專利名稱：抗微生物漱口水組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種透明/半透明液體抗微生物漱口水組合物，其基本上不含低分子量醇。
背景技術(shù)：
口腔衛(wèi)生是消費(fèi)者個人護(hù)理中最重要的方面之一。全球的消費(fèi)者使用不同類型的口腔護(hù)理產(chǎn)品。人們通常用牙刷和潔牙劑每日至少兩次來刷他們的牙齒，潔牙劑可以是牙膏或牙粉。采用這樣的刷牙通過使得晚上睡覺的過程中或白天人們進(jìn)食和喝飲料過程中聚集在口中的口腔細(xì)菌最小化來確保保持良好的口腔衛(wèi)生。刷牙，因此使得諸如蛀牙、牙垢、牙齦炎、齲齒和口腔異味(也稱作口臭)之類的問題最小化。盡管每日兩次刷牙，但是許多人仍然遭受不同形式的一種或多種上述疾病，并且這據(jù)信是由于細(xì)菌在刷牙之間的大約12小時期間內(nèi)作用于口腔黏膜引起的。在這樣的時間期間，人們依靠抗微生物漱口水來沖口/漱口。雖然大部分抗微生物漱口水是水基的，但是它們中有許多包含大量的醇(例如乙醇或異丙醇)，其是最廣為人知的抗微生物活性成分，其確保了快速殺菌動力學(xué)。但是，有許多國家，由于文化或其他原因，人們不愿意在漱口水中使用醇。大部分已知的抗微生物活性成分不能提供如醇那樣快的殺菌效果。此外，人們更愿意漱口水具有透明或半透明的外觀。本發(fā)明人已經(jīng)在W020101046238中公開了一種快速作用抗微生物組合物，其包含麝香草酚和萜品醇。如何將這些或其他抗微生物活性成分(其通常是基本水不溶性的材料)包含在含水組合物中(其是透明或半透明的)是一個問題。將油包含在水中，同時確保透明性的一種方式是將它們配制到微乳液組合物中。但是微乳液組合物通常需要大量的表面活性劑和溶劑，特別是低分子量 醇。因此一個挑戰(zhàn)是配制漱口水組合物，其一方面能夠有效地殺滅微生物，另一方面具有透明/半透明外觀，同時基本上不含低分子量醇。US5283056公開一種無醇的透明的漱口水，其由無醇漱口水基物、水和穩(wěn)定的透明的水包油微乳液風(fēng)味濃縮物組成，該濃縮物的組成為:(i)水；(ii) 一種或多種疏水風(fēng)味油；和(iii) 一種或多種表面活性劑，并且不存在低級烷醇，其中水、油和表面活性劑的混合比是根據(jù)US5283056的

圖1_A所示的相圖的陰影區(qū)來定義的。這個專利使用了大量的表面活性劑，通常高于10%且在大部分情況下是20-30%量級的表面活性劑，其大部分是非離子表面活性劑，來保持微乳液穩(wěn)定性。本發(fā)明人致力于解決提供微乳液漱口水組合物的問題，其包括低量的表面活性齊U，同時滿足特別有效地殺滅變形鏈球菌(S.mutans)( 一種導(dǎo)致口腔疾病的細(xì)菌)的目標(biāo)。該組合物不僅由于其具有透明/半透明外觀而是吸引人的，而且還僅包括了大多數(shù)人不排斥用于清潔他們的嘴的成分。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供一種微乳液形式的透明/半透明液體抗微生物漱口水組合物，其基本上不含C1-C3醇，該組合物包含:(i)0.05%-10%的抗微生物活性成分，其選自萜烯、精油、陽離子油、C6-C10脂肪酸、月旨肪酸甲基酯或有機(jī)過酸，其在25°C下在水中的溶解度小于2000ppm ；
( ) 0.05-10%的陽離子或陰離子表面活性劑；
(iii)0.01-50%的電解質(zhì)；和
(iv)50-99.9% 的水。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供本發(fā)明的組合物用于消毒口腔黏膜的用途。根據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供一種消毒口腔黏膜的方法，其包含用本發(fā)明的組合物沖洗口 / 口腔黏膜的步驟。
