“蘇金單抗(secukinumab) ” )。
背景技術(shù)：
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種病源未知的慢性、炎性、全身性自體免疫性疾病。其特征在于對稱滑膜炎導(dǎo)致軟骨損傷及關(guān)節(jié)破壞且可并發(fā)多種關(guān)節(jié)外表象。由于存在自身抗體(例如類風(fēng)濕因子(RF)及抗瓜氨酸化蛋白抗體(ACPA))，故將RA視為自體免疫性疾病。RA通常是進行性疾病，在已確立的RA中觀察到功能狀態(tài)衰退、顯著發(fā)病率及過早死亡率。該疾病可發(fā)生于任何年齡，其中峰值發(fā)病率在三十歲與六十歲之間。長期RA治療的目標(biāo)是疾病緩解。疾病改善型抗風(fēng)濕性藥物(DMARD)(根據(jù)用途及傳統(tǒng)歸為同組的不同試劑的集合)是用于RA患者的一線治療 。DMARD用于減輕關(guān)節(jié)腫脹及疼痛、減少急性期標(biāo)記、限制關(guān)節(jié)損傷的進展及改進關(guān)節(jié)功能。DMARD(最經(jīng)常為甲氨蝶呤(MTX))在疾病診斷(也即，早期RA)后被處方，這通常在已確立的RA中觀察到侵蝕性疾病及畸形發(fā)育之前。若疼痛及滑膜炎持續(xù)(尤其若功能受損)，則開始MTX療法，且可添加其他DMARD (伴有或不伴有類固醇)以實現(xiàn)疾病控制。不幸的是，僅約2/3患者對DMARD有應(yīng)答，且DMARD僅部分控制已確立的RA疾病。即使在經(jīng)DMARD治療獲得緩解或達成緩解的臨床改進的RA患者中，5-20%的患者仍繼續(xù)有放射學(xué)進展。DMARD也具有許多限制其長期使用的不良作用(例如，肝損傷、骨髓抑制及嚴(yán)重肺感染)。由于應(yīng)答不足及與長期DMARD治療相關(guān)的危險，已引入生物制劑作為二線RA治療。一般而言，抗 TNF 藥物(Cimzia 、Enbrel 、Humira 、Remicade :、Simponl. )
是用于DMARD治療失敗及對DMARD應(yīng)答不足的患者中的首批生物制劑，且TNF抑制劑經(jīng)常與MTX(或另一 DMARD)組合以強烈治療已確立的RA。不幸的是，患有已確立的RA的30%至40%患者對TNF- α拮抗劑無應(yīng)答且最初有應(yīng)答的患者大多數(shù)未達成完全緩解或隨時間而失去應(yīng)答。已提高對長期生物治療的短期及長期耐受性及安全性的關(guān)注，特別是嚴(yán)重感染(例如結(jié)核感染)的復(fù)活、肝毒性、增加的心血管疾病、去髓鞘病況的誘導(dǎo)(或加劇)及由于TNF-α拮抗作用引起的惡性腫瘤的發(fā)病率增大。M.Khraishi (2009) J.RheumatolSuppl.82:25-32 ；Salliot 等人(2009)Ann.Rheum.Dis.68:25-32。然而，通常繼續(xù)使用TNF抑制劑直至其無效或產(chǎn)生不良事件，此時臨床醫(yī)師可轉(zhuǎn)換為不同的TNF抑制劑或具有不同作用機制的生物劑(例如，Kineret [IL-1R拮抗劑]、MabThera [CD20拮抗劑]、Orencia [CTLA4 融合蛋白]或Actemra [IL-6 受體拮抗劑])。Scott 等人(2010)TheLancet376:1095-1108。由于當(dāng)前RA療法存在的上述問題，需要研發(fā)用于RA患者的新療法。

發(fā)明內(nèi)容
蘇金單抗(處于RA臨床開發(fā)中的新生物劑)是抑制白介素-17A活性的高親和力完全人類單克隆抗人類抗體。在RA的概念驗證(PoC)的研究中，對接受穩(wěn)定劑量的MTX的活躍性RA患者以增大的單一及隨后2劑量(分開21天)以lmg/kg、3mg/kg及10mg/kg靜脈內(nèi)施用蘇金單抗。Hueber等人(2010) Sc1.Transl.Med.2 (52): 52-72。利用蘇金單抗治療與安慰劑相比可快速改進許多患者中的RA的臨床表現(xiàn)。這些數(shù)據(jù)證明IL-17A的中和可能對患有活躍性RA的RA患者有效。然而，由于對生物治療的患者應(yīng)答是有差異的且期望避免為耐藥物的患者提供該藥物，我們已尋求治療RA的方法，其首先鑒別那些最可能對IL-17的拮抗作用產(chǎn)生有利應(yīng)答的患者。已鑒別對IL-17拮抗作用呈現(xiàn)提高的應(yīng)答可能性的RA患者亞群,所述患者被命名為“高風(fēng)險RA患者”。因此，本申請的目標(biāo)是提供鑒別并治療“高風(fēng)險RA患者”的方法，其使用治療有效量的IL-17拮抗劑，例如IL-17結(jié)合分子(例如IL-17抗體或其抗原結(jié)合片段，例如蘇金單抗)或IL-17受體結(jié)合分子(例如IL-17抗體或其抗原結(jié)合片段)。本申請的另一目標(biāo)是提供通過確定患者是否為聞風(fēng)險RA患者來確定RA患者對利用IL-17拮抗劑(例如，IL-17結(jié)合分子(例如IL-17抗體或其抗原結(jié)合片段，例如蘇金單抗)或IL-17受體結(jié)合分子(例如IL-17抗體或其抗原結(jié)合片段))的治療產(chǎn)生應(yīng)答的可能性的方法。本申請的另一目標(biāo)是提供治療炎性關(guān)節(jié)炎(例如AS、RA及PsA)的方法，該方法使用治療有效量的IL-17拮抗劑(例如，IL-17結(jié)合分子(例如IL-17抗體或其抗原結(jié)合片段，例如，蘇金單抗)或IL-17受體結(jié)合分子(例如IL-17抗體或其抗原結(jié)合片段))通過(例如)在誘導(dǎo)方案及維持 方案期間遞送該IL-7拮抗劑作為治療方案的一部分提供來實現(xiàn)。因此，本文公開了治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的方法，其包含向高風(fēng)險RA患者施用治療有效量的IL-17拮抗劑。本文也公開了治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的方法，其包含:a)基于患者是高風(fēng)險RA患者來選擇治療的患者；及b)向該患者施用治療有效量的IL-17拮抗劑。本文公開了治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的方法，其包含:a)分析患者樣本的以下項目:1、類風(fēng)濕因子(RF)、抗瓜氨酸化蛋白抗體(ACPA)、或RF及ACPA ;及i1、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、紅血球沉降速率(ESR)、或CRP及ESR 二者；及b)其后，若患者是RF+、ACPA+、或RF+及ACPA+且患者具有高CRP水平、高ESR、或高CRP水平及高ESR，則向該患者施用IL-17拮抗劑。本文公開了治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的方法，其包含向患者施用治療有效量的IL-17拮抗劑，前提是該患者基于以下標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)選擇用于治療:a)是RF+、ACPA+、或RF+與ACPA+ 二者；及b)具有高CRP水平、高ESR、或高CRP水平及高ESR 二者。在一些實施方案中，施用步驟包含:a)在誘導(dǎo)方案期間向患者施用IL-17拮抗劑；及《其后在維持方案期間向患者施用IL-17拮抗劑。
