專利名稱：含有鑭化合物的膠囊和粉末制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明包括含有明膠外殼的口服藥物膠囊，所述的明膠外殼包封碳酸鑭或碳酸鑭水合物和潤(rùn)滑劑例如滑石粉。本發(fā)明的膠囊儲(chǔ)存前后以相似的速率溶出。本發(fā)明還包括含有碳酸鑭或碳酸鑭水合物和可藥用賦形劑的口服藥物粉末。本發(fā)明的粉末具有與碳酸鑭咀嚼片相似的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。可以施用本發(fā)明的口服藥物膠囊和粉末以治療處于高磷酸鹽血癥風(fēng)險(xiǎn)之中或患有高磷酸鹽血癥、處于慢性腎病(CKD)風(fēng)險(xiǎn)之中或患有慢性腎病(CKD)、處于與CKD相關(guān)的軟組織鈣化風(fēng)險(xiǎn)之中或患有與CKD相關(guān)的軟組織鈣化，或者處于繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥風(fēng)險(xiǎn)之中或患有繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的患者。
背景技術(shù)：
高磷酸鹽血癥是患有慢性腎功能不全或慢性腎病(CKD)患者的一個(gè)特有問(wèn)題。約70%患有晚期腎病(ESRD)進(jìn)行腎透析療法的患者需要治療高磷酸鹽血癥。這種病癥可以導(dǎo)致嚴(yán)重的骨問(wèn)題以及皮膚和主要器官的轉(zhuǎn)移性鈣化，并且與顯著的發(fā)病率和死亡率相關(guān)。常規(guī)透析無(wú)法降低血中磷酸鹽水平，從而水平隨時(shí)間升高。升高的磷酸鹽水平是應(yīng)用飲食限制和磷酸鹽結(jié)合試劑的組合治療的。慢性腎功能不全患者還患有繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。某些形式的碳酸鑭已經(jīng)用于治療患有腎衰竭患者的高磷酸鹽血癥(參見(jiàn)例如JP1876384)。本發(fā)明受讓人擁有的美國(guó)專利號(hào)5，968，976描述了碳酸鑭某些水合物的藥物組合物的制備以及在治療高磷酸鹽血癥中的用途。均為本發(fā)明受讓人所擁有的美國(guó)專利號(hào)7，381，428和7，465，465公開(kāi)了含有碳酸鑭和碳酸鑭水合物的制劑。作為咀嚼片的非鈣非樹(shù)脂磷酸鹽粘合劑碳酸鑭(FOSRENOL ，ShirePharmaceuticals, Bas·ingstoke, UK)通常在臨床實(shí)踐中使用，用于降低患有CKD5期正進(jìn)行透析的患者中的血清磷。對(duì)于咀嚼碳酸鑭片劑困難的患者，發(fā)現(xiàn)咀嚼片不適口的患者或發(fā)現(xiàn)每天咀嚼片劑數(shù)次而令人厭倦的患者，本領(lǐng)域需要含有碳酸鑭或碳酸鑭水合物的替代制劑。發(fā)明概述本發(fā)明包括含有外殼的口服藥物膠囊，所述的外殼包封碳酸鑭或碳酸鑭水合物和潤(rùn)滑劑例如滑石粉。膠囊的外殼包含例如明膠。本發(fā)明的膠囊儲(chǔ)存前后以相似的速率溶出。膠囊可以包含其它膠囊用賦形劑，例如稀釋劑、崩解劑和助流劑。本發(fā)明還包括含有碳酸鑭或碳酸鑭水合物和可藥用賦形劑的口服藥物粉末。本發(fā)明的粉末具有與那些碳酸鑭咀嚼片相似的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。粉末可以包含膠囊用賦形齊U，例如稀釋劑、崩解劑和助流劑?？梢允┯帽景l(fā)明的口服藥物膠囊和粉末以治療處于高磷酸鹽血癥風(fēng)險(xiǎn)中或患有高磷酸鹽血癥的患者。藥物膠囊和粉末的進(jìn)一步的用途包括通過(guò)給患者施用本發(fā)明的膠囊和粉末治療⑴處于慢性腎病(CKD)風(fēng)險(xiǎn)之中或患有慢性腎病(CKD)，⑵處于與慢性腎病(CKD)相關(guān)的軟組織鈣化風(fēng)險(xiǎn)之中或患有與慢性腎病(CKD)相關(guān)的軟組織鈣化，或者(3)處于繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥風(fēng)險(xiǎn)之中或患有繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的患者。附圖簡(jiǎn)述

