專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療和預(yù)防病毒感染的新型環(huán)孢菌素衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型環(huán)孢菌素衍生物、包含其的藥物組合物和使用其治療或預(yù)防病毒感染的方法。
背景技術(shù)：
天然存在的環(huán)孢菌素是從真菌分離的聚-N-甲基的、環(huán)狀的i^一肽。環(huán)孢菌素A具有免疫抑制活性并已用于預(yù)防腎臟、心臟和肝臟移植接受者中的排斥反應(yīng)將近40年。其具有抗炎性質(zhì)并且對(duì)于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、嚴(yán)重銀屑病、Behget葡萄膜炎和干眼病是有用的。此外，其對(duì)于治療嚴(yán)重的潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、斑禿、再生障礙性貧血、HSV-1角膜基質(zhì)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和嚴(yán)重的狼瘡性腎炎是有用的。發(fā)現(xiàn)環(huán)抱菌素A 的抗 HIV 活性(Klatzmann, D.，等人，1986, C R Acad.Sc1.1II，303 (9):343-8 ；ffainberg, Μ.A.，等人，1988，Blood, 72，1904-10 ；Luban, J.，等人，1993，Cell, 73,1067-1078 ;其中的每一個(gè)通過(guò)引用并入本文)。其非免疫抑制性衍生物NM-811被報(bào)告由于抑制親環(huán)蛋白A的能力而具有強(qiáng)效抗HIV活性(Franke, E.K.,等人，1994,Nature, 372, 359-362 ；Thali, Μ.，等人，1994，Nature, 372, 363-365 ；Gamble, T.R.，等人，1996, Cell,87,1157-1159 ；Rosenwirth B.,等人，1994, Antimicrob.Agents Chemother.，38，1763-1772 ;其中的每一個(gè)通過(guò)引用并入本文)。環(huán)孢菌素A和其非免疫抑制性衍生物，諸如NM-811 (N-MeIle-4-環(huán)孢菌素)、Debio-025和SCY-635，抑制親環(huán)蛋白，親環(huán)蛋白與HCV蛋白NS5B相互作用并刺激NS5B的RNA-結(jié)合活性。因此，這些化合物具有有效的抗HCV活性(Watashi，K.，等人，2007，Rev.Med.Virol.，17:245-252.37 ；Inoue, K.，等人，2001, Nippon Rinsh0.，59,1326-30 ；Inoue,K.,等人,2003, J.Gastroenterol.,38,567-72 ；ffatashi, K.,等人,2003, Hepatology, 38,1282-8 ；Gaither, L.A.，等人，2010，Virology，397，43-55 ;其中的每一個(gè)通過(guò)引用并入本文)。目前，NIM-81K Debio-025和SCY-635正經(jīng)歷治療HCV的臨床試驗(yàn)。NIM-811和Debio-025具有與環(huán)孢菌素A相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并具有不好的藥代動(dòng)力學(xué)概況和不好的口服吸收。此外，它們被P450代謝而誘導(dǎo)藥物相互作用(Lill，J.，等人，2000，Am J Health-Syst Pharm 57，1579 ;通過(guò)引用并入本文)。SCY-635具有改善的藥代動(dòng)力學(xué)概況和低血清結(jié)合。此外，其被P450較少地代謝并具有藥物-藥物相互作用的低潛能。通過(guò)使用Hopkins, S.等人,2010, Antimicrob.Agents Chemother.，54，660-672開(kāi)發(fā)的，通過(guò)引用并入本文的螢光素酶終點(diǎn)法，SCY-635的體外抗HCV活性(EC5tl)被報(bào)告為0.10 μ M0然而，根據(jù)我們實(shí)驗(yàn)室的測(cè)試結(jié)果，SCY-635化學(xué)上是不穩(wěn)定的。SCY-635易 于通過(guò)差向異構(gòu)化而轉(zhuǎn)化成其非對(duì)映異構(gòu)體，預(yù)期該非對(duì)映異構(gòu)體具有對(duì)親環(huán)蛋白的不好的結(jié)合活性，并因此可影響其體內(nèi)抗病毒活性。