本文公開了治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的方法，其包含:a)向高風(fēng)險RA患者施用三次約10mg/kg的劑量的IL-17拮抗劑，三次劑量中的各次每隔一周被遞送；及b)其后自遞送第三靜脈內(nèi)劑量后一個月開始，每月向患者施用約75mg至約150mg IL-17拮抗劑。本文公開了用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的方案，其包含:a)基于以下標(biāo)準(zhǔn)選擇患有RA的患者:1、患者是RF+、ACPA+、或RF+與ACPA+二者；及i1、患者具有高CRP水平、高ESR、或高CRP水平及高ESR 二者；及幻向該患者施用三次約10mg/kg的劑量的IL-17拮抗齊U，第一劑量是在第O周期間遞送，第二劑量是在第2周期間遞送，且第三劑量是在第4周期間遞送 '及c)其后在第8周期間開始，每月兩次、每月、每兩個月或每三個月向患者施用約75mg至約150mg IL-17拮抗劑。本文公開了確定RA患者將對利用IL-17拮抗劑的治療產(chǎn)生應(yīng)答的可能性的方法，其包含分析患者樣本的以下項目:a)類風(fēng)濕因子(RF)、抗瓜氨酸化蛋白抗體(ACPA)、或RF及ACPA ;及b) C-反應(yīng)蛋白(CRP)、紅血球沉降速率(ESR)、或CRP及ESR 二者，其中若患者是RF+、ACPA+、或RF+及ACPA+且患者具有高CRP水平、高ESR、或高CRP水平及高ESR，則該患者可能對利用IL-17拮抗劑的RA治療有應(yīng)答。本文公開了用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的IL-17拮抗劑，其特征在于向高風(fēng)險RA患者施用IL-17拮抗劑。本文公開了用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的IL-17拮抗劑，其特征在于向患者施用IL-17拮抗劑,該患者是基于患者是高風(fēng)險RA患者而選擇被治療的。本文公開了用于治療高風(fēng)險RA患者的IL-17拮抗劑。在一些實施方案中，高風(fēng)險RA患者:a)是類風(fēng)濕因子血清陽性(RF+)、抗瓜氨酸化蛋白抗體血清陽性(ACPA+)、或同時是RF+及ACPA+ ;及b)具有高C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平、高紅血球沉降速率(ESR)、或高CRP水平及高ESR 二者。在一些實施方案中，高CRP水平是> 10mg/L，通過hsCRP所測量。在一些實施方案中，高ESR 是彡28mm/h。本文公開了用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的IL-17拮抗劑，其特征在于向患者施用IL-17拮抗劑，前提是該患者基于以下標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)選擇用于治療:a)是RF+、ACPA+、或同時是RF+與ACPA+ ;及b)具有高CRP水平、高ESR、或高CRP水平及高ESR 二者。本文公開了用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的IL-17拮抗劑，其特征在于IL-17拮抗劑:a)以約10mg/kg的二次劑量向聞風(fēng)險RA患者施用，二次劑量中的每次均每隔一周遞送；及b)其后自遞送第三靜脈內(nèi)劑量后一個月開始每月以約75mg至約150mg的劑量向患者施用。本文公開了用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的IL-17拮抗劑，其特征在于:分析患者樣本的以下項目:1、類風(fēng)濕因子(RF)、抗瓜氨酸化蛋白抗體(ACPA)、或RF及ACPA ;及i1、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、紅血球沉降速率(ESR)、或CRP及ESR 二者；及b)其后，若患者是RF+、ACPA+、或RF+及ACPA+且患者具有高CRP水平、高ESR、或高CRP水平及高ESR，則向該患者施用IL-17拮抗劑。本文公開了 IL-17拮抗劑在制備用于治療RA的藥物中的用途，其特征在于向高風(fēng)險RA患者施用IL-17拮抗劑。本文公開了 IL-17拮抗劑在制備用于治療RA的藥物中的用途，其特征在于在誘導(dǎo)方案及隨后在維持方案期間向高風(fēng)險RA患者施用IL-17拮抗劑。本文公開了用于治療RA的藥物組合物，其包含活性成份IL-17拮抗劑，其中向高風(fēng)險RA患者施用IL-17拮抗劑。本文公開了用于治療RA的藥物組合物，其包含活性成份IL-17拮抗劑，其中在誘導(dǎo)方案及隨后的維持方案期間向高風(fēng)險RA患者施用IL-17拮抗劑。
本文公開了用于治療RA的治療方案，其包含:a)選擇高風(fēng)險RA患者；b)在0、2及4周期間向患者施用約10mg/kg IL-17拮抗劑 '及c)其后自第8周開始每月向患者施用約75mg至約150mg IL-17拮抗劑。本文公開了治療RA患者或高風(fēng)險RA患者的方法，其包含:a)在誘導(dǎo)方案期間向有此需要的患者施用IL-17結(jié)合分子，該誘導(dǎo)方案提供約360 μ g/ml的IL-17結(jié)合分子的平均最大血漿濃度(Cmax);及《其后在維持方案期間向患者施用IL-17結(jié)合分子，該維持方案提供:i)介于約8 μ g/ml與約30 μ g/ml之間的IL-17結(jié)合分子的平均穩(wěn)態(tài)谷值濃度；及/或ii)約331mgX日/L至約1323mgX日/L的穩(wěn)態(tài)下的平均AUC τ。本文公開了用于治療RA患者或高風(fēng)險RA患者的IL-17結(jié)合分子，其特征在于IL-17結(jié)合分子:a)在誘導(dǎo)方案期間向患者施用，該誘導(dǎo)方案提供約360 μ g/ml的IL-17結(jié)合分子的平均最大血漿濃度(Cmax);及13)其后在維持方案期間向患者施用，該維持方案提供:i)介于約8 μ g/ml與約30 μ g/ml之間的IL-17結(jié)合分子的平均穩(wěn)態(tài)谷值濃度；及/或