圖1是3種碳酸鑭膠囊(E341x008、E341X010和910011)在60°C下儲(chǔ)存2周前后的溶出速率比較圖。圖2是(I)儲(chǔ)存前擊塊(slugged)并且包封的制劑，(2)儲(chǔ)存前沒(méi)有擊塊但包封的制劑，和(3)儲(chǔ)存前擊塊并且儲(chǔ)存后包封的制劑在60°C下儲(chǔ)存I周前后的溶出速率比較圖。圖3是以下制劑在60°C下儲(chǔ)存I周前后的溶出特性比較圖:(I)不含硬脂酸鎂的制劑，(2)不含膠體二氧化硅的制劑，(3)僅含碳酸鑭的制劑，(4)不含交聯(lián)聚維酮的制劑，和(5)不含葡萄糖結(jié)合劑(dextrates)的制劑。圖4是以下制劑在60°C下儲(chǔ)存I周前后的溶出特性比較圖:⑴含有硬脂酸鎂的制劑，(2)不含潤(rùn)滑劑的制劑，(3)含有替代硬脂酸鎂的甘油二十二烷酸酯的制劑，和(4)含有替代硬脂酸鎂的硬脂酰醇富馬酸鈉的制劑。圖5是以下制劑在60°C下儲(chǔ)存I周前后的溶出特性比較圖:⑴含有PEG6000的制劑，(2)含有L-亮氨酸的制劑，(3)含有L-亮氨酸/PEG6000的制劑，和(4)含有滑石粉的制劑?！D6是以下制劑在60°C下儲(chǔ)存I周前后的溶出特性比較圖:(I)含有IUBMTAB.的制劑，和⑵·含有(::ΙΓΠ!ΗΑ 11Κ的制劑。圖7是以下制劑在60°C下儲(chǔ)存I周前后的溶出特性比較圖:(I)僅含有L-亮氨酸的碳酸鑭制劑，和(2)含有葡萄糖結(jié)合劑、膠體二氧化硅、交聯(lián)聚維酮和L-亮氨酸的碳酸鑭制劑。圖8是含有PEG6000的碳酸鑭膠囊在60°C下儲(chǔ)存I周或在50°C下儲(chǔ)存I周前后的溶出特性比較圖。圖9是含有葡萄糖結(jié)合劑、膠體二氧化硅、交聯(lián)聚維酮和滑石粉的碳酸鑭膠囊在60°C下儲(chǔ)存I或2周前后以及僅含有滑石粉的碳酸鑭膠囊在60°C下儲(chǔ)存I周前后的溶出特性比較圖。圖10是含有葡萄糖結(jié)合劑、膠體二氧化硅、交聯(lián)聚維酮和滑石粉的碳酸鑭膠囊在60°C下儲(chǔ)存I周前后的溶出特性比較圖。圖11是最終劑量(IOOOmg)的碳酸鑭以方案A (2 X 500mg膠囊)、方案B (2 X 500mg打開(kāi)的膠囊)或方案C(2X500mg咀嚼片)后鑭的算術(shù)平均值(土SD)血漿濃度-時(shí)間分布圖。圖12是在最終劑量(IOOOmg)的碳酸鑭以方案A (IOOOmg膠囊)或方案B (IOOOmg咀嚼片)后的藥物代謝動(dòng)力學(xué)設(shè)定中所有個(gè)體血漿鑭的算術(shù)平均值(土SD)濃度-時(shí)間分布圖。發(fā)明詳述膠囊和粉末制劑提供了咀嚼片的適口替代物。如同咀嚼片，可以施用膠囊和粉末不含液體，這對(duì)于必須調(diào)整他們的液體攝入的腎病患者是有益的。膠囊可以如同片劑一樣咀嚼，或者對(duì)于咀嚼困難的患者，可以打開(kāi)膠囊并且可以將內(nèi)容物撒在舌頭上或食物上。或者，膠囊可以整體吞咽。粉末也可以撒在舌頭上或食物上；它們無(wú)需咀嚼并且易于吞咽。本發(fā)明是基于意料不到的發(fā)現(xiàn)，口服藥物膠囊(其中外殼包封碳酸鑭水合物和滑石粉)中碳酸鑭的溶出速率不受儲(chǔ)存影響，而其它包封的潤(rùn)滑劑導(dǎo)致膠囊中碳酸鑭溶出速率的降低，如實(shí)施例中所示。儲(chǔ)存前后一致的溶出速率對(duì)于監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)是必需的，提供了一致的速率和磷酸鹽結(jié)合度，并且提供更長(zhǎng)的貯存期限。本發(fā)明還基于意料不到的發(fā)現(xiàn)，含有葡萄糖結(jié)合劑、膠體二氧化硅、交聯(lián)聚維酮和滑石粉的碳酸鑭粉末制劑在藥效和藥物代謝動(dòng)力學(xué)上等價(jià)于碳酸鑭片劑制劑。無(wú)需結(jié)合任何特別的理論，該結(jié)果與這樣一種假說(shuō)相矛盾，所述的假說(shuō)是相比碳酸鑭咀嚼片，粉末制劑可以導(dǎo)致血漿中更多的鑭，因?yàn)榉勰┛梢园心ジ?xì)的顆粒，該顆粒具有更大的表面積，有效地導(dǎo)致更快的溶出和吸收。不同于上述碳酸鑭粉末制劑并且與上述假說(shuō)一致，含有葡萄糖結(jié)合劑、膠體二氧化硅和硬脂酸鎂的碳酸鑭粉末制劑在藥效上等價(jià)于碳酸鑭片劑制劑，但相比片劑，表現(xiàn)出在血漿中多出30%的鑭。然而這種升高引起技術(shù)問(wèn)題，其使得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)更困難，血漿中增加量的鑭仍在咀嚼片的研究變化內(nèi)，并且不認(rèn)為具有臨床意義。口服藥物粉末口服藥物粉末包含活性成分，例如碳酸鑭或碳酸鑭水合物，以及一種或多種可藥用賦形劑，例如崩解劑、潤(rùn)滑劑、稀釋劑、助流劑或其組合。制備口服粉末的方法通常包括任選篩分成分、混合成分，任選擊塊或滾壓，隨后研磨，以制備粗粉，并且可選地篩分粗粉。例如，將碳酸鑭水合物、葡萄糖結(jié)合劑和膠體二氧化硅篩分進(jìn)入翻滾混合機(jī)中并且混合。將交聯(lián)聚維酮和滑石粉篩分進(jìn)入翻滾混合機(jī)中并且與其它成分混合。