還發(fā)現(xiàn)環(huán)孢菌素A和其非免疫抑制性衍生物通過(guò)抑制親環(huán)蛋白擁有抗HBV活性(Chokshi, S.,等人，2011, Abstract 190 (Poster Presentations), 46thAnnual Meetingof the European Association for the Study of the Liver(EASL 2011), Berlin,March 30-April 3 ；Tian, X.C.，等人，2010, J.Virol.，84，3373-3381 ；Xia, W.L.，等人，2004, Hepatobiliary Pancreat Dis Int.,4,18-22 ；Michael, J.,等人，2003, J.Virol.,77,7713-7719 ;其中的每一個(gè)通過(guò)引用并入本文)。另外，報(bào)告親環(huán)蛋白調(diào)節(jié)多種病毒包括甲型流感病毒、嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒、和牛痘病毒的生命周期和發(fā)病機(jī)制(Castro，A.P.，等人，2003，J.Virol.,77,9052-9068 ；Chen, Z.，L.，等人，2005，J.1nfect.Dis.191,755-760 ；Liu, X.L.，等人，2009，Cell Microbiol.，11,730-741 ;其中的每一個(gè)通過(guò)引用并入本文)。環(huán)孢菌素A和其非免疫抑制性衍生物也擁有這樣的抗病毒活性。N-MeVal-4-環(huán)孢菌素(SDZ 220-384)，另一種非免疫抑制性環(huán)孢菌素衍生物，被報(bào)告具有與NM-811相似的生物活性(Fliri，H.，等人，1993，Ann.N Y Acad Sc1.696，47-53 ；Zenke, G.，等人，1993，Ann N Y Acad Sc1.23 ；685:330-5)。丙型肝炎病毒(HCV)是黃病毒科的小的(大小為55_65nm)、有包膜的、正義單鏈RNA病毒。HCV具有高復(fù)制率和異常高的突變率。感染HCV的大多數(shù)人(約80% )發(fā)展慢性、持久的感染。超過(guò)400萬(wàn)美國(guó)人已感染HCV和預(yù)計(jì)全球超過(guò)2億人具有慢性感染。預(yù)計(jì)每年美國(guó)發(fā)生約35，000例丙型肝炎新病例。在美國(guó)，HCV感染造成全部慢性肝病的約50%、全部肝移植的30%和全部肝硬化、末期肝病和肝癌的30%。peg-干擾素和利巴韋林組合是用于慢性丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)治療但具有低的對(duì)抗HCV感染的效力。最近，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Vertex的Incivek (特拉匹韋)和Merck的Victrelis (波西普韋)作為目前治療HCV的干擾素/利巴韋林療法的附加療法。兩種藥物均是HCV蛋白酶抑制劑并靶向病毒以阻止其復(fù)制。然而，由于HCV的快速突變，可在短時(shí)間內(nèi)發(fā)展對(duì)新藥物的藥物抗性。存在對(duì)用于HCV治療的有效治療劑的需求。
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乙型肝炎病毒(HBV)是42nm的部分雙鏈的DNA病毒,主要包括被含有表面抗原(HBsAg)的外部脂蛋白包膜圍繞的27nm核衣殼蛋白核心(HBcAg)。世界人口的約四分之一，超過(guò)20億人，已感染乙型肝炎病毒。這包括3.50億病毒的長(zhǎng)期攜帶者。該病在亞洲和非洲的部分地區(qū)導(dǎo)致流行病，并且其是中國(guó)的地方病。慢性乙型肝炎將導(dǎo)致肝硬化和肝癌一一種對(duì)目前的化療響應(yīng)非常差的致命性疾病。