ii)約331mgX日/L至約1323mgX日/L的穩(wěn)態(tài)下的平均AUC τ。本文公開了治療高風(fēng)險RA患者的方法，其包含:a)在誘導(dǎo)方案期間向有此需要的患者施用IL-17結(jié)合分子，該誘導(dǎo)方案提供約401 μ g/ml的IL-17結(jié)合分子的平均最大血漿濃度(Cmax);及《其后在維持方案期間向患者施用IL-17結(jié)合分子，該維持方案提供:i)約9.4 μ g/ml至約31 μ g/ml的IL-17結(jié)合分子的平均穩(wěn)態(tài)谷值濃度；及/或ii)約314mgX日/L至約1256mgX日/L的穩(wěn)態(tài)下的平均AUC τ。本文公開了用于治療牛皮癬的IL-17結(jié)合分子，其特征在于IL-17結(jié)合分子:a)在誘導(dǎo)方案期間向患者施用，該誘導(dǎo)方案提供約401yg/ml的IL-17結(jié)合分子的平均最大血漿濃度(Cmax);及《其后在維持方案期間向患者施用，該維持方案提供:i)約9.4yg/ml至約31 μ g/ml的IL-17結(jié)合分子的平均穩(wěn)態(tài)谷值濃度；及/或ii)約314mgX日/L至約1256mgX日/L的穩(wěn)態(tài)下的平均AUC τ。在一些實施方案中，維持方案提供約9.4 μ g/ml至約17.3 μ g/ml的IL-17結(jié)合分子的平均穩(wěn)態(tài)谷值濃度。在一些實施方案中，維持方案提供約9.4 μ g/ml或約17.3 μ g/ml的IL-17結(jié)合分子的平均穩(wěn)態(tài)谷值濃度。在一些實施方案中，誘導(dǎo)方案包含每隔一周靜脈內(nèi)施用IL-17結(jié)合分子。在一些實施方案中，維持方案包含每月皮下施用IL-17結(jié)合分子。本文公開了試劑盒，其包含:a)用于治療患者的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的包含IL-17拮抗劑的藥物組合物；及幻描述如何向患者施用該藥物組合物的說明書，其中該患者的特征在于:i)是RF+、ACPA+、或同時是RF+與ACPA+ ;及ii)具有高CRP水平、高ESR、或高CRP水平及高ESR 二者。本文公開了 IL-17拮抗劑在制備用于治療RA的藥物中的用途，前提是該患者基于以下標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)選擇用于治療:a)是RF+、ACPA+、或RF+與ACPA+ 二者；及b)具有高CRP水平、高ESR、或高CRP水平及高ESR 二者。本文公開了 IL-17拮抗劑在制備用于治療患者的RA的藥物中的用途，該患者的特征在于:a)是RF+、ACPA+、或RF+與ACPA+ 二者；及b)具有高CRP水平、高ESR、或高CRP水平及高ESR 二者，其中該藥物經(jīng)配制以包含容器，每一容器均具有足夠量的IL-17拮抗劑以容許遞送每單位劑量至少約75mg至約150mg IL-17拮抗劑。本文公開了 IL-17拮抗劑在制備用于治療患者的RA的藥物中的用途，該患者的特征在于:a)是RF+、ACPA+、或同時是RF+與ACPA+ ;及b)具有高CRP水平、高ESR、或高CRP水平及高ESR 二者，其中該藥物經(jīng)配制以包含容器，每一容器均具有足夠量的IL-17拮抗劑以容許遞送每單位劑量至少約10mg/kg。本文公開了 IL-17拮抗劑在制備用于治療患者的RA的藥物中的用途，該患者的特征在于:a)是RF+、ACPA+、或RF+與ACPA+ 二者；及b)具有高CRP水平、高ESR、或高CRP水平及高ESR 二者，其中以每單位劑量容許靜脈內(nèi)遞送約10mg/kg的劑量配制該藥物。本文公開了 IL-17拮抗劑在制備用于治療患者的RA的藥物中的用途，該患者的特征在于:a)是RF+、ACPA+、或RF+與ACPA+ 二者；及b)具有高CRP水平、高ESR、或高CRP水平及高ESR 二者，其中以每單位劑量容許皮下遞送約75mg/kg至約150mg IL-17拮抗劑的劑量配制該藥物。本文公開了選擇進行治療RA的患者的體外測試方法:其包含確定:1、患者是否是RF+、ACPA+、或RF+與 ACPA+ 二者；及i1、患者是否具有高CRP水平、高ESR、或高CRP水平及高ESR 二者。在所公開的體外測試方法的一些實施方案中，患者對以下方案具有改進的治療應(yīng)答:a)向該患者施用三次約10mg/kg的劑量的IL-17拮抗劑，第一劑量是在第O周期間遞送，第二劑量是在第2周期間遞送，且第三劑量是在第4周期間遞送；且b)其后在第8周期間開始，每月兩次、每月、每兩個月或每三個月向患者施用約75mg至約150mg IL-17拮抗劑。本文公開了對患有RA的患者產(chǎn)生可傳輸形式的信息的方法，其包含:a)分析患者樣本的以下項目:i)類風(fēng)濕因子(RF)、抗瓜氨酸化蛋白抗體(ACPA)、或RF及ACPA ;及ii)C-反應(yīng)蛋白(CRP)、紅血球沉降速率(ESR)、或CRP及ESR 二者；及b)將步驟a)的結(jié)果轉(zhuǎn)換成可傳輸形式的信息。本文也提供治療炎性關(guān)節(jié)炎的方法，其包含向患有選自以下的炎性關(guān)節(jié)炎的患者施用三個約10mg/kg的誘導(dǎo)劑量(例如，靜脈內(nèi)誘導(dǎo)劑量)或若干(例如，1、2、3、4或5個)約150mg(例如皮下誘導(dǎo)劑量)的誘導(dǎo)劑量的IL-17拮抗劑，例如IL-17結(jié)合分子(例如IL-17抗體或其抗原結(jié)合片段，例如蘇金單抗)或IL-17受體結(jié)合分子(例如IL-17抗體或其抗原結(jié)合片段):類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、脊椎關(guān)節(jié)病、強直性脊椎炎(椎關(guān)節(jié)炎))及牛皮癬性關(guān)節(jié)炎。在一些實施方案中，每隔一周遞送誘導(dǎo)劑量，且其后自(例如)最終誘導(dǎo)劑量的遞送的下個月開始每月向患者施用約75mg至約300mg(例如約75mg至約150mg,例如約75mg或約150mg) IL-17拮抗劑(例如蘇金單抗)的維持劑量(例如，皮下維持劑量)。本文也提供治療RA的方法,其包含選擇RA患者(例如高風(fēng)險RA患者)或具有升高的基線CRP水平的患者，每隔一周(例如，在第0、2及4周期間)向該患者施用約IOmg/kg(例如，經(jīng)由靜脈內(nèi)途徑)IL-17拮抗劑(例如，IL-17結(jié)合分子(例如IL-17抗體或其抗原結(jié)合片段，例如蘇金單抗)或IL-17受體結(jié)合分子(例如IL-17抗體或其抗原結(jié)合片段))，及其后每月(例如，自第8周開始)向該患者施用約75mg至約300mg(例如約75mg至約150mg,例如約75mg或約150mg)(例如,通過皮下途徑)IL-17拮抗劑。在所公開的方法、試劑盒、用途、藥物組合物及方案的一些實施方案中，高風(fēng)險RA患者:a)是類風(fēng)濕因子血清陽性(RF+)、抗瓜氨酸化蛋白抗體血清陽性(ACPA+)，或同時是RF+及ACPA+ ;及b)具有高C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平、高紅血球沉降速率(ESR)、或高CRP水平及高ESR 二者。在所公開的方法、試劑盒、用途、藥物組合物及方案的一些實施方案中，IL-17拮抗劑是IL-17結(jié)合分子或IL-17受體結(jié)合分子。