治療皮膚疾病的局部用組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明描述了一種用于治療皮膚疾病的局部給藥組合物，包括作為活性成分的L-肉堿或其衍生物、生物素和至少一種或多種以下活性成分：維生素B12，維生素E，沒藥醇和泛醇。
【專利說明】治療皮膚疾病的局部用組合物
[0001]本發(fā)明涉及一種藥物或化妝品組合物，可局部給藥用于預(yù)防和/或治療非炎癥性皮膚疾病、炎癥性皮膚疾病或退行性皮膚疾病如紅斑、炎癥、過敏性或自身免疫反應(yīng)癥狀，包括作為活性成分的L-肉堿和/或一種或多種烷?；鵏-肉堿、或它們的混合物、或一種它們的藥學(xué)上可接受的鹽；生物素和一種或多種以下活性成分:維生素B12，維生素E，沒藥醇和泛酰醇。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]炎癥性皮膚疾病影響所有年齡和種族的男人、婦女和兒童。這些疾病會非常令人煩惱，引起極大不適，情感壓力和感到絕望。炎癥性皮膚病經(jīng)常毀壞容貌。皮膚疾病的患者往往羞于有意義的社會關(guān)系。
[0003]炎癥性皮膚病，是一個廣泛的類別，其包括許多情況，嚴(yán)重程度的范圍從輕度瘙癢到嚴(yán)重的醫(yī)療健康并發(fā)癥。
[0004]這些情況包括:
[0005]-濕疹
[0006]也稱為特 應(yīng)性皮炎，該病使皮膚變得干燥，發(fā)癢和發(fā)炎?？赡苡袧B出或結(jié)痂的外觀。
[0007]-痤瘡
[0008]一種以粉刺、丘疹、膿皰、發(fā)炎結(jié)節(jié)為特征的炎癥性皮膚疾病。
[0009]-蕁麻疹(也稱為風(fēng)疹)
[0010]蕁麻疹是在皮膚上爆發(fā)稱為風(fēng)疹塊的紅色腫塊或斑塊。這些腫塊突然出現(xiàn)在身體任何部位，并通常伴隨著強(qiáng)烈的瘙癢。
[0011]-毒葛
[0012]一種接觸有毒植物后產(chǎn)生的炎癥過敏性皮疹；
[0013]-銀屑病
[0014]一種以干燥粉紅色鱗狀圓斑為特點(diǎn)的炎癥性皮膚疾病，和
[0015]-酒渣鼻
[0016]一種以在臉的中央?yún)^(qū)域出現(xiàn)紅暈和發(fā)紅為特征的炎癥性皮膚疾病。也可能出現(xiàn)粉刺和膿皰。
[0017]肉堿是從賴氨酸和蛋氨酸生物合成的季銨化合物。在活細(xì)胞中，它為產(chǎn)生代謝能量的脂類(脂肪)分解過程中脂肪酸從細(xì)胞質(zhì)進(jìn)入線粒體的運(yùn)輸中所需要。它經(jīng)常作為一種營養(yǎng)補(bǔ)充劑被出售。肉堿最初作為黃粉蟲的生長因子被發(fā)現(xiàn)，并被標(biāo)為維生素Bt。肉堿存在兩種立體異構(gòu)體，其生物活性形式是L-肉堿，而其對映體D-肉堿是不具有生物活性的。
[0018]生物素是一種水溶性的B-復(fù)合維生素(維生素B7)，它是脂肪酸和亮氨酸代謝的輔酶，并且在糖異生中起作用。
[0019]生物素是細(xì)胞生長、脂肪酸的產(chǎn)生、脂肪和氨基酸代謝所必需的。它在檸檬酸循環(huán)中發(fā)揮作用。其是有氧呼吸中生化能量產(chǎn)生的過程。生物素不僅參與各種代謝反應(yīng)，也有助于轉(zhuǎn)移二氧化碳。生物素經(jīng)常被推薦用于加強(qiáng)頭發(fā)和指甲。因此，它可見于許多用于頭發(fā)和皮膚的化妝品和保健品，盡管它不能被頭發(fā)或者皮膚本身所吸收。
[0020]生物素缺乏癥是罕見的，因?yàn)槟c道細(xì)菌一般產(chǎn)生多于人體每日所需的生物素。出于該原因，在許多國家的法定機(jī)構(gòu)，例如美國和澳大利亞，并不規(guī)定生物素的每日建議攝取量。