然后將混合的粉末經(jīng)過(guò)滾壓機(jī)，并且將壓制 的物質(zhì)通過(guò)篩，將物質(zhì)研磨成自由流動(dòng)的粉末。然后將粉末填充入小藥囊、棒狀包裝或硬容器中，例如玻璃或塑料瓶或小藥瓶，作為單位劑量或作為大批量，可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法用適合的測(cè)量裝置從大批量中測(cè)量單個(gè)劑量。每個(gè)小藥囊或棒狀包裝可以包含約200mg至約2000mg的元素鑭(以碳酸鑭形式)。例如，每個(gè)小藥囊可以包含250mg、500mg、750mg或IOOOmg元素鑭(以碳酸鑭形式)。口服藥物膠囊口服藥物膠囊包括外殼，其包封活性成分，例如碳酸鑭或碳酸鑭水合物，以及其它任選成分，例如潤(rùn)滑劑。包封的物質(zhì)可以是上述粉末。膠囊外殼可以是硬膠。硬膠膠囊外殼通常具有囊體和囊帽。囊體和囊帽材料可以包括膠凝劑和水。膠凝劑可以是但不限于明膠、改性淀粉、角叉菜膠、結(jié)冷膠、甘露聚糖膠(mannan gum)、直鏈淀粉、黃原膠、藻酸鹽、瓊脂、瓜爾膠、阿拉伯膠、果膠、環(huán)糊精或其組合。外殼可以任選包含膠凝鹽、增塑劑、乳化劑、增稠劑、防腐劑、矯味劑、甜味劑、色素、輻射封阻劑、遮光劑、抗氧化劑、咀嚼物質(zhì)等。明膠可以通過(guò)部分水解來(lái)自動(dòng)物副產(chǎn)物(例如骨、皮膚和結(jié)締組織)的膠原制備。牛和豬動(dòng)物是明膠的主要來(lái)源。改性淀粉包括例如由化學(xué)修飾來(lái)自任何植物來(lái)源(例如玉米、糯玉米(waxymaize)、馬鈴薯、小麥、稻、木薯淀粉、高粱等)的淀粉衍生的非退減(non-retrograding)淀粉?？捎玫母男缘矸凼堑矸鄣拿押王パ苌?，包括例如羥丙基、羥乙基、琥珀酸酯和辛烯基琥珀酸酯淀粉衍生物。其它可用的改性淀粉包括由上面化學(xué)改性淀粉衍生的熱轉(zhuǎn)化的、流質(zhì)或稀薄煮沸型產(chǎn)物。這些物質(zhì)可以是低分子量的，通過(guò)加熱改性淀粉，將淀粉進(jìn)行酸水解和/或加熱處理等制備。角叉菜膠是由海藻衍生的天然硫酸化的多糖水膠體，并且是半乳糖和3-6-脫水半乳糖共聚物的混合物。存在很多不同的角叉菜膠類型(例如K、t、λ等)，并且預(yù)計(jì)任何這些類型可以用于本發(fā)明。結(jié)冷膠是通過(guò)需氧發(fā)酵微生物(伊樂(lè)假單胞桿菌(Pseudomonas elodea))獲得的細(xì)胞外多糖。多種類型的結(jié)冷膠包括但不限于天然的、去乙?；?、去酰基化澄清的、部分去乙?；?、部分去?；吻宓目捎糜诒景l(fā)明。甘露聚糖膠包括半乳甘露聚糖膠、葡甘露聚糖膠及其混合物。因此，甘露聚糖膠包括但不限于豆角膠、魔芋膠、他拉膠和肉桂膠。膠凝鹽可以用于本發(fā)明。因此，適合的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽、鈉鹽或鉀鹽可以用于形成本發(fā)明的膠囊的外殼。還可以向膠囊制劑的外殼中添加增塑劑。增塑劑可以是多元醇，例如甘油、山梨醇、烷撐二醇、麥芽糖醇、拉克替醇、木糖醇、玉米糖漿固體等或其組合。色素可以包括靛藍(lán)(即FD&C Blue2)、赤蘚紅(即FD&C Red3)和二氧化鈦，其也作為遮光劑。膠囊外殼的囊體和囊帽可以包含占外殼重量的約10wt%至95wt%的膠凝劑(例如明膠)、約75wt%至約95wt%的膠凝劑或約80wt%至90wt%的膠凝劑。膠囊外殼的囊體和囊帽可以包含占外殼總重量的約5wt%至40wt%的水、約5wt%至約25wt%的水或約10wt%至約20wt%的水。膠囊外殼的囊體和囊帽可以包含占外殼重量的至多約10wt%的色素、約
0.lwt%至約2.5wt%的色素或約1.5wt%至約2.5wt%的色素。膠囊外殼可以例如從CapSUgel ! (Peapack, NJ)和 Shionogi QuallcapS
(ffhitsett, NC)購(gòu)買。可以用于包封碳酸鑭制劑的外殼可以是例如用于500mg膠囊的
CapsugeI Con1-Snap si/e 00，和用于 37Smg 膠囊的 Capsugel Con1-Snap
Oel (O長(zhǎng)形)，其中質(zhì)量是基于碳酸鑭中元素鑭的質(zhì)量。膠囊可以是管形的，并且閉合長(zhǎng)度為約0.4英寸至約1.1英寸，并且直徑為約0.18至約0.4英寸，體積為約0.1至約1.4mL。簡(jiǎn)而言之，膠囊外殼是通過(guò)以下方法制備的:將具有膠囊囊帽和囊體尺寸的桿浸入熔化的著色明膠溶液中，將囊帽和囊體固化，同時(shí)旋轉(zhuǎn)桿以均勻分布明膠，從桿上移走囊帽和囊體，并且互相裝配囊帽和囊體。制備含有粉末的膠囊的數(shù)種方法是本領(lǐng)域已知的。粉末可以如描述上面口服藥物粉末部分所討論的那樣制備。然后將粉末置于膠囊的一半，另一半膠囊外殼壓在第一半上。參見(jiàn) Stegemann and Bomemj “Hard gelatin capsules today-and tomorrow，，，第 2