雖然該感染是可通過(guò)疫苗接種預(yù)防的，且HBV載量和復(fù)制可通過(guò)目前的抗病毒藥物拉米夫定(Epivir)、阿德福韋Otepsera)、替諾福韋(Viread)、替比夫定(Tyzeka)和恩替卡韋(Baraclude)和兩種免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)物干擾素a-2a和聚乙二醇化干擾素a-2a(PegaSyS)降低，但是可用藥物中沒(méi)有一個(gè)能清除感染。仍存在對(duì)用于治療或預(yù)防HBV感染的有效治療劑的需要。非免疫抑制性環(huán)孢菌素衍生物結(jié)合親環(huán)蛋白，親環(huán)蛋白是在對(duì)用于病毒復(fù)制的病毒蛋白的加工、成熟至關(guān)重要的蛋白折疊中催化順式-反式肽基-脯氨酰基異構(gòu)化的宿主蛋白家族。其還不同于目前的抗HIV和抗HCV藥物，環(huán)孢菌素衍生物靶向宿主輔因子-親環(huán)蛋白的優(yōu)點(diǎn)是推測(cè)的對(duì)發(fā)展抗性的更高遺傳障礙(Rosenwirth，B.，等人，1994, Antimicrob.Agents Chemother., 38,1763-1772 ；Tang, H.L.等人，2010, Viruses,2，1621-1634;Hopkins, S.等人，2010, Oral Presentation, Scynexis， s SCY-635Demonstrates Impressive Barrier to Resistance in HCV Treatment,the 45th AnnualMeeting of the European Association for the Study of the Liver(EASL 2010),Vienna, Austria, April 14-18 ;其中的每一個(gè)通過(guò)引用并入本文)。環(huán)孢菌素衍生物影響新的靶標(biāo)一親環(huán)蛋白，并因此代表對(duì)抗HCV的新的作用機(jī)制。親環(huán)蛋白是輔助細(xì)胞內(nèi)合成的其他蛋白的折疊和運(yùn)輸?shù)拿讣易濉５鞍渍郫B或錯(cuò)誤折疊在諸如以下的許多嚴(yán)重疾病的病理生理學(xué)中起重要作用:病毒病(HCV、HIV、和單純皰疹病毒)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患(中風(fēng)、外傷性腦和脊椎損傷、阿爾茨海默病、帕金森病、和亨廷頓病的線粒體保護(hù))、心血管疾病(心肌梗塞、心臟病發(fā)作、和慢性心力衰竭中的再灌注損傷)、癌癥、炎癥(呼吸系統(tǒng)炎癥、哮喘、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干眼病)和包括炎性腸病(克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎)、特應(yīng)性皮炎、抗真菌和抗寄生蟲(chóng)治療、頭發(fā)生長(zhǎng)、以及肥胖癥、糖尿病、肌肉萎縮癥、和NSAID誘導(dǎo)的腸病。環(huán)孢菌素衍生物靶向親環(huán)蛋白并可在對(duì)這些疾病的治療起關(guān)鍵作用。除非另外定義，否則本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常所理解的含義相同的含義。雖然與本文中描述的方法和材料相似或等同的那些可用于本發(fā)明的實(shí)踐或試驗(yàn)，但是下面描述了合適的方法和材料。本文提及的所有出版物、專(zhuān)利申請(qǐng)、和其他參考文獻(xiàn)通過(guò)引用整體并入。此外，所述材料、方法、和實(shí)施例僅是說(shuō)明性的，而不意圖是限制性的。發(fā)明概述在一方面，本發(fā)明提供式(I)的化合物:
權(quán)利要求
1.一種式⑴的化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R8是正丁基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R8是(E)-丁 -2-烯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是乙基。
5.權(quán)利要求1所述的化合物，具有式(II)至(V)的結(jié)構(gòu):
