本發(fā)明涉及σ受體配體，更特別地涉及一些吲唑衍生物，以及包含它們的藥物組合物，其用于治療和/或預(yù)防與骨癌相關(guān)的疼痛。

背景技術(shù)：
骨癌疼痛是轉(zhuǎn)移性癌癥的破壞性表現(xiàn)。遺憾的是，現(xiàn)有療法可以是無效的，并且當(dāng)它們有效時(shí)，患者存活的持續(xù)時(shí)間通常超過疼痛緩解的持續(xù)時(shí)間。迫切需要新的、基于機(jī)械(mechanisticallybased)的療法。惡性腫瘤已轉(zhuǎn)移到骨的患