在一些實施方案中，IL-17結(jié)合分子或IL-17受體結(jié)合分子是選自以下的IL-17結(jié)合分子(例如IL-17抗體):a)蘇金單抗；b)結(jié)合 IL-17 的表位的 IL-17 抗體，該表位包含 Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Vall24、Thr 125, Pro 126, Ilel27、Vall28、Hisl29 ；c)結(jié)合 IL-17 的表位的 IL-17 抗體，該表位包含Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80 ；d)結(jié)合具有兩條成熟IL-17蛋白質(zhì)鏈的IL-17同二聚體的表位的IL-17抗體，該表位包含一條鏈上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Vall24、Thr 125, Pro 126, Ilel27、Vall28、Hisl29 及另一條鏈上的 Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80 ；e)結(jié)合具有兩條成熟IL-17蛋白質(zhì)鏈的IL-17同二聚體的表位的IL-17抗體，該表位包含一條鏈上的 Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val 124、Thr 125, Pro 126,Ilel27、Vall28、Hisl29 及另一條鏈上的 Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中 IL-17 結(jié)合分子的Kd為約IOOpM至200pM，且其中IL-17結(jié)合分子的體內(nèi)半衰期為約4周；及f)包含選自以下的抗體的IL-17抗體:i)包含SEQ ID N0:8所示的氨基酸序列的免疫球蛋白重鏈可變結(jié)構(gòu)域(Vh) ；ii)包含SEQ ID NO: 10所示的氨基酸序列的免疫球蛋白輕鏈可變結(jié)構(gòu)域;iii)包含SEQ ID N0:8所示的氨基酸序列的免疫球蛋白Vh結(jié)構(gòu)域及包含SEQ IDNO: 10所示的氨基酸序列的免疫球蛋白Vl結(jié)構(gòu)域；iv)包含SEQ ID NO: 1、SEQ ID N0:2及SEQ ID NO:3所示的超變區(qū)的免疫球蛋白Vh結(jié)構(gòu)域；ν)包含SEQ ID NO:4, SEQ IDN0:5及SEQ ID N0:6所示的超變區(qū)的免疫球蛋白Vl結(jié)構(gòu)域；vi)包含SEQ ID NO:1USEQ ID NO: 12及SEQ ID NO: 13所示的超變區(qū)的免疫球蛋白％結(jié)構(gòu)域；vii)包含SEQID NO: USEQ ID NO: 2及SEQ ID N0:3所示的超變區(qū)的免疫球蛋白Vh結(jié)構(gòu)域及包含SEQ ID NO:4,SEQ ID N0:5及SEQ ID N0:6所示的超變區(qū)的免疫球蛋白Vl結(jié)構(gòu)域；及viii)包含SEQ ID N0:1U SEQ IDNO: 12及SEQ ID NO: 13所示的超變區(qū)的免疫球蛋白Vh結(jié)構(gòu)域及包含SEQ ID NO:4,SEQ IDNO:5及SEQ ID NO:6所示的超變區(qū)的免疫球蛋白\結(jié)構(gòu)域。在所公開的方法 、試劑盒、用途、藥物組合物及方案的優(yōu)選實施方案中，IL-17結(jié)合分子是人類抗體。在所公開的方法、試劑盒、用途、藥物組合物及方案的甚至更優(yōu)選的實施方案中，IL-17結(jié)合分子是蘇金單抗。附圖簡要說明

圖1顯示CAIN457F2201研究的研究設(shè)計。圖2:A顯示在全分析集(FAS)中在研究CAIN457F2201中直至第16周的治療的ACR20應(yīng)答的末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)(LOCF) ；B顯示高風(fēng)險RA患者中直至第16周的治療的ACR20應(yīng)答(LOCF) ；C顯示FAS中應(yīng)答者(R)及無應(yīng)答者(NR)至第52周隨時間的ACR20應(yīng)答。圖3:A顯示在全分析集(FAS)中在研究CAIN457F2201中直至第16周的治療的ACR50應(yīng)答(LOCF) ；B顯示FAS中應(yīng)答者(R)及無應(yīng)答者(NR)至第52周隨時間的ACR50應(yīng)答。圖4:A顯示在全分析集(FAS)中在研究CAIN457F2201中直至第16周的治療的ACR70應(yīng)答(LOCF) ；B顯示FAS中應(yīng)答者(R)及無應(yīng)答者(NR)至第52周隨時間的ACR70應(yīng)答。 圖5:A顯示研究CAIN457F2201FAS中直至第16周的治療的相對于基線的DAS28-CRP變化(LOCF) ;B顯示在FAS中應(yīng)答者(R)及無應(yīng)答者(NR)至第52周隨時間的DAS28-CRP 應(yīng)答。圖6:A顯示研究CAIN457F2201FAS中直至第16周的治療的相對于基線的HAQCT)評分變化(LOCF) ;B顯示FAS中應(yīng)答者(R)及無應(yīng)答者(NR)至第52周隨時間的HAQ )、’、/:答。圖7顯示第52周時FAS中應(yīng)答者(R)及無應(yīng)答者(NR)的ACR20/50/70應(yīng)答。圖8:A顯示第16周時高風(fēng)險RA患者及非高風(fēng)險RA患者中的ACR20/50/70應(yīng)答％。B顯示第16周時高風(fēng)險RA患者及非高風(fēng)險RA患者中的DAS28-CRP應(yīng)答。圖9顯示在CAIN457F2201研究中，按照劑量群組及CRP基線水平的ACR20應(yīng)答者比率。自左至右，柱分別代表所有患者、CRP基線大于10mg/L的患者、大于20mg/L的患者及大于30mg/L的患者。圖10顯示類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中的模擬蘇金單抗藥物動力學(xué)(PK)。實線顯示不使用誘導(dǎo)策略(在第O周時皮下施用一次300mg的劑量)的PK，點線顯示使用皮下誘導(dǎo)策略(在第0、1、2、3及4周時皮下施用300mg)的PK，且虛線顯示使用靜脈內(nèi)誘導(dǎo)策略(在第0、2及4周時靜脈內(nèi) 施用10mg/kg)的PK。該三個選擇各自均在后進行每4周皮下施用300mg用于維持。發(fā)明詳細說明RA 的 1987 美國風(fēng)濕病學(xué)會(American College of Rheumatology) (ACR)分類標(biāo)準(zhǔn)將患有已確立的RA的患者與具有其他明確風(fēng)濕病學(xué)診斷的組合的個體相區(qū)分。所述標(biāo)準(zhǔn)無助于鑒別患有早期RA疾病的患者，所述患者可能受益于早期干預(yù)。2010年，ACR提供新的分類系統(tǒng)，其關(guān)注與持續(xù)性及/或侵蝕性疾病相關(guān)聯(lián)的疾病早期階段的RA特征(下文為“2010ACR/EULAR，，標(biāo)準(zhǔn))。Aletaha 等人(2010)Ann.Rheum.Dis.69:1580-1588。2010ACR/EULAR分類系統(tǒng)關(guān)注六項標(biāo)準(zhǔn)；前兩個標(biāo)準(zhǔn)界定應(yīng)進行RA檢測的人，而剩余四個標(biāo)準(zhǔn)被評分(表I)。評分為6或更大值指示明確RA。
權(quán)利要求
1.一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的方法，包括向高風(fēng)險RA患者施用治療有效量的IL-17拮抗劑。