具體實(shí)施例方式通過閱讀下面的詳細(xì)說明書和附加的權(quán)利要求，這些和其它方面、特征和優(yōu)點(diǎn)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將變得顯而易見。為了避免疑義，本發(fā)明的一個方面的任何特征都可以用于本發(fā)明的任何其它方面中。措詞“包含”目的是表示“包括”，但不必需是“由…組成”或“由…構(gòu)成”。換句話說，所列出的步驟或選項(xiàng)不必是窮舉的。應(yīng)當(dāng)注意在下面的說明書中給出的例子目的是闡明本發(fā)明，而非打算將本發(fā)明限制到這些例子本身。類似地，除非另外指出，全部的百分比都是重量/重量百分比。除了在操作和比較例中，或在其它明確指明之處，本說明書中表示材料量或反應(yīng)條件、材料的物理性能和/或用途的全部的數(shù)字被理解為是用措詞“大約”來修飾的。除非另外指出，否則以“從X到y(tǒng)”的形式表示的數(shù)值范圍被理解為包括X和I。當(dāng)對于某一特定特征，以“從X到y(tǒng)”的形式描述了多個優(yōu)選的范圍時，應(yīng)當(dāng)理解也預(yù)期了組合不同端點(diǎn)的所有范圍。本發(fā)明提供微乳液形 式的透明/半透明液體抗微生物組合物，其能夠作為漱口水用于消毒口腔。該組合物的特別之處在于它基本上不含低沸點(diǎn)醇，如乙醇或IPA(異丙醇)，同時確保了在短時間范圍內(nèi)的高殺滅微生物效果。該組合物可以直接使用(不稀釋)也可以在沖洗或清洗嘴之前用水稀釋。該組合物包含抗微生物活性成分、表面活性劑、電解質(zhì)和水。本發(fā)明的微乳液組合物優(yōu)選是透明的。這種形式的組合物是特別優(yōu)選的，因?yàn)橥该餍问疆a(chǎn)生了吸引消費(fèi)者的視覺效果。在一個優(yōu)選的方面，該微乳液中的分散相滴的尺寸范圍為6_125nm,更優(yōu)選尺寸范圍為6_15nm。該抗微生物活性成分選自萜烯、精油、陽離子油、C6-C10脂肪酸、脂肪酸甲基酯或有機(jī)過酸，其在25°C下在水中的溶解度小于2000ppm。在上述種類中，更優(yōu)選的活性成分是職烯、精油、C6-C10脂肪酸或有機(jī)過酸,進(jìn)一步更優(yōu)選的種類包括職烯、精油或有機(jī)過酸,最優(yōu)選的活性成分是職烯或精油。下面是每一類活性成分的優(yōu)選列表。萜烯/精油:
水楊酸戊酯，香芹酚，傘花烴(例如對異丙基苯)，二氫丁子香酚，丁子香酚，己基丁子香酚，水楊酸己酯，異丁子香酚，甲基丁子香酚，甲基異丁子香酚，水楊酸甲酯，叔丁基甲酚，麝香草酚和香草醛。萜類化合物的非芳族精油的例子包括柏木烯，桉樹腦，檸檬醛(包括香葉醛和橙花醛)，香茅醛，香茅醇，桉油精(也稱作1，8桉樹腦)，對二氫里哪醇，二氫月桂烯醇(DH香葉烯醇)，金合歡醇，香葉醇，己基肉桂醛,羥基香茅醇(citronallol)，羥基香茅醛，異檸檬醛，檸檬烯，優(yōu)選d-檸檬烯，里哪醇，長葉烯，薄荷醇，橙花醇，橙花油二醇(nerolidiol),菔烯(例如α -菔烯)，側(cè)柏烯(phelIendrene),職品烯(例如α -職品烯和￥_職品烯)，職品醇(例如Y _職品醇和職品_4_醇)，和四氫月桂烯醇(THM)。陽離子油:
季銨陽離子植物油和化學(xué)式(CH3)3-S1-[Si (CH3)2-O]-[Si (CH3)-((CH2)3-NH-(CH2)2-NH2)-OJ2-S1-(CH3) 3的帶電的氨基聚二甲基硅烷。脂肪酸:
具有通用結(jié)構(gòu)R-C00H，其中R是烴鏈，其可以是支鏈的或直鏈的，具有6-10個碳原子。脂肪酸甲基酯:
具有通用結(jié)構(gòu)R-C00R’，其中R和R’是烴鏈，其可以是支鏈的或直鏈的，碳原子數(shù)滿足使R和R’中的碳原子總和大于或等于7。有機(jī)過酸:
適用于本發(fā)明的組合物的有機(jī)酸的例子是ε-苯二甲酰亞氨基過氧化己酸(ε -phthalimidoperoxyhexanoic acid), 二過氧化縮酮，過氧化二碳酸酯過氧酯，二?；^氧化物，過氧化苯甲酰，酮過氧化物，二烷基過氧化物，氫過氧化物。更優(yōu)選的抗微生物活性成分是萜品醇，麝香草酚，丁子香酚，龍腦，檸檬烯，異龍腦，桉油精，樟腦或其混 合物。最優(yōu)選的抗微生物活性成分是萜品醇，麝香草酚，丁子香酚，龍腦或檸檬烯。一種特別優(yōu)選的組合物包含麝香草酚和萜品醇。一種更進(jìn)一步優(yōu)選的組合物包含麝香草酚，萜品醇和丁子香酚?？刮⑸锘钚猿煞忠晕⑷橐航M合物重量的0.05-10%,更優(yōu)選0.05-5%,更優(yōu)選0.1-5%的量存在。