[0021]維生素B12也被稱為鈷胺素，是一種對大腦和神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能和血的形成起關(guān)鍵作用的水溶性維生素。它是八種B族維生素中的一種。它通常涉及人體的每個細(xì)胞的代謝，尤其是影響DNA的合成和調(diào)節(jié)，且也涉及脂肪酸合成和能量產(chǎn)生。
[0022]維生素E是生育酚和生育三烯酚的總稱。維生素E是一種脂溶性抗氧化劑，其阻止脂肪氧化時形成活性氧的產(chǎn)生。其中a-生育酚由于具有最高的生物利用度而被研究最多。
[0023]據(jù)稱，a -生育酚是最重要的脂溶性抗氧化劑，它通過與脂質(zhì)過氧化鏈反應(yīng)產(chǎn)生的脂質(zhì)自由基反應(yīng)從而保護(hù)細(xì)胞膜免于氧化。這將消除自由基中間體和防止氧化反應(yīng)持續(xù)。在這個過程中產(chǎn)生的氧化a -生育酚自由基通過其他抗氧化劑的還原,如抗壞血酸、維生素A或輔酶Q，可再循環(huán)回到具有活性的還原型。然而，存在于人體中濃度下的這種分子抗氧化性能的重要性是不明確的。維生素E在飲食中被需要的理由可能與它作為一種抗氧化劑的能力無關(guān)。
[0024]沒藥醇，或更正式的a沒藥醇或也稱為左旋沒藥醇，是天然的單環(huán)倍半萜醇。它是一種無色粘稠的油，是德甘菊(Matricaria recutita)和苦濫精油的主要成分。它幾乎不溶于水和甘油，但易溶于乙醇。其對映異構(gòu)體a-(+)-沒藥醇也在自然界發(fā)現(xiàn)但卻少見。合成沒藥醇通常是兩個即a-(±)-沒藥醇的外消旋混合物。
[0025]沒藥醇具有弱的甜美花香并被用于各種香料。因?yàn)槠涓兄钠つw愈合屬性，在化妝品中也已經(jīng)使用了數(shù)百年 。已知沒藥醇具有抗刺激、抗炎和抗微生物性能。沒藥醇也已被證明提高某些分子的經(jīng)皮吸收。
[0026]泛醇是泛酸(維生素B5)的醇類似物，因此是B5維生素原。在生物體中，它被迅速氧化為泛酸鹽。泛醇在室溫下是高粘性的透明液體。它易溶于水、乙醇和丙二醇，溶于乙醚和氯仿，微溶于甘油。
[0027]泛醇存在兩種對映體，D和L。只有D-泛醇(右泛醇)具有生物活性，但是這兩種形式都有保濕性能。作為化妝品的應(yīng)用，泛醇以D型，或D和L的外消旋混合物(DL-泛醇)出現(xiàn)。
[0028]在化妝品中，泛醇是一種潤濕劑、潤膚劑和保濕劑。它易于結(jié)合發(fā)干，是洗發(fā)水和護(hù)發(fā)素常見的成分(濃度0.1-1%)。其包裹頭發(fā)和密封表面，潤滑發(fā)干并使發(fā)絲顯光澤。
[0029]在軟膏中，泛醇具有良好的皮膚滲透性。它用于治療曬傷，輕度燒傷和輕微皮膚疾病。它改善水合，減輕瘙癢和皮膚炎癥，加速和改善表皮傷口愈合。
[0030]肉堿和生物素在皮膚病領(lǐng)域的早先用途是已知的。
[0031]W00209652A2描述了(A)肉堿和/或至少一種烷?；鈮A的應(yīng)用，其與選自生物素、硫辛酸、共軛脂肪酸、肌肽、生物醌、六氫番茄紅素、八氫番茄紅素和葉酸組成的組(B)中的一種或若干化合物組合，在化妝品或皮膚病學(xué)制劑中用于治療和預(yù)防皮膚疾病。[0032]肉堿的進(jìn)一步的使用也是已知的。
[0033]Resl992 ；18(8) =355-365描述了 L-肉堿在心臟病學(xué)領(lǐng)域的使用。
[0034]US5，543，556描述了 L-肉堿?；ズ蚘 -羥基丁酸在抑制神經(jīng)元變性和治療昏迷中的用途。
[0035]US5811457描述了丙酰左旋肉堿治療慢性閉塞性動脈病的用途。