版，2002 年，Library and Touseyj “The Granulation ProcesslOl:Basic
Technologies for Tablet Making,，’Pharmaceutical Technology:Tableting&Granulation2002，第 8-13 頁(yè)。
可以通過(guò)將膠囊在加速老化條件下儲(chǔ)存來(lái)試驗(yàn)?zāi)z囊在儲(chǔ)存期的穩(wěn)定性，并且試驗(yàn)?zāi)z囊在儲(chǔ)存前后的溶出能力。加速老化條件包括25 V、30°C、40 V、50°C、60 V、70°C或80°C儲(chǔ)存1、2、3或4周或一個(gè)月，任選在55%、60%、65%、70%、75%或80%相對(duì)濕度(RH)。使用Arrhenius方程可以將這些條件與室溫條件關(guān)聯(lián)，所述的方程將反應(yīng)速率(在這種情況中，降解/不穩(wěn)定)與溫度關(guān)聯(lián)。條件還可以是國(guó)際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)條件，例如25°C/60%RH、25°C /65%RH、30°C /60%RH、30°C /65%RH、30°C /75%RH 或 40°C /75%RH、45°C /75%RH 下儲(chǔ)存
1、2、3或4周或一個(gè)月?？梢酝ㄟ^(guò)試驗(yàn)它們?cè)谌芤褐须S時(shí)間的溶出能力來(lái)比較儲(chǔ)存前后的膠囊。例如如實(shí)施例中所討論的，膠囊可以暴露于0.25M HCl溶液中，并且可以通過(guò)用EDTA滴定溶液中的鑭來(lái)測(cè)量隨時(shí)間溶出的碳酸鑭或碳酸鑭水合物的量。膠囊暴露于加速老化條件后，本發(fā)明的膠囊在溶液(例如0.25M HCl)中10、20、30、45或60分鐘后至少60%、70%、80%,90%或100%溶出(基 于例如溶出的鑭的量)。例如，在50°C或60°C下儲(chǔ)存I或2周后，本發(fā)明的膠囊在0.25M HCl中30分鐘后至少80%溶出(基于溶出的鑭的量)。碳酸鑭和碳酸鑭水合物本文所用的“碳酸鑭”包括所有水合形式的碳酸鑭以及無(wú)水碳酸鑭。本發(fā)明的膠囊和粉末制劑可以包含通式La2(CO3)3.χΗ20的碳酸鑭，其中x的值從I至10。優(yōu)選地，X的值從3至8，希望是3至6。更優(yōu)選X的平均值可以是約4至5之間。鑭化合物的水合水平可以通過(guò)本領(lǐng)域熟知的方法測(cè)量，例如X-射線粉末衍射(XRPD)。粉末中或膠囊外殼包封的碳酸鑭的量范圍為占粉末或膠囊內(nèi)容物總重量的約50wt%至約95wt%,優(yōu)選約75wt%至約90wt%,并且最優(yōu)選約85wt%至約90wt%。在一個(gè)實(shí)施方案中，粉末中或膠囊外殼包封的碳酸鑭的量為占粉末或膠囊內(nèi)容物總重量的約87wt%。粉末中或膠囊外殼包封的碳酸鑭的元素鑭的量范圍為占粉末或膠囊內(nèi)容物總重量的約26wt%至約50wt%,優(yōu)選約35wt%至約50wt%,并且最優(yōu)選約40wt%至約50wt%。在一個(gè)實(shí)施方案中，粉末中或膠囊外殼包封的碳酸鑭的元素鑭的量為占粉末或膠囊內(nèi)容物總重量的約45wt%。在含有碳酸鑭粉末的小藥囊中或在碳酸鑭膠囊中的元素鑭的量可以是250mg、350mg、500mg、750mg 或 IOOOmg,并且優(yōu)選 250mg、350mg 或 500mg。用于包封或用于口服藥物粉末的其它成分可用于口服粉末或通過(guò)膠囊外殼包封的其它成分(即可藥用賦形劑)包括稀釋劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、粘合劑、崩解劑、著色劑、矯味劑、抗氧化劑和甜味劑。其它成分應(yīng)當(dāng)適合于口服施用于腎損傷的個(gè)體。稀釋劑可以以占粉末或膠囊內(nèi)容物總重量的約5wt%至約50wt%的量添加到制劑中?？偟南♂寗┝靠梢哉贾苿┑姆勰┗蚰z囊內(nèi)容物總重量的約5wt%至約30wt%，優(yōu)選約5wt%至約20wt%,并且最希望約5wt%至約10wt%。稀釋劑包括單糖、二糖、硫酸鈣二水合物、寡糖、低聚異麥芽糖、赤蘚醇、聚右旋糖、糊精、淀粉、麥芽糖糊精、乳酸鈣三水合物、微晶纖維素(例如可由GFSChemicals (Powell, Ohio)獲得的 Avicel )、水解的谷物固體(例如 Maltrons 或Mor-Rex )、直鏈淀粉或甘油。