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中W是O。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中W是S。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中W是％。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中W是ΝΗ。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中W是N(C1-C4)烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、CH2CMe3、苯基、CH2-苯基、^^oh、或。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是-(CH2)i1NRaRb，其中η是為1、2、3、4、5或6的整數(shù)；且其中每次出現(xiàn)時(shí)Ra和Rb獨(dú)立地是氫；(C1-C4)烷基，任選地被可以相同或不同的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Rd取代，其中每次出現(xiàn)時(shí)Rd獨(dú)立地是鹵素、羥基、O(C1-C4)烷基、C( = 0) (C1-C4)烷基、C( = 0)0(C1-C4)烷基；或Ra和Rb連同它們所連接的氮原子一起形成含有三至七個(gè)環(huán)原子的飽和的或不飽和的雜環(huán)，所述環(huán)可任選地含有選自由氮、氧和硫組成的組的另一個(gè)雜原子并可任選地被可以相同或不同的選自(C1-C4)烷基、苯基和芐基的一至四個(gè)基團(tuán)取代。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是_(CH2)i1NRaRb，其中η是為1、2、3、4、5或6的整數(shù)；且其中Ra和Rb，連同它們所連接的氮原子一起，形成含有三至七個(gè)環(huán)原子的飽和的或不飽和的雜環(huán)，所述環(huán)可任選地含有選自氮、氧和硫的另一個(gè)雜原子并可任選地被可以相同或不同的選自(C1-C4)烷基、苯基和芐基的一至四個(gè)基團(tuán)取代。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是2-氨基乙基、2-氨基丁基、3-氨基丁基、2-單烷基氨基乙基、2-單烷基氨基丁基、3-單烷基氨基丁基、2-二烷基氨基乙基、2-二燒基氨基丁基或3-二燒基氨基丁基，其中所述燒基是(C1-C4)燒基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是二甲基氨基乙基、二乙基氨基乙基、甲基乙基氨基乙基、甲基-異-丁基氨基乙基、乙基-異-丁基氨基乙基、甲基_叔_ 丁基氨基乙基或乙基_叔_ 丁基氨基乙基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是:
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、苯基、芐基、CH2-S-(C1-C6)烷基、CH2-O-(C1-C6)烷基、(C2-C6)ORa' (C1-C6)-單烷基胺、(C1-C6)-二烷基胺或(C1-C6)-環(huán)狀胺，其中所述苯基或芐基任選地被選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧和鹵素的一至三個(gè)取代基取代；且^是H、(C「C6)烷基、苯基、CH2-苯基、(C1-C6)烷基 OH、(CH2)pO (CH2)m0H、(CH2)pO (CH2)mO (CH2)m0H、(C「C6)烷基 0(C「C4)烷基、(CH2)pO(CH2)W(C1-C4)烷基或(CH2)pO(CH2)mO(CH2)mO(C1-C4)烷基；p 是為 O、1、2、3、4 或 5 的整數(shù)；且 m 是為1、2、3、4或5的整數(shù)。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每次出現(xiàn)時(shí)Ra和Rb獨(dú)立地是H、(C1-C6)烷基、苯基、CH2-苯基、(C1-C6)烷基 OH、(CH2)pO (CH2)mOH 或(CH2)pO (CH2)mO (CH2) m0H、(C「C6)燒基 0(C「C4)烷基、(CH2)p0(CH2)m0(C「C4)烷基或(CH2)pO(CH2)mO(CH2)mO(Q-C4)烷基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Ra和Rb連同它們所連接的氮原子一起形成選自