[0036]用于治療皮膚疾病的主要局部用制劑為抗炎劑如皮質(zhì)類固醇、抗感染劑如抗生素、抗真菌劑和抗病毒劑。
[0037]普遍和經(jīng)常有效治療多種皮膚病的皮質(zhì)類固醇的局部使用可能有實(shí)質(zhì)的不良反應(yīng)。該范圍從下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制、庫欣病、股骨頭壞死、白內(nèi)障的顯著非皮膚性副作用，到各種嚴(yán)重程度較低的皮膚反應(yīng)，如皮膚癬和接觸性皮炎。局部使用皮質(zhì)類固醇的廣泛可用性，有效性，相對成本低，易于應(yīng)用不應(yīng)該是開處方者應(yīng)用的理由。醫(yī)生應(yīng)該有與開腸道外藥物處方時相同的對局部用類固醇使用可能副作用的認(rèn)知。
[0038]本領(lǐng)域公知，抗生素、抗真菌劑和抗病毒劑也具有限制其使用的不良反應(yīng)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0039]本發(fā)明的新組合物是由 不顯示前述活性成分的不良反應(yīng)的活性成分組成。
[0040]在化妝品和皮膚病學(xué)領(lǐng)域中，意識到用于治療皮膚病、而不具有本領(lǐng)域化妝品/治療劑的不良反應(yīng)的新的皮膚病學(xué)組合物仍是一種需求。
[0041]發(fā)明詳細(xì)描述
[0042]現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，L-肉堿和/或一種或多種烷?；鵏-肉堿，或它們的混合物，或一種它們的藥學(xué)上可接受的鹽；生物素和一種或多種以下活性成分:維生素B12維生素E，沒藥醇和泛醇，是預(yù)防和/或治療炎癥和/或皮膚退行性紊亂的有用藥劑。
[0043]因此本發(fā)明的目的是一種局部給藥的藥物或者化妝品組合物，用于預(yù)防和/或治療皮膚炎癥和/或退行性紊亂，包含作為活性成分的L-肉堿和/或一種或多種烷?；鵏-肉堿、或它們的混合物、或它們藥學(xué)上可接受的鹽，生物素和一種或多種以下活性成分:維生素B12，維生素E，沒藥醇，泛酰醇，其中:
[0044]-L-肉堿或其衍生物的用量為0.1-20% (重量)，優(yōu)選為I-10% (重量),最優(yōu)選為5% (重量);
[0045]-生物素或其衍生物的用量為0.01-20%(重量)，優(yōu)選為0.1-10% (重量)，最優(yōu)選為I % (重量);
[0046]-維生素B12或其衍生物的量為0.001至10% (重量)，優(yōu)選為00.1至I % (重量)，最優(yōu)選為0.1 % (重量);
[0047]-維生素E或其衍生物的量為0.01-10% (重量)，優(yōu)選為0.1-5% (重量)，最優(yōu)選為0.5% (重量)；
[0048]-沒藥醇或其衍生物的量為0.01-20% (重量)，優(yōu)選為0.1-10% (重量)，最優(yōu)選為1% (重量)；
[0049]-泛醇或其衍生物的量為0.01至20 (重量)％,優(yōu)選為0.1-10% (重量),最優(yōu)
選的量為1% (重量)。
[0050]本發(fā)明的組合物進(jìn)一步可包括輔酶、抗氧化劑、維生素、礦物鹽和日光過濾劑。[0051]本發(fā)明進(jìn)一步的目的為，一種局部給藥的藥物或化妝品組合物，用于預(yù)防和/或治療炎癥和/或退行性皮膚障礙，含有作為活性成分的L-肉堿和/或一種或多種烷酰基L-肉堿或它們的混合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽，生物素和維生素B12。