制劑中可以存在一種或多種稀釋劑。本發(fā)明制劑中所用的適合的單糖包括但不限于D-或L-構(gòu)型的甘油醛、赤蘚糖、蘇糖、核糖、來(lái)蘇糖、木糖、阿拉伯糖、阿羅糖、talsoe、古洛糖、甘露糖、葡萄糖(例如玉米糖漿形式)、艾杜糖、半乳糖、阿卓糖、二羥基丙酮、赤蘚酮糖、核酮糖、木酮糖、阿洛酮糖、塔格糖、山梨糖、果糖、山梨醇、木糖醇、肌醇、赤蘚醇和甘露醇，包括其衍生物和類似物。本發(fā)明所用的單糖可以是環(huán)狀(α-或β-型)或非環(huán)狀的，并且可以以混合物用于本發(fā)明。其它適合的單糖包括右旋糖(D-葡萄糖,例如由Fisher Scientific (Hampton, N.H.)可獲得的Cerelose )。本發(fā)明所用的適合的二糖包括但不限于鹿糖(例如由Domino Foods inBaltimore, Md.可獲得的 D1-Pac ,由 JRS Pharma (Patterson, N.Y.)可獲得的 Sugartab ,糖果店的糖或Nutab)、乳糖(包括無(wú)水乳糖和乳糖一水合物)、麥芽糖、異麥芽糖、纖維二糖、海藻糖、麥芽糖醇(由Roquette (Lestrem, France)可獲得的Lycasin 形式)、異麥芽糖(isomalt)、拉克替醇，其混合物、衍生物和類似物。本發(fā)明的二糖還包括兩種單糖通過(guò)糖苷鍵連接的任何組合。二糖可以是均二糖(即由2個(gè)相同的單糖組成)或異二糖(即由2個(gè)不同的單糖組成)。此外，單糖和二糖可以用于相同的制劑。其它適合的單糖和二糖可以在以下文獻(xiàn)中查找:Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy (第 20 版,A.R.Gennaro editor,LippincottBaltimore, Md.:Williams and Wilkins, 2000),第 409-413 頁(yè)；和 Biochemistry (第 2版，Voet and Voet, New York: John ffiley&Sons, Inc., 1995)第 251-276 頁(yè)。含有單糖和/或二糖的水解的淀粉也可以用于本發(fā)明的制劑。葡萄糖結(jié)合劑也可以用作單體/ 二糖稀釋劑。本文所用的術(shù)語(yǔ)“葡萄糖結(jié)合齊Γ意指純化的糖混合物，其大都是右旋糖(例如以干燥的計(jì)算，不少于約93.0%并且不多于約99.0%)，并且所述的混合物由受控的淀粉酶水解獲得。葡萄糖結(jié)合劑可以是無(wú)水的或水合的?！捌咸烟墙Y(jié)合劑”可以意指National Formulary21 (由Webcom Limited inToronoto出版，Canada; 2003)中正式專著所定義的葡萄糖結(jié)合劑。葡萄糖結(jié)合劑是由JRSPharma (Patterson, N.Y.)以 Emdex 可獲得的。

可用的潤(rùn)滑劑可以選自例如硬脂酸鎂、滑石粉、礦物油(液體石蠟)、聚乙二醇、二氧化硅、膠體無(wú)水二氧化硅、膠體二氧化硅、氫化植物油、甘油二十二烷酸酯、L-亮氨酸、L-亮氨酸/聚乙二醇6000、聚乙二醇6000或單硬脂酸甘油酯?？捎玫闹鲃┛梢赃x自例如二氧化硅、膠體無(wú)水二氧化硅或膠體二氧化硅。通常，潤(rùn)滑劑防止制劑粘附在加工裝置上，而助流劑能使制劑在加工過(guò)程中自由流動(dòng)。一種成分可以同時(shí)是潤(rùn)滑劑和助流劑。制劑中可以存在一種或多種潤(rùn)滑劑。制劑中可以存在一種或多種助流劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，潤(rùn)滑劑可以是滑石粉，并且助流劑可以是膠體二氧化硅。潤(rùn)滑劑的量可以是占制劑中粉末或膠囊內(nèi)容物重量的約0.01%至約0.05%,優(yōu)選約0.01%至約0.04%,并且最希望約0.01%至約0.03%。助流劑的量可以是占制劑中粉末或膠囊內(nèi)容物重量的約0.1%至約4%，優(yōu)選約0.1%至約3%，并且最希望約0.1%至約2%。崩解劑可以選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉例如淀粉羥乙酸鈉和預(yù)膠化的玉米淀粉、粘土、纖維素例如純化的纖維素、微晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉、藻酸鹽和樹(shù)膠例如瓊脂、瓜爾膠、豆角、卡拉牙膠、果膠和黃蓍膠。制劑中可以存在一種或多種崩解劑。總的崩解劑的量可以占制劑中粉末或膠囊內(nèi)容物重量的約