2.一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的方法，包括 a)基于患者是高風(fēng)險RA患者而選擇該患者進行治療；以及 b)向該患者施用治療有效量的IL-17拮抗劑。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述施用步驟包括向所述患者靜脈內(nèi)施用3劑約10mg/kg的IL-17拮抗劑,每隔一周施用一劑。
4.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述施用步驟包括向所述患者皮下施用約75mg至約300mg的劑量的該IL-17拮抗劑，每月施用一劑該劑量。
5.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述施用步驟包括: a)在誘導(dǎo)方案期間向該高風(fēng)險RA患者施用該IL-17拮抗劑；以及 b)此后在維持方案期間向該患者施用該IL-17拮抗劑。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中該誘導(dǎo)方案包括向該患者靜脈內(nèi)施用三劑約IOmg/kg劑量的該IL-17拮抗劑。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中在第O周期間遞送約10mg/kg的第一劑量，在第2周期間遞送約10mg/kg的第二劑量，且在第4周期間遞送約10mg/kg的第三劑量。
8.如權(quán)利要求5所述的方法，其中該維持方案包括向該患者皮下施用約75mg至約300mg的該IL-17拮抗劑。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中該維持方案包括每月兩次、每月、每兩個月或每三個月向該患者皮下施用約75mg至約300mg的該IL-17拮抗劑。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中該維持方案包括在第8周期間開始，每月兩次、每月、每兩個月或每三個月向該患者皮下施用約75mg至約150mg的該IL-17拮抗劑。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中該維持方案包括在第8周期間開始，每月向該患者皮下施用約75mg或約150mg的該IL-17拮抗劑。
12.如以上任一項權(quán)利要求所述的方法，其中該高風(fēng)險RA患者: a)是類風(fēng)濕因子血清陽性(RF+)、抗瓜氨酸化蛋白抗體血清陽性(ACPA+)，或同時是RF+及 ACPA+ ;且 b)具有高C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平、高紅血球沉降速率(ESR)、或高CRP水平及高ESR二者。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中如通過hsCRP所測量的，該高CRP水平是>IOmg/L0
14.如權(quán)利要求12所述的方法，其中該高ESR是>28mm/h。
15.一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的方法，包括向患者施用治療有效量的IL-17拮抗齊U，前提是該患者基于以下標(biāo)準(zhǔn)被選擇進行治療: a)是RF+、ACPA+、或 RF+ 與 ACPA+ 二者；且 b)具有高CRP水平、高ESR、或同時具有高CRP水平與高ESR二者。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述施用步驟包括: a)在誘導(dǎo)方案期間向該患者施用該IL-17拮抗劑；以及 b)此后在維持方案期間向該患者施用該IL-17拮抗劑。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中該誘導(dǎo)方案包括向該患者施用三劑約10mg/kg劑量的該IL-17拮抗劑。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中在第O周期間遞送約10mg/kg的第一劑量，在第2周期間遞送約10mg/kg的第二劑量，且在第4周期間遞送約10mg/kg的第三劑量。
19.如權(quán)利要求16所述的方法,其中該維持方案包括向該患者施用約75mg至約300mg的該IL-17拮抗劑。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中該維持方案包括每月兩次、每月、每兩個月或每三個月向該患者皮下施用約75mg至約300mg的該IL-17拮抗劑。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中該維持方案包括在第8周期間開始，每月兩次、每月、每兩個月或每三個月向該患者皮下施用約75mg至約150mg的該IL-17拮抗劑。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中該維持方案包括在第8周期間開始，每月向該患者皮下施用約75mg或約150mg的該IL-17拮抗劑。
23.如以上任一項權(quán)利要求所述的方法，其中在施用該IL-17拮抗劑之前，該患者先前經(jīng)過RA治療，該治療包括施用至少一種選自以下的抗風(fēng)濕性藥物:免疫抑制劑、緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥物(DMARD)、疼痛控制藥物、類固醇、非類固醇消炎藥物(NSAID)、細胞因子拮抗劑、骨合成代謝劑、抗骨再吸收劑及其組合。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中在施用該IL-17拮抗劑之前，該患者對使用DMARD, TNFa拮抗劑或甲氨蝶呤的治療應(yīng)答不足、治療失敗或不耐受。
25.如以上任一項權(quán)利要求所述的方法，其中向該患者另外施用治療有效量的至少一種選自以下的抗風(fēng)濕性藥物:免疫抑制劑、DMARD、疼痛控制藥物、類固醇、NSAID、細胞因子拮抗劑、骨合成代謝劑、抗骨再吸收劑及其組合。
26.一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的方法，包括: a)以約10mg/kg的劑量向高風(fēng)險RA患者施用三劑IL-17拮抗劑，該三劑中的每一劑每隔一周被遞送；且 b)此后，自經(jīng)靜脈內(nèi)遞送第三劑量后一個月開始，每月向該患者施用約75mg至約150mg的IL-17拮抗劑。
27.一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的治療方案，包括: a)根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)選擇患有RA的患者: 1.該患者是RF+、ACPA+、或RF+與ACPA+ 二者；且 .該患者具有高CRP水平、高ESR、或同時具有高CRP水平與高ESR 二者；以及 b)向該患者施用三劑約10mg/kg劑量的該IL-17拮抗劑,在第O周期間遞送約IOmg/kg的第一劑量，在第2周期間遞送約10mg/kg的第二劑量，且在第4周期間遞送約10mg/kg的第三劑量；以及 c)此后在第8周期間開始，每月兩次、每月、每兩個月或每三個月向該患者施用約75mg至約150mg的該IL-17拮抗劑。