本發(fā)明的微乳液組合物包含0.05-10%,優(yōu)選0.05-8%,更優(yōu)選0.5-5%的表面活性齊U，基于該組合物的重量。該表面活性劑是陽離子或陰離子類的，更優(yōu)選陽離子類的。當(dāng)存在陰離子表面活性劑時，它優(yōu)選選自烷基磺酸、脂肪酸的堿金屬或堿土金屬鹽，或烷基醚硫酸鹽。當(dāng)存在陽離子表面活性劑時，它是苯扎氯胺，烷基吡啶氯化物或季銨gemini表面活性劑。不希望受限于理論，據(jù)信本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)來自于所用低濃度的陰離子/陽離子表面活性劑和用于在口腔中提供期望的抗微生物效果的抗微生物劑之間的協(xié)同作用，同時低濃度的表面活性劑與電解質(zhì)相互作用提供了期望的微乳液穩(wěn)定性。本發(fā)明的微乳液組合物基本上不含低分子量醇，即C1-C3醇，例如乙醇或異丙醇。術(shù)語基本上不含低分子量醇表示所述醇的存在量不會明顯影響殺滅微生物的效果。優(yōu)選C1-C3醇的存在量小于2%，更優(yōu)選小于1%和最優(yōu)選不存在于本發(fā)明的組合物中。本發(fā)明的組合物優(yōu)選包含50-99.9%，優(yōu)選50_80%，進(jìn)一步更優(yōu)選50_70%的水，基于組合物的重量。本發(fā)明的組合物包括占組合物的0.01-50重量％的電解質(zhì)。優(yōu)選的電解質(zhì)可以選自堿金屬、堿土金屬或過渡金屬的氯化物、硫酸鹽、乙酸鹽或碳酸鹽。在它們中，多價電解質(zhì)是特別優(yōu)選的。更有用的電解質(zhì)包括堿土金屬的氯化物、硫酸鹽或乙酸鹽。可用于包含在本發(fā)明的組合物中的電解質(zhì)的例子是氯化鈣、氯化鈉、氯化鎂、硫酸鋅、氯化鋁或乙酸鋅。更優(yōu)選的電解質(zhì)是氯化鈣、氯化鎂、硫酸鋅或乙酸鋅，而最優(yōu)選的電解質(zhì)是硫酸鋅或乙酸鋅。電解質(zhì)優(yōu)選以組合物重量的0.01-30%,更優(yōu)選0.01-10%,進(jìn)一步更優(yōu)選0.05-5%的量存在。不希望受限于理論，據(jù)信除了滿足本發(fā)明的全部目標(biāo)之外，將電解質(zhì)包含在本發(fā)明的微乳液組合物中的另一優(yōu)點(diǎn)是確保了組合物中基本不存在低分子量醇。本發(fā)明的微乳液組合物被用于消毒口腔黏膜，其是通過直接使用該組合物(即，不稀釋)或是在用水稀釋該組合物后使用來進(jìn)行的。對于稀釋步驟來說，組合物與水的優(yōu)選重量比在1:1-1:200的范圍，更優(yōu)選1:5-1:50和最佳地1:15_1:30和理想地大約1:
20。術(shù)語透明或半透明組合物表示該組合物的濁度值是0-200 NTU0本發(fā)明的組合物優(yōu)選在25°C下pH為3-8，更優(yōu)選3.5_8。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種消毒口腔黏膜的方法，其包含步驟:用本發(fā)明的組合物沖洗口 / 口腔黏膜。本發(fā)明的組合物優(yōu)選在沖洗步驟之前用水以1:1-1:200的比例稀釋。用該組合物沖洗口 / 口腔黏膜的預(yù)定時間可以高到2分鐘，優(yōu)選高到I分鐘和更優(yōu)選高到30s。

根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了本發(fā)明組合物的用途，其用于消毒口腔黏膜。該用途優(yōu)選是非治療性的。本發(fā)明現(xiàn)在將借助于下面的非限定性實(shí)施例來說明。
實(shí)施例實(shí)施例1-5:不同的漱口水組合物在I分鐘的懸浮液接觸測試中抗變形鏈球菌的
變形鏈球菌(Streptococcu smutans (S.mutans))是一種人類口腔中常見的革蘭氏陽性的兼性厭氧菌。變形鏈球菌是全球齲齒(牙齒損壞)的首要原因，并且被認(rèn)為是所有口腔鏈球菌中最生齲齒的細(xì)菌，變形鏈球菌黏附到牙齒表面上，并且依靠碳水化合物的多種基團(tuán)而存活。雖然代謝糖和其他能量源，但是該微生物產(chǎn)生引起牙齒蛀牙的酸。制備了表-1所示的不同的組合物。使用下面的程序，將表-1所列的組合物用于測試在I分鐘的懸浮液接觸測試中作為抗微生物漱口水組合物抗變形鏈球菌的效力。將傳代培養(yǎng)變形鏈球菌以37g/L(gpl)用于BHI培養(yǎng)液中，并且使它在37°C于CO2培養(yǎng)器(15%C02)中生長15小時。將該變形鏈球菌培養(yǎng)物在620 nm下的光密度調(diào)整到