1.0wt%至約15wt%,優(yōu)選約3wt%至約10wt%,并且最希望約3wt%至約5wt%。組合治療
碳酸鑭粉末和膠囊可以與維生素D、鈣來(lái)源、維生素K或其組合一起施用。這些另外的成分可以與碳酸鑭混合或分開(kāi)施用。通常，患有高磷酸鹽血癥或CKD癥狀的個(gè)體缺乏維生素D。25-羥基維生素D2水平值低至小于約16ng/mL，并且置換治療旨在高于或等于約16ng/mL水平。1，25-二羥基維生素D2水平值低至小于約22pg/mL，并且置換治療旨在高于或等于約22pg/mL水平。因此，需要制備并且施用于患者包含碳酸鑭和維生素D或維生素D類似物的制劑，或者施用于患者包含碳酸鑭的單獨(dú)制劑和包含維生素D或維生素D類似物的單獨(dú)制劑?？捎玫木S生素D來(lái)源的實(shí)例包括1，25-二羥基-維生素D、維生素D的活性代謝物(骨化三醇、rocalcitrol)。適合的維生素D類似物的實(shí)例包括度骨化醇(由Genzyme, Cambridge, MA可獲得的Hectorol )和帕立骨化醇(由AbbottLaboratories, Abbott Park, 111.可獲得的ZempIar )。制劑中可以存在一種或多種維生素D來(lái)源或維生素D類似物。當(dāng)維生素D以單獨(dú)劑型施用時(shí)，維生素D可以每天一次施用于需要治療的患者。高磷酸鹽血癥個(gè)體或具有CKD癥狀的個(gè)體通?；加械外}血癥(即血鈣濃度低于約
8.5mg/dL)。因此，本發(fā)明制劑可以包含碳酸鑭和鈣來(lái)源。I丐形式的 實(shí)例包括碳酸I丐(例如由GlaxoSmithKline, Uxbridge, UK可獲得的Turns )、乙酸I丐(例如由Fresenius, Waltham, MA可獲得的PhosLo )和CaCl2。制劑中可以存在一種或多種鈣來(lái)源。鈣來(lái)源也可以以單獨(dú)劑型施用，在某些情況下，與本發(fā)明劑型并存。在特別的實(shí)施方案中，每天1-3次給需要治療的患者提供1-2片含鈣的片劑。患有高磷酸鹽血癥或CKD癥狀的個(gè)體可能缺乏維生素K。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明制劑組合維生素K施用于患有高磷酸鹽血癥或CKD癥狀的患者，以緩解維生素K缺乏。維生素K來(lái)源的實(shí)例包括維生素Kl(葉綠醌)、維生素K2(甲基萘醌)和維生素Κ3(甲萘醌)。維生素K可以在與鑭制劑相同的制劑中混合，或者可以以不同的制劑提供。在特別的實(shí)施方案中，每天一次給需要治療的個(gè)體施用2.5至25mg維生素Kl。治療方法易患或患有高磷酸鹽血癥、處于慢性腎病(CKD)風(fēng)險(xiǎn)之中、CKDl期至5期、易患或患有與CKD相關(guān)的軟組織鈣化、易患或患有繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥或者易患或患有其它需要控制磷酸鹽吸收的仍未發(fā)現(xiàn)的病癥的個(gè)體可以通過(guò)施用治療有效量的本發(fā)明的碳酸鑭粉末或膠囊制劑來(lái)治療。本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療”或“療法”意指預(yù)防、減輕、改善、部分或完全緩解或者治愈高磷酸鹽血癥、慢性腎病(CKD)、嚴(yán)重骨問(wèn)題、軟組織鈣化、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥或其它需要控制磷酸鹽吸收的仍未發(fā)現(xiàn)的病癥。此外，本文所用的術(shù)語(yǔ)“個(gè)體”意指哺乳動(dòng)物(例如任何獸醫(yī)患者例如家養(yǎng)動(dòng)物，例如狗或貓)或人患者。本文所用的“藥物有效量”或“治療有效量”是足以(i)可檢測(cè)地降低個(gè)體血清磷酸鹽水平或(ii)以最小量將個(gè)體血清磷酸鹽水平保持基本不變的碳酸鑭的量或劑量。處于高磷酸鹽血癥、CKD、與CKD相關(guān)的軟組織鈣化或繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥或者患有高磷酸鹽血癥、CKD、與CKD相關(guān)的軟組織鈣化或繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的那些個(gè)體的術(shù)語(yǔ)“癥狀”可以是個(gè)體經(jīng)歷的任何功能或結(jié)構(gòu)異常，并且表現(xiàn)出腎功能障礙。