[0052]本發(fā)明進(jìn)一步的目的為，一種局部給藥的藥物或化妝品組合物，用于預(yù)防和/或治療炎癥和/或退行性皮膚障礙，含有作為活性成分的L-肉堿和/或一種或多種烷?；鵏-肉堿或它們的混合物、或者其藥學(xué)上可接受的鹽，生物素，維生素E，沒藥醇，泛醇。
[0053]本發(fā)明進(jìn)一步的目的是一種用于預(yù)防和/或治療炎癥和/或退行性皮膚障礙的方法，包括局部給藥患者以其需要的合適量的L-肉堿和/或一種或多種烷酰基L-肉堿、或它們的混合物、或它們的藥學(xué)上可接受的鹽，生物素和一種或多種以下活性成分:維生素B12，維生素E，沒藥醇，泛醇。
[0054]本發(fā)明的組合物可用于預(yù)防或治療皮膚有害的氧化進(jìn)程，或用于預(yù)防紅斑、炎癥、過敏性或自身免疫反應(yīng)癥狀，特別是皮炎和皮膚病。
[0055]本發(fā)明的組合物可以是軟膏、乳膏、沐浴液、溶液粉末凝膠或脂質(zhì)體形式。本領(lǐng)域中已知的其他可能的制劑也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0056]L-肉堿的藥學(xué)上可接受的鹽是指不產(chǎn)生毒性或副作用的任意酸的鹽。
[0057]對于藥理學(xué)家和藥學(xué)專家來說這些酸是眾所周知的。這些鹽的非限制性例子有:氯化物，溴化物，乳清酸鹽，天冬氨酸鹽，酸式天冬氨酸鹽，酸式檸檬酸鹽，檸檬酸鎂，磷酸鹽，酸式磷酸鹽，富馬酸鹽和酸式富馬酸鹽，富馬酸鎂鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽和酸式馬來酸鹽，草酸鹽，酸式草酸鹽，雙羥萘酸鹽，酸式雙羥萘酸鹽，硫酸鹽，酸式硫酸鹽，葡萄糖磷酸鹽，酒石酸鹽和酸式酒石酸鹽，甘油磷酸鹽，粘酸鹽，酒石酸鎂，2-氨基乙磺酸鹽，2-氨基乙磺酸鎂鹽，甲磺酸鹽，酒石酸膽堿鹽，三氯乙酸鹽，三氟乙酸鹽。
[0058]L-肉堿的藥學(xué)上可接受的鹽也是被FDA批準(zhǔn)并列入出版物Int.J.0fPharm.33 (1986)，201-217的鹽，其整合于此作為參考。
[0059]下列實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明而非對其限制。
[0060]實(shí)施例1
[0061]地蒽酚誘導(dǎo)小鼠耳炎試驗(yàn)
[0062]地蒽酚是已知致炎劑，其通過釋放自由基引起炎癥反應(yīng)。
[0063]用“Methods in Molecular Biology, 2003，Vol225 ; 129-137”和“Br.J.Pharmacol.1991,104 ;990-994”記載的地蒽酹誘導(dǎo)小鼠耳炎試驗(yàn)測試了本發(fā)明組合物的
調(diào)節(jié)作用
[0064]使用6-8周齡的雄性瑞士小鼠(每組10只)，每只28-32克，小鼠自由進(jìn)食食物和水。
[0065]本發(fā)明的化合物溶解在水或乙醇(依據(jù)它們的溶解度)。使用漢密爾頓注射器在30秒內(nèi)(時間為0)將含有本發(fā)明的化合物或者它們的組合的溶液20μL涂抹于左耳上(背面和正面；10+10μL)，被測試的化合物以及它們的組合報道如下:表A
[0066]
【權(quán)利要求】