20.根據(jù)權(quán)利要求5-19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中I代表單鍵。
21.根據(jù)權(quán)利要求5-19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Il代表雙鍵。
22.權(quán)利要I所述的化合物，具有式(IIa)-(Va)的結(jié)構(gòu):
23.權(quán)利要求1所述的化合物，具有式(IIb)-(Vb)的結(jié)構(gòu):
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中R1是氫或(C1-C6)烷基，和R3是(C1-C6)烷基。
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中R1和R3連同它們所連接的氮原子一起形成選自
26.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中: Il代表單鍵或雙鍵； 每個(gè)W獨(dú)立地是O、S或NR1 ； 每個(gè)R1獨(dú)立地是氫； (C1-C6)烷基，任選地被可以相同或不同的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Rd取代； (C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基； (C3-C7)環(huán)烷基，任選地用(C1-C6)烷基取代； 苯基，任選地用可以相同或不同的選自鹵素、-O(C1-C6)烷基、-c( = O)O(C1-C6)烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的一至五個(gè)基團(tuán)取代； 或雜環(huán)，其可以是飽和的或不飽和的，含有五個(gè)或六個(gè)環(huán)原子和可以相同或不同的選自氮、硫和氧的一至三個(gè)雜原子； 每個(gè) R3 獨(dú)立地是
27.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中q是I或2。
28.根據(jù)權(quán)利要求22-27中任一項(xiàng)所述的化合物，其中W是O。
29.根據(jù)權(quán)利要求22-27中任一項(xiàng)所述的化合物，其中W是S。
30.根據(jù)權(quán)利要求22-27中任一項(xiàng)所述的化合物，其中W是NH。
31.根據(jù)權(quán)利要求22-27中任一項(xiàng)所述的化合物，其中W是N-(C1-C4)烷基。
32.根據(jù)權(quán)利要求22-31中任一項(xiàng)所述的化合物，其中: R5 是 H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、苯基、芐基、CH2-S-(C1-C6)烷基、CH2-O-(C1-C6)烷基、(C2-C6) ORa, (C1-C6)-單烷基胺、(C1-C6) - 二烷基胺或(C1-C6)-環(huán)狀胺，其中所述苯基或芐基任選地被選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧和鹵素的一至三個(gè)取代基取代；且^是11、(C1-C6)烷基、苯基、CH2-苯基、(C1-C6)烷基 OH、(CH2)pO (CH2)m0H、(CH2)pO (CH2)mO (CH2)m0H、(C1-C6)烷基 O (C1-C4)烷基、(CH2)p0(CH2)m0(C「C4)烷基或(CH2)p0(CH2)m0(CH2)m0(C「C4)烷基；P 是為0、1、2、3、4或5的整數(shù)；且111是為1、2、3、4或5的整數(shù)。
33.根據(jù)權(quán)利要求22-31中任一項(xiàng)所述的化合物，其中: R5 是 H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、苯基、芐基、CH2-S-(C1-C4)烷基、CH2-O-(C1-C4)烷基、(CH2)2OH 或(CH2)2O(C1-C4)烷基。
34.根據(jù)權(quán)利要求22-31中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是H。
35.根據(jù)權(quán)利要求22-31中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是甲基。