0.3 Γ108 cfu/ml)。取9ml的期望的組合物，加入到Iml的培養(yǎng)物中并混合。在與該培養(yǎng)物接觸I分鐘的時間之后，將它們在D/Ε培養(yǎng)液中中和，并且在連續(xù)稀釋后，將它們在BHI瓊脂(52gpl)中涂板。將所述板在CO2培養(yǎng)器中培養(yǎng)。在培養(yǎng)48小時后計數(shù)殘留的菌落。所述效力是與對照樣品相比較的。測量了所述細(xì)菌的數(shù)量級降低量，并且該數(shù)據(jù)匯總在表-1中。表-權(quán)利要求
1.一種微乳液形式的透明/半透明液體抗微生物漱口水組合物，其基本上不含C1-C3醇，所述組合物包含: (i)0.05%-10%的抗微生物活性成分，其選自萜烯、精油、陽離子油、C6-C10脂肪酸、月旨肪酸甲基酯或有機(jī)過酸，其在25°C下在水中的溶解度小于2000ppm ； ( ) 0.05-10%的陰離子或陽離子表面活性劑； (iii)0.01-50%的電解質(zhì)；和(iv)50-99.9% 的水。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述表面活性劑是烷基磺酸或脂肪酸的堿金屬或堿土金屬鹽；或燒基釀硫酸鹽。
3.權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述抗微生物活性成分是萜品醇、麝香草酚、丁子香酚、龍腦或檸檬烯。
4.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的組合物，其包含0.01-10%的電解質(zhì)。
5.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的組合物，其中所述電解質(zhì)選自堿金屬、堿土金屬或過渡金屬的氯化物、硫酸鹽、乙酸鹽或碳酸鹽。
6.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的組合物，其中所述電解質(zhì)是二價或多價電解質(zhì)。
7.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的組合物的用于對口腔黏膜進(jìn)行消毒的用途。
8.一種對口腔黏膜進(jìn)行消毒的方法，其包含用權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的組合物沖洗嘴或口腔黏膜的步驟。
9.權(quán)利要求8的 方法，其中在沖洗步驟之前，將所述組合物用水以1:1-1:200的比例稀釋。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種透明的/半透明液體抗微生物漱口水組合物，其基本上不含低分子量醇。一個問題是將天然來源(精油)的抗微生物活性成分(其通?；臼撬蝗苄圆牧?包括在透明或半透明的含水組合物中。將這樣的油包括在水中，同時確保透明性的一種方式是將它們配制到微乳液組合物中。但是微乳液組合物通常需要大量的表面活性劑和溶劑，特別是低分子量醇。因此一個挑戰(zhàn)是配制漱口水組合物，其一方面能夠有效的殺滅微生物，同時另一方面具有透明/半透明外觀，同時基本上不含低分子量醇。本發(fā)明人已經(jīng)解決了這個問題和提出了一種微乳液漱口水組合物，其滿足全部的上述目標(biāo)，同時能夠特別有效的殺滅變形鏈球菌(S.mutans)，一種導(dǎo)致口腔疾病的細(xì)菌。
文檔編號A61K8/19GK103249391SQ201180059033
公開日2013年8月14日 申請日期2011年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月7日
發(fā)明者D.K.魯特, M.T.薩杰, R.K.辛哈 申請人:荷蘭聯(lián)合利華有限公司