在其它異常中，例如一種或多種以下癥狀可以表明處于CKD風(fēng)險(xiǎn)之中或存在CKD:血清肌酸酐濃度高于體重和肌肉質(zhì)量的正常范圍，血磷酸鹽水平高于約4.5mg/dL，尿中任何可檢測(cè)量的來(lái)自腎的血，蛋白質(zhì)與肌酸酐比例大于0.3mg/mg,白蛋白與肌酸酐比例大于30mg/g,血中完整甲狀旁腺素(PTH)濃度高于約150pg/mL(第二代甲狀旁腺激素分析)，或腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)低于約 90mL/min/l.73m2。易患或患有高磷酸鹽血癥的患者可以通過(guò)施用治療有效量的本發(fā)明的碳酸鑭制劑治療。本文所用的高磷酸鹽血癥意指血磷酸鹽水平高于約4.5mg/dL的患者的病癥。美國(guó)腎臟基金會(huì)-腎病生存質(zhì)量指導(dǎo)(The National Kidney Foundation-KidneyDisease Outcomes Quality Initiative ( “NKFK/DOQI ” 或本文稱為 “K/DOQI ”))將慢性腎病(CKD)定義為(I)具有腎結(jié)構(gòu)或功能異常3個(gè)月或更長(zhǎng)并且具有或不具有降低的腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)所定義的腎損傷或⑵具有GFR小于60mL/min/l.73m2達(dá)3個(gè)月或更長(zhǎng)并且具有或不具有腎損傷。結(jié)構(gòu)或功能異常是由癥狀例如病理學(xué)異常或腎損傷標(biāo)志物所指示的，包括成像研究或者血或尿組成鑒定的異常。腎損傷標(biāo)志物的實(shí)例包括血漿肌酸酐濃度高于體重和肌肉質(zhì)量的正常范圍，腎損傷的其它標(biāo)志物可以包括血尿(即尿中任何可檢測(cè)量的來(lái)自腎的血)、蛋白尿(即蛋白質(zhì)與肌酸酐比例大于0.3mg/ mg)、白蛋白尿(即白蛋白與肌酸酐比例大于30mg/g)、血中完整甲狀旁腺素(PTH)濃度高于約150pg/mL (第二代甲狀旁腺激素分析)或血磷酸鹽水平高于約
4.5mg/dL。腎病的一個(gè)特別標(biāo)志物是GFR率低于正常(即GFR低于約90mL/min/l.73m2)。K/D0QI已經(jīng)發(fā)布了定義CKD五個(gè)不同期的指導(dǎo)方針(Am J KidneyDis.2001，37(suppll):S1-S238)。下表提供了 CKD五期的每期描述和每期的GFR范圍。表1:慢性腎病(CKD)的五期
權(quán)利要求
1.口服藥物膠囊，其包含外殼、碳酸鑭或碳酸鑭水合物以及潤(rùn)滑劑，其中外殼包封碳酸鑭或碳酸鑭水合物和潤(rùn)滑劑。
2.權(quán)利要求1的膠囊,其中外殼包含明膠。
3.權(quán)利要求2的膠囊，其中明膠的量為占外殼重量的約10%至約95%。
4.權(quán)利要求1的膠囊，其中膠囊在50°C或60°C下儲(chǔ)存I或2周后，膠囊的碳酸鑭或碳酸鑭水合物在0.25M HCl中30分鐘后至少溶出80%。
5.權(quán)利要求1的膠囊，其中碳酸鑭或碳酸鑭水合物具有下式 La2 (CO3) 3.ηΗ20 其中η值為O至10。
6.權(quán)利要求5的膠囊，其中η值為3至6。
7.權(quán)利要求1的膠囊，其中碳酸鑭或碳酸鑭水合物的量占膠囊內(nèi)容物重量的約50%至約 95%。
8.權(quán)利要求1的膠囊，其中潤(rùn)滑劑是滑石粉。
9.權(quán)利要求1的膠囊，其中潤(rùn)滑劑的量占膠囊內(nèi)容物重量的約0.01%至約0.05%。
10.權(quán)利要求1的膠囊，其進(jìn)一步包含在外殼中包封的稀釋劑。
11.權(quán)利要求10的膠囊，其中稀釋劑是葡萄糖結(jié)合劑。
12.權(quán)利要求10 的膠囊，其中稀釋劑的量占膠囊內(nèi)容物重量的約5%至約50%。
13.權(quán)利要求1的膠囊，其進(jìn)一步包含在外殼中包封的助流劑。
14.權(quán)利要求13的膠囊，其中助流劑是膠體二氧化硅。
15.權(quán)利要求13的膠囊，其中助流劑的量占膠囊內(nèi)容物重量的約0.1%至約4.0%。
16.權(quán)利要求1的膠囊，其進(jìn)一步包含在外殼中包封的崩解劑。
17.權(quán)利要求16的膠囊，其中崩解劑的量占膠囊內(nèi)容物重量的約1.0%至約15%。
18.權(quán)利要求1的膠囊，其包含(1)86.7被％碳酸鑭水合物，(2)8.2被％葡萄糖結(jié)合劑，(3)1.0被％膠體二氧化硅，(4)4.0wt%交聯(lián)聚維酮，和(5)0.025wt%滑石粉，其中外殼包封碳酸鑭水合物、葡萄糖結(jié)合劑、膠體二氧化硅、交聯(lián)聚維酮和滑石粉，并且重量百分?jǐn)?shù)是基于膠囊內(nèi)容物的重量。
19.治療患者的高磷酸鹽血癥的方法，該方法包括給患者施用藥物膠囊，所述的藥物膠囊包含外殼、碳酸鑭或碳酸鑭水合物和潤(rùn)滑劑，其中外殼包封碳酸鑭或碳酸鑭水合物和潤(rùn)滑劑。