28.一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的方法，包括: a)分析患者的樣本的以下項目: . 1.類風(fēng)濕因子(RF)、抗瓜氨酸化蛋白抗體(ACPA)、或RF與ACPA;及 i1.C-反應(yīng)蛋白(CRP)、紅血球沉降速率(ESR)、或CRP與ESR 二者；及b)若該患者是RF+、ACPA+、或RF+與ACPA+且該患者具有高CRP水平、高ESR、或同時具有高CRP水平與高ESR，則向該患者施用該IL-17拮抗劑。
29.一種確定RA患者將對IL-17拮抗劑治療產(chǎn)生應(yīng)答的可能性的方法，包括分析患者的樣本的以下項目: a)類風(fēng)濕因子(RF)、抗瓜氨酸化蛋白抗體(ACPA)、或RF與ACPA;及 b)C-反應(yīng)蛋白(CRP)、紅血球沉降速率(ESR)、或CRP與ESR 二者； 如果該患者是RF+、ACPA+、或RF+與ACPA+且該患者具有高CRP水平、高ESR、或同時具有高CRP水平與 高ESR，則該患者可能對使用該IL-17拮抗劑的RA治療產(chǎn)生應(yīng)答。
30.一種用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的IL-17拮抗劑，其特征在于向高風(fēng)險RA患者施用該IL-17拮抗劑。
31.一種用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的IL-17拮抗劑，其特征在于向基于該患者是高風(fēng)險RA患者而選擇對其進行治療的患者施用該IL-17拮抗劑。
32.如權(quán)利要求30或31所述用途的IL-17拮抗劑，其中該IL-17拮抗劑是以約IOmg/kg的劑量施用三次，每隔一周施用一劑該劑量。
33.如權(quán)利要求30或31所述用途的IL-17拮抗劑，其中該IL-17拮抗劑是以約75mg至約300mg的劑量施用，每月施用一劑該劑量。
34.如權(quán)利要求30或31所述用途的IL-17拮抗劑，其中在誘導(dǎo)方案及此后的維持方案期間向有此需要的患者施用該IL-17拮抗劑。
35.如權(quán)利要求34所述用途的IL-17拮抗劑，其中該誘導(dǎo)方案包括向該患者靜脈內(nèi)施用三劑約10mg/kg劑量的該IL-17拮抗劑。
36.如權(quán)利要求35所述用途的IL-17拮抗劑，其中在第O周期間遞送約10mg/kg的第一劑量，在第2周期間遞送約10mg/kg的第二劑量，且在第4周期間遞送約10mg/kg的第三劑量。
37.如權(quán)利要求34所述用途的IL-17拮抗劑，其中該維持方案包括向該患者皮下施用約75mg至約300mg的該IL-17拮抗劑。
38.如權(quán)利要求37所述用途的IL-17拮抗劑，其中該維持方案包括在第8周期間開始，每月兩次、每月、每兩個月或每三個月向該患者皮下施用約75mg至約300mg的該IL-17拮抗劑。
39.如權(quán)利要求38所述用途的IL-17拮抗劑，其中該維持方案包括在第8周期間開始，每月兩次、每月、每兩個月或每三個月向該患者皮下施用約75mg至約150mg的該IL-17拮抗劑。
40.如權(quán)利要求39的方法，其中該維持方案包括在第8周期間開始，每月向該患者皮下施用約75mg或約150mg的該IL-17拮抗劑。
41.如權(quán)利要求30至40中任一項所述用途的IL-17拮抗劑，其中該高風(fēng)險RA患者: a)是類風(fēng)濕因子血清陽性(RF+)、抗瓜氨酸化蛋白抗體血清陽性(ACPA+)，或同時是RF+及 ACPA+ ;且 b)具有高C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平、高紅血球沉降速率(ESR)、或高CRP水平及高ESR二者。
42.如權(quán)利要求41所述用途的IL-17拮抗劑，其中如通過hsCRP所測量的，該高CRP水平是 > 10mg/L。
43.如權(quán)利要求41所述用途的IL-17拮抗劑，其中該高ESR是彡28mm/h。
44.一種用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的IL-17拮抗劑，其特征在于將向患者施用該IL-17拮抗劑，前提是該患者是基于以下標(biāo)準(zhǔn)被選擇進行治療的: a)是RF+、ACPA+、或 RF+ 與 ACPA+ 二者；且 b)具有高CRP水平、高ESR、或同時具有高CRP水平與高ESR二者。
45.如權(quán)利要求44所述用途的IL-17拮抗劑，其特征在于在誘導(dǎo)方案期間向該患者施用該IL-17拮抗劑，且然后在維持方案期間向該患者施用該IL-17拮抗劑。
46.如權(quán)利要求45所述用途的IL-17拮抗劑，其中該誘導(dǎo)方案包括向該患者施用三劑約10mg/kg劑量的該IL-17拮抗劑。
47.如權(quán)利要求46所述用途的IL-17拮抗劑，其中在第O周期間遞送約10mg/kg的第一劑量，在第2周期間遞送約10mg/kg的第二劑量，且在第4周期間遞送約10mg/kg的第三劑量。
48.如權(quán)利要求45所述用途的IL-17拮抗劑，其中該維持方案包括向該患者施用約75mg至約300mg的該IL-17拮抗劑。
49.如權(quán)利要求48所述用途的IL-17拮抗劑，其中該維持方案包括每月兩次、每月、每兩個月或每三個月向該患者皮下施用約75mg至約300mg的該IL-17拮抗劑。
50.如權(quán)利要求49所述用途的IL-17拮抗劑，其中該維持方案包括在第8周期間開始，每月兩次、每月、每兩個月或每三個月向該患者皮下施用約75mg至約150mg的該IL-17拮抗劑。
51.如權(quán)利要求50所述的用途，其中該維持方案包括在第8周期間開始，每月向該患者皮下施用約75mg或約150mg的該IL-17拮抗劑。
52.如權(quán)利要求30-51中任一項所述用途的IL-17拮抗劑，其中在施用該IL-17拮抗劑之前，該患者先前接受RA治療，該治療包括施用至少一種選自以下的抗風(fēng)濕性藥物:免疫抑制劑、緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥物(DMARD)、疼痛控制藥物、類固醇、非類固醇消炎藥(NSAID)、細胞因子拮抗劑、骨合成代謝劑、抗骨再吸收劑及其組合。
53.如權(quán)利要求53所述用途的IL-17拮抗劑，其中在施用該IL-17拮抗劑之前，該患者對使用DMARD、TNFa拮抗劑或甲氨蝶呤的治療應(yīng)答不足、治療失敗或不耐受。
54.如權(quán)利要求30-51中任一項所述用途的IL-17拮抗劑，其中向該患者另外施用治療有效量的至少一種選自以下的抗風(fēng)濕性藥物:免疫抑制劑、DMARD、疼痛控制藥物、類固醇、NSAID、細胞因子拮抗劑、骨合成代謝劑、抗骨再吸收劑及其組合。
55.一種用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的IL-17拮抗劑，其特征在于將該IL-17拮抗劑: a)以約10mg/kg的劑量向高風(fēng)險RA患者施用三次,該三次劑量是每隔一周遞送一劑；且 b)其后，自經(jīng)靜脈內(nèi)遞送第三劑量后一個月開始，每月以約75mg至約150mg的劑量向該患者施用。