36.根據(jù)權(quán)利要求22-35中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每次出現(xiàn)時(shí)Ra和Rb獨(dú)立地是H、(C「C6)烷基、苯基、CH2-苯基、(C1-C6)烷基-OH、(CH2)pO (CH2)mOH 或(CH2)pO (CH2)mO (CH2) m0H、(C「C6)烷基-0-(C「C4)烷基、(CH2)p0(CH2)m0(C「C4)烷基或(CH2)p0(CH2)m0(CH2)m0(C「C4)烷基。
37.根據(jù)權(quán)利要求22-35中任一項(xiàng)所述的化合物，其中每次出現(xiàn)時(shí)Ra和Rb獨(dú)立地是H或(C1-C6)烷基。
38.根據(jù)權(quán)利要求22-35中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Ra和Rb連同它們所連接的氮原子一起形成選自
39.一種化合物，選自: [(R)-(2-(N，N-二乙基氨基)乙基硫)甲基-Sar]-3-[( Y-羥基)-N-MeLeu]-4-環(huán)孢菌素、 [(R)-(2-(N-乙基-N-異丙基氨基)乙基硫)甲基-Sar]-3-[(Y-羥基)-N-MeLeu] _4_環(huán)抱菌素、[(R)-(2-(N-異丁基氨基)乙基硫)甲基-Sar]-3-[( Y-羥基)-N-MeLeu]-4-環(huán)孢菌素、 [(R)-(2-(N-乙基-N-異丁基氨基)乙基硫)甲基-Sar]-3-[(Y-羥基)-N-MeLeu] _4_環(huán)抱菌素、 [(R)-(2-(N-異丁基-N-甲基氨基)乙基硫)甲基-Sar]-3-[U-羥基)-N-MeLeu] _4_環(huán)抱菌素、` [(R)-(2-(N-新戊基氨基)乙基硫)甲基-Sar]-3-[( Y-羥基)-N-MeLeu]-4-環(huán)孢菌素、 [(R)-(2-(N-甲基-N-新戊基氨基)乙基硫)甲基-Sar]-3-[(Y-羥基)-N-MeLeu] _4_環(huán)抱菌素、 [(R)-(2-(N-乙基-N-新戊基氨基)乙基硫)甲基-Sar]-3-[(Y-羥基)-N-MeLeu] _4_環(huán)抱菌素、 [(R)-(2-(N-哌啶基)乙基硫)甲基-Sar]-3-[( Y-羥基)-N-MeLeu]-4-環(huán)孢菌素、 [(R)-(2-(N-嗎啉基)乙基硫)甲基-Sar]-3-[( Y-羥基)-N-MeLeu]-4-環(huán)孢菌素、 [(R)-(2-(N-硫代嗎啉基)乙基硫)甲基-Sar]-3-[( Y-羥基)-N-MeLeu]-4-環(huán)孢菌素、 [(R) - (2- (4-甲基-N-哌嗪基)乙基硫)甲基-Sar] -3-[(y-羥基)-N-MeLeu] ~4~ 環(huán)孢菌素， [(R)-(3-(N，N-二乙基氨基)丙基硫)甲基-Sar]-3-[( Y-羥基)-N-MeLeu]-4-環(huán)孢菌素、 [(R)-(3-(N-乙基-N-異丙基氨基)丙基硫)甲基-Sar]-3-[(Y-羥基)-N-MeLeu] _4_環(huán)抱菌素、 [(R)-(3-(N-新戊基氨基)丙基硫)甲基-Sar]-3-[( Y-羥基)-N-MeLeu]-4-環(huán)孢菌素、[(R)-(3-(N-吡咯烷基)丙基硫)甲基-3&1']-3-[(￥-羥基)4^61^11]-4-環(huán)孢菌素， [(R) - (3- (N-哌啶基)丙基硫)甲基-Sar] -3-[(y-羥基)-N-MeLeu] -4-環(huán)孢菌素、 [(R)-(3-(N-嗎啉基)丙基硫)甲基-Sar]-3-[( Y-羥基)-N-MeLeu]-4-環(huán)孢菌素、 [(R) - (3- (N-硫代嗎啉基)丙基硫)甲基-Sar] -3-[(y-羥基)-N-MeLeu] -4-環(huán)孢菌素、 [(R) - (3- (4-甲基-N-哌嗪基)丙基硫)甲基-Sar] -3-[(y-羥基)-N-MeLeu] ~4~ 環(huán)孢菌素、 [(R) - (4- (N，N- 二乙基氨基)丁基硫)甲基-Sar] -3-[(y-羥基)-N-MeLeu] -4-環(huán)孢菌素、 [(R)-(4-(N-乙基-N-異丙基氨基)丁基硫)甲基-Sar]-3-[(Y-羥基)-N-MeLeu] _4_環(huán)抱菌素、 [(R) - (4- (N-異丁基氨基)丁基硫)甲基-Sar] -3- [ ( Y -輕基)-N-MeLeu] ~4~ 環(huán)孢菌素、 [(R)-(4-(N-異丁基-N-甲基氨基)丁基硫)甲基-Sar]-3-[U-羥基)-N-MeLeu] _4_環(huán)抱菌素， [(R)-(4-(N-乙基-N-異丁基氨基)丁基硫)甲基-Sar]-3-[(Y-羥基)-N-MeLeu] _4_環(huán)抱菌素、 [(R) - (4- (N-新戊基氨基)丁基硫)甲基-Sar] -3-[(y-羥基)-N-MeLeu] -4-環(huán)孢菌素、 [(R)-(4-(N-甲基-N-新戊基氨基)丁基硫)甲基-Sar]-3-[(Y-羥基)-N-MeLeu] _4_環(huán)抱菌素、 [(R) -(4-(N-哌唳基)丁基硫)甲基-Sar]_3_[ ( Y -輕基)-N-MeLeu]-4-環(huán)孢菌素、 [(R) -(4-(N-嗎啉基)丁基硫)甲基-Sar]_3_[ ( Y -輕基)-N-MeLeu]-4-環(huán)孢菌素、 [(R) - (4- (N-硫代嗎啉基)丁基硫)甲基-Sar] -3-[(y-羥基)-N-MeLeu] -4-環(huán)孢菌素、 [(R) - (4- (4-甲基-N-哌嗪基)丁基硫)甲基-Sar] -3-[(y-羥基)-N-MeLeu] ~4~ 環(huán)孢菌素、 [(R)-(3-(N-嗎啉基)丙氧基)甲基-Sar]-3-[( Y-羥基)-N-MeLeu]-4-環(huán)孢菌素、[(R)-(2-(N，N-二乙基氨基)乙基硫)甲基-Sar]-3-[( Y-甲氧基)-N-MeLeu]-4-環(huán)孢菌素、 [(R)-(2-(N-吡咯烷基)乙基硫)甲基-Sar]-3-[( Y-甲氧基)-N-MeLeu]-4-環(huán)孢菌素、 [(R)-(3-(N，N-二甲基氨基)丙基硫)甲基-Sar]-3-[( Y-甲氧基)-N-MeLeu]-4-環(huán)孢菌素、 [(R)-(3-(N，N-二乙基氨基)丙基硫)甲基-Sar]-3-[( Y-甲氧基)-N-MeLeu]-4-環(huán)孢菌素、 [(R)-(3-(N-哌啶基)丙基硫)甲基-Sar]-3-[( Y-甲氧基)-N-MeLeu]-4-環(huán)孢菌素、 [(R) -(4-(N-哌唳基)丁基硫)甲基-Sar]_3_[ ( Y -甲氧基)-N-MeLeu]-4-環(huán)孢菌素、 [(R)-(2-(N，N-二乙基氨基 )乙氧基)甲基-Sar]-3-[( Y-甲氧基)-N-MeLeu]-4-環(huán)孢菌素、和 [(R)-(3-(N，N-二乙基氨基)丙氧基)甲基-Sar]-3-[( Y-甲氧基)-N-MeLeu]-4-環(huán)孢菌素。
40.一種化合物，具有以下結(jié)構(gòu):
41.一種藥物組合物,包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-36中任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
42.一種在有相應(yīng)需要的哺乳動(dòng)物物種中治療或預(yù)防病毒感染的方法，所述方法包含向所述哺乳動(dòng)物物種施用治療有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-36中任一項(xiàng)所述的化合物。
43.一種在有相應(yīng)需要的哺乳動(dòng)物物種中治療或預(yù)防丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包含向所述哺乳動(dòng)物物種施用治療有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-36中任一項(xiàng)所述的化合物。
44.一種在有相應(yīng)需要的哺乳動(dòng)物物種中治療或預(yù)防HIV感染的方法，所述方法包含向所述哺乳動(dòng)物物種施用治療有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-36中任一項(xiàng)所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中符號(hào)如說(shuō)明書(shū)中所定義；包含其的藥物組合物，使用其治療或預(yù)防病毒感染的方法。
文檔編號(hào)A61K38/13GK103249424SQ201180058384
公開(kāi)日2013年8月14日 申請(qǐng)日期2011年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月3日
發(fā)明者蘇壯, 龍正宇, 黃震年, 楊遂周 申請(qǐng)人:美國(guó)科技環(huán)球有限公司