20.權(quán)利要求19的方法，其中潤(rùn)滑劑是滑石粉。
21.治療⑴處于慢性腎病(CKD)風(fēng)險(xiǎn)之中或患有慢性腎病(CKD)，(2)處于與慢性腎病(CKD)相關(guān)的軟組織鈣化風(fēng)險(xiǎn)之中或患有與慢性腎病(CKD)相關(guān)的軟組織鈣化，或者(3)處于繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥風(fēng)險(xiǎn)之中或患有繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的患者的方法，該方法包括給患者施用藥物膠囊，所述的藥物膠囊包含外殼、碳酸鑭或碳酸鑭水合物和潤(rùn)滑劑，其中外殼包封碳酸鑭或碳酸鑭水合物和潤(rùn)滑劑。
22.權(quán)利要求21的方法，其中潤(rùn)滑劑是滑石粉。
23.口服藥物粉末，其包含碳酸鑭或碳酸鑭水合物和崩解劑。
24.權(quán)利要求23的粉末，其中碳酸鑭或碳酸鑭水合物具有下式 La2 (CO3) 3.ηΗ20其中η值為O至10。
25.權(quán)利要求24的粉末，其中η值為3至6。
26.權(quán)利要求23的粉末，其中碳酸鑭或碳酸鑭水合物的量占粉末重量的約50%至約95%。
27.權(quán)利要求23的粉末，其中崩解劑是交聯(lián)聚維酮。
28.權(quán)利要求23的粉末，其中崩解劑的量占粉末重量的約1.0%至約15%。
29.權(quán)利要求23的粉末，其進(jìn)一步包含潤(rùn)滑劑。
30.權(quán)利要求29的粉末，其中潤(rùn)滑劑是滑石粉。
31.權(quán)利要求29的粉末，其中潤(rùn)滑劑的量占粉末重量的約0.01%至約0.05%。
32.權(quán)利要求23的粉末，其進(jìn)一步包含稀釋劑。
33.權(quán)利要求32的粉末，其中稀釋劑是葡萄糖結(jié)合劑。
34.權(quán)利要求32的粉末，其中稀釋劑的量占粉末重量的約5%至約50%。
35.權(quán)利要求23的粉末，其進(jìn)一步包含助流劑。
36.權(quán)利要求35的粉末，其中助流劑是膠體二氧化硅。
37.權(quán)利要求35的 粉末，其中助流劑的量占粉末重量的約0.1%至約約4.0%。
38.權(quán)利要求23的粉末，其包含(1)86.7被％碳酸鑭水合物，(2)8.2被％葡萄糖結(jié)合劑，(3)1.0wt%膠體二氧化硅，(4) 4.0wt%交聯(lián)聚維酮，和(5) 0.025wt%滑石粉。
39.治療患者高磷酸鹽血癥的方法，該方法包括給患者施用口服藥物粉末，所述的口服藥物粉末包含碳酸鑭或碳酸鑭水合物和崩解劑。
40.治療⑴處于慢性腎病(CKD)風(fēng)險(xiǎn)之中或患有慢性腎病(CKD)，⑵處于與慢性腎病(CKD)相關(guān)的軟組織鈣化風(fēng)險(xiǎn)之中或患有與慢性腎病(CKD)相關(guān)的軟組織鈣化，或者(3)處于繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥風(fēng)險(xiǎn)之中或患有繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的患者的方法，該方法包括給患者施用口服藥物粉末，所述的口服藥物粉末包含碳酸鑭或碳酸鑭水合物和崩解劑。
全文摘要
本發(fā)明包括含有外殼、碳酸鑭或碳酸鑭水合物和潤(rùn)滑劑(例如滑石粉)的口服藥物膠囊，其中外殼包封碳酸鑭或其水合物和潤(rùn)滑劑。膠囊外殼包含例如明膠。本發(fā)明還包括含有碳酸鑭或碳酸鑭水合物和可藥用賦形劑的口服藥物粉末?？梢允┯帽景l(fā)明的口服藥物膠囊和粉末以治療處于高磷酸鹽血癥風(fēng)險(xiǎn)之中或患有高磷酸鹽血癥、處于慢性腎病(CKD)風(fēng)險(xiǎn)之中或患有慢性腎病(CKD)、處于與CKD相關(guān)的軟組織鈣化風(fēng)險(xiǎn)之中或患有與CKD相關(guān)的軟組織鈣化，或者處于繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥風(fēng)險(xiǎn)之中或患有繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的患者。
文檔編號(hào)A61K9/14GK103237543SQ201180057849
公開(kāi)日2013年8月7日 申請(qǐng)日期2011年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月1日
發(fā)明者R·威辛頓, D·皮爾斯 申請(qǐng)人:夏爾有限責(zé)任公司