56.一種用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的IL-17拮抗劑，其特征在于: a)分析患者樣本的以下項目:i.類風(fēng)濕因子(RF)、抗瓜氨酸化蛋白抗體(ACPA)、或RF與ACPA ;及 iiC-反應(yīng)蛋白(CRP)、紅血球沉降速率(ESR)、或CRP與ESR 二者；及 b)若該患者是RF+、ACPA+、或RF+與ACPA+且該患者具有高CRP水平、高ESR、或同時具有高CRP水平與高ESR，則向該患者施用該IL-17拮抗劑。
57.1L-17拮抗劑在制備用于治療RA的藥物中的用途，其特征在于向高風(fēng)險RA患者施用該IL-17拮抗劑。
58.1L-17拮抗劑在制備用于治療RA的藥物中的用途，其特征在于在誘導(dǎo)方案及此后的維持方案期間向高風(fēng)險RA患者施用該IL-17拮抗劑。
59.一種用于治療RA的藥物組合物，其包含IL-17拮抗劑作為活性成份，其中向高風(fēng)險RA患者施用該IL-17拮抗劑。
60.一種用于治療RA的藥物組合物，其包含IL-17拮抗劑作為活性成份，其中在誘導(dǎo)方案及此后的維持方 案期間向高風(fēng)險RA患者施用該IL-17拮抗劑。
61.如權(quán)利要求57或5 8所述的用途或權(quán)利要求59或60的藥物組合物，其中該高風(fēng)險RA患者: a)是類風(fēng)濕因子血清陽性(RF+)、抗瓜氨酸化蛋白抗體血清陽性(ACPA+)，或同時是RF+及 ACPA+ ;且 b)具有高C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平、高紅血球沉降速率(ESR)、或同時具有高CRP水平及高ESR 二者。
62.一種治療RA的治療方案，其包括: a)選擇高風(fēng)險RA患者； b)在第0、2及4周期間向該患者施用約10mg/kgIL-17拮抗劑 '及 c)其后在第8周開始,每月向該患者施用約75mg至約150mg的該IL-17拮抗劑。
63.—種治療RA患者或高風(fēng)險RA患者的方法,包括: a)在誘導(dǎo)方案期間向有此需要的患者施用IL-17結(jié)合分子，該誘導(dǎo)方案提供約360 μ g/ml的該IL-17結(jié)合分子的平均最大血漿濃度(Cmax);且 b)其后，在維持方案期間向該患者施用該IL-17結(jié)合分子，該維持方案提供:i)介于約8μ g/ml至約30 μ g/ml之間的該IL-17結(jié)合分子的平均穩(wěn)態(tài)谷值濃度；及/或 ii)約331mgX日/L至約1323mgX日/L的穩(wěn)態(tài)下平均AUCτ。
64.一種用于治療RA患者或高風(fēng)險RA患者的IL-17結(jié)合分子，其特征在于該IL-17結(jié)合分子: a)在誘導(dǎo)方案期間向該患者施用，該誘導(dǎo)方案提供約360μ g/ml的該IL-17結(jié)合分子的平均最大血漿濃度(Cmax);且 b)其后，在維持方案期間向該患者施用，該維持方案提供:i)介于約8μ g/ml至約30 μ g/ml之間的該IL-17結(jié)合分子的平均穩(wěn)態(tài)谷值濃度；及/或 ii)約331mgX日/L至約1323mgX日/L的穩(wěn)態(tài)下平均AUCτ。
65.如權(quán)利要求63所述的方法或權(quán)利要求64所述的用途，其中該誘導(dǎo)方案在10周時段內(nèi)維持該IL-17結(jié)合分子的該谷值濃度高于80 μ g/ml。
66.如權(quán)利要求63所述的方法或權(quán)利要求64所述的用途，其中該維持方案提供約8 μ g/ml至約17 μ g/ml的該IL-17結(jié)合分子的平均穩(wěn)態(tài)谷值濃度。
67.如權(quán)利要求66所述的方法或用途，其中該維持方案提供約8μ g/ml或約17 μ g/ml的該IL-17結(jié)合分子的平均穩(wěn)態(tài)谷值濃度。
68.一種治療聞風(fēng)險RA患者的方法，包括: a)在誘導(dǎo)方案期間向有此需要的患者施用IL-17結(jié)合分子，該誘導(dǎo)方案提供約401 μ g/ml的該IL-17結(jié)合分子的平均最大血漿濃度(Cmax);及 b)其后，在維持方案期間向該患者施用IL-17結(jié)合分子，該維持方案提供: i)約9.4 μ g/ml至約31 μ g/ml的該IL-17結(jié)合分子的平均穩(wěn)態(tài)谷值濃度；及/或 ii)約314mgX日/L至約1256mgX日/L的穩(wěn)態(tài)下平均AUCτ。
69.一種用于治療牛皮癬的IL-17結(jié)合分子，其特征在于該IL-17結(jié)合分子: a)在誘導(dǎo)方案期間向該患者施用，該誘導(dǎo)方案提供約401μ g/ml的該IL-17結(jié)合分子的平均最大血漿濃度(Cmax);及 b)其后，在維持方案期間向該患者施用，該維持方案提供: i)約9.4 μ g/ml至約31 μ g/ml的該IL-17結(jié)合分子的平均穩(wěn)態(tài)谷值濃度；及/或 ii)約314mgX日/L至約1256mgX日/L的穩(wěn)態(tài)下平均AUCτ。
70.如權(quán)利要求68所述 的方法或權(quán)利要求69所述的用途，其中該維持方案提供約9.4 μ g/ml至約17.3 μ g/ml的該IL-17結(jié)合分子的平均穩(wěn)態(tài)谷值濃度。
71.如權(quán)利要求70所述的方法或用途，其中該維持方案提供約9.4μ g/ml或約17.3 μ g/ml的該IL-17結(jié)合分子的平均穩(wěn)態(tài)谷值濃度。
72.如權(quán)利要求63或68所述的方法或權(quán)利要求64或69所述的用途，其中該誘導(dǎo)方案包括每隔一周靜脈內(nèi)施用該IL-17結(jié)合分子。
73.如權(quán)利要求63或68所述的方法或權(quán)利要求64或69所述的用途，其中該維持方案包括每月皮下施用該IL-17結(jié)合分子。
74.—種試劑盒，其包含: a)藥物組合物，該藥物組合物包含用于治療患者的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的IL-17拮抗劑 '及 b)說明如何向該患者施用該藥物組合物的說明書，其中該患者的特征在于:i)是RF+、ACPA+、或RF+與ACPA+二者；且ii)具有高CRP水平、高ESR、或同時具有高CRP水平及高ESR 二者。
75.1L-17拮抗劑在制備用于治療RA的藥物的用途，前提是該患者是基于以下標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)選擇進行治療的: a)是RF+、ACPA+、或 RF+ 與 ACPA+ 二者；且 b)具有高CRP水平、高ESR、或同時具有高CRP水平及高ESR二者。
76.1L-17拮抗劑在制備用于治療患者的RA的藥物中的用途，該患者的特征在于:a)是RF+、ACPA+、或 RF+ 與 ACPA+ 二者；且 b)具有高CRP水平、高ESR、或同時具有高CRP水平及高ESR二者，其中該藥物經(jīng)配制以包括容器，每一容器具有足量的該IL-17拮抗劑以容許遞送每單位劑量至少約75mg至約150mg IL-17 拮抗劑。