1.局部用組合物，包括作為活性成分的L-肉堿和/或一種或多種的烷酰基L-肉堿、或它們的混合物、或它們的藥學(xué)上可接受的鹽，生物素，以及一種或多種以下活性成分:維生素B12，維生素E，沒藥醇和泛醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，包括作為活性成分的L-肉堿，生物素，維生素E，沒藥醇，和泛醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述組合物，包括作為活性成分的L-肉堿，生物素和維生素B12。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述組合物，其中: L-肉堿或其衍生物的量為0.1-20%重量,優(yōu)選I-10%重量,最優(yōu)選5%重量；生物素或其衍生物的量為0.01-20%重量,優(yōu)選量為0.1-10%重量,最優(yōu)選的量為1%重量；維生素B12或其衍生物的量為0.001-10 %重量，優(yōu)選00.1-1 %重量，最優(yōu)選的量為0.1 %重量; 維生素E或其衍生物的量為0.01-10%重量,優(yōu)選的量為0.1-5%重量,最優(yōu)選的量為0.5%重量；沒藥醇或其衍生物的量為0.01-20%重量,優(yōu)選量為0.1至10%重量，最優(yōu)選的量為I %重量，泛醇或其衍生物的量為0.01-20%重量,優(yōu)選量為0.1-10%重量，最優(yōu)選的量為1%重量。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述組合物，作為化妝品的應(yīng)用。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述組合物，作為藥物的應(yīng)用。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項所述組合物，用于預(yù)防和/或治療炎癥和/或皮膚退行性障礙的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所 述的組合物，其中的皮膚障礙選自下列組成的組:紅斑、皮膚炎癥、過敏、自身免疫和皮膚氧化障礙。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述組合物，其中的皮膚障礙選自下列組成的組:皮炎或皮膚病。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項所述的組合物，進(jìn)一步包括輔酶、抗氧化劑、維生素、礦物鹽和日光過濾劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項所述組合物，其形式為軟膏、乳膏、沐浴露、溶液粉末、凝膠、或脂質(zhì)體的形式。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中的L-肉堿或烷?；鵏-肉堿的藥學(xué)上可接受的鹽是選自下列組成的組:氯化物，溴化物，乳清酸鹽，天冬氨酸鹽，酸式天冬氨酸鹽，酸式檸檬酸鹽，檸檬酸鎂，磷酸鹽，酸式磷酸鹽，富馬酸鹽和酸式富馬酸鹽，富馬酸鎂鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽和酸式馬來酸鹽，草酸鹽，酸式草酸鹽，雙羥萘酸鹽，酸式雙羥萘酸鹽，硫酸鹽，酸式硫酸鹽，葡萄糖磷酸鹽，酒石酸鹽和酸式酒石酸鹽，甘油磷酸鹽，粘酸鹽，酒石酸鎂，2-氨基乙磺酸鹽，2-氨基乙磺酸鎂鹽，甲磺酸鹽，酒石酸膽堿鹽，三氯乙酸鹽，三氟乙酸鹽。
【文檔編號】A61P17/06GK103458892SQ201180059775
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2011年11月28日 優(yōu)先權(quán)日:2010年12月9日
【發(fā)明者】A·科韋雷希, A·瓦瑪尼 申請人:希格馬托制藥工業(yè)公司