77.1L-17拮抗劑在制備用于治療患者的RA的藥物中的用途，該患者的特征在于: a)是RF+、ACPA+、或 RF+ 與 ACPA+ 二者；且 b)具有高CRP水平、高ESR、或同時具有高CRP水平及高ESR二者，其中該藥物經(jīng)配制以包括容器，每一容器具有足量的該IL-17拮抗劑以容許遞送每單位劑量至少約10mg/kg。
78.1L-17拮抗劑在制備用于治療患者的RA的藥物中的用途，該患者的特征在于: a)是RF+、ACPA+、或 RF+ 與 ACPA+ 二者；且 b)具有高CRP水平、高ESR、或同時具有高CRP水平及高ESR二者，其中該藥物經(jīng)配制以容許經(jīng)靜脈內(nèi)遞送每單位劑量約10mg/kg的劑量。
79.1L-17拮抗劑在制備用于治療患者的RA的藥物中的用途，該患者的特征在于: a)是RF+、ACPA+、或 RF+ 與 ACPA+ 二者；且 b)具有高CRP水平、高ESR、或同時具有高CRP水平及高ESR二者，其中該藥物經(jīng)配制以容許皮下遞送每單位劑量約75mg至約150mg IL-17拮抗劑的劑量。
80.一種選擇患者進行RA治療的體外測試方法，該方法包括確定: i.該患者是否是RF+、ACPA+、或RF+與ACPA+ 二者；及 .該患者是否具有高CRP水平、高ESR、或同時具有高CRP水平及高ESR 二者。
81.如權(quán)利要求80所述的體外測試方法，其中該患者對以下方案具有改進的治療應(yīng)答: a)向該患者施用三劑約10mg/kg的劑量的IL-17拮抗劑，第一劑量是在第O周期間遞送，第二劑量是在第2周期間遞送，且第三劑量是在第4周期間遞送；且 b)其后在第8周期間開始，每月兩次、每月、每兩個月或每三個月向該患者施用約75mg至約150mg的該IL-17拮抗劑。
82.產(chǎn)生關(guān)于患有RA的患者的可傳輸形式的信息的方法，其包括: a)分析患者樣本的以下項目: i)類風(fēng)濕因子(RF)、抗瓜氨酸化蛋白抗體(ACPA)、或RF與ACPA;及 ii)C-反應(yīng)蛋白(CRP)、紅血球沉降速率(ESR)、或CRP與ESR 二者；及b)將步驟a)的結(jié)果呈現(xiàn)成可傳輸形式的信息。
83.如權(quán)利要求1-29、63、65-68、70-73、80-82任一項所述的方法、權(quán)利要求74所述的試劑盒、權(quán)利要求30-58、61、64-67、69-73、75-79任一項所述的用途、權(quán)利要求59-61任一項所述的藥物組合物、權(quán)利要求62所述的方案，其中該IL-17拮抗劑是IL-17結(jié)合分子或IL-17受體結(jié)合分子。
84.如權(quán)利要求83所述的方法、用途、藥物組合物、試劑盒或方案，其中該IL-17結(jié)合分子或IL-17受體結(jié)合分子是選自以下的IL-17結(jié)合分子: a)蘇金單抗； b)結(jié)合IL-17 的表位的 IL-17 抗體，該表位包括 Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Vall24、Thrl25、Prol26、Ilel27、Vall28、Hisl29 ； c)結(jié)合IL-17 的表位的 IL-17 抗體,該表位包括 Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80 ； d)結(jié)合具有兩條成熟IL-17蛋白質(zhì)鏈的IL-17同二聚體的表位的IL-17抗體，該表位包括一條鏈上的 Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Vall24、Thr 125, Pro 126, Ilel27、Vall28、Hisl29 及另一條鏈上的 Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80 ；e)結(jié)合具有兩條成熟IL-17蛋白質(zhì)鏈的IL-17同二聚體的表位的IL-17抗體，該表位包含一條鏈上的 Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Vall24、Thr 125, Pro 126, Ilel27、Vall28、Hisl29 及另一條鏈上的 Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中該 IL-17 結(jié)合分子具有約IOOpM至200pM的KD，且其中該IL-17結(jié)合分子具有約4周的體內(nèi)半衰期；及 f)IL-17抗體，其包含選自以下的抗體: i)包含SEQ ID N0:8所示的氨基酸序列的免疫球蛋白重鏈可變結(jié)構(gòu)域(Vh)； )包含SEQ ID NO: 10所示的氨基酸序列的免疫球蛋白輕鏈可變結(jié)構(gòu)域(')； iii)包含該SEQID N0:8所示的氨基酸序列的免疫球蛋白Vh結(jié)構(gòu)域及包含該SEQ IDNO: 10所示的氨基酸序列的免疫球蛋白\結(jié)構(gòu)域； iv)包含SEQID NOiUSEQ ID N0:2及SEQ ID NO:3所示的超變區(qū)的免疫球蛋白Vh結(jié)構(gòu)域； ν)包含SEQ ID NO:4, SEQ ID N0:5及SEQ ID N0:6所示的超變區(qū)的免疫球蛋白Vl結(jié)構(gòu)域； vi)包含SEQID NO: 11、SEQ ID NO: 12及SEQ ID NO: 13所示的超變區(qū)的免疫球蛋白Vh結(jié)構(gòu)域； vii)包含SEQID NO: K SEQ ID N0:2及SEQ ID NO:3所示的超變區(qū)的免疫球蛋白Vh結(jié)構(gòu)域及包含SEQ ID NO:4,SEQ ID N0:5及SEQ ID N0:6所示的超變區(qū)的免疫球蛋白Vl結(jié)構(gòu)域；及 viii)包含SEQID NO: 11、SEQ ID NO: 12及SEQ ID NO: 13所示的超變區(qū)的免疫球蛋白Vh結(jié)構(gòu)域及包含SEQ ID NO:4, SEQ ID N0:5及SEQ ID NO:6所示的超變區(qū)的免疫球蛋白 '結(jié)構(gòu)域。
85.如權(quán)利要求84所述的方法、用途、藥物組合物、試劑盒或方案，其中該IL-17結(jié)合分子是蘇金單抗。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療炎性關(guān)節(jié)炎患者，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)患者(例如高風(fēng)險RA患者)的新方案，該方案利用治療有效量的IL-17拮抗劑，例如IL-17結(jié)合分子(例如IL-17抗體或其抗原結(jié)合片段，例如蘇金單抗(secukinumab))或IL-17受體結(jié)合分子(例如IL-17抗體或其抗原結(jié)合片段)。
文檔編號A61K39/395GK103189074SQ201180052953
公開日2013年7月3日 申請日期2011年11月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月5日
發(fā)明者S·姆珀福, H·理查德斯, K·坦加維魯, M·馬哈切克 申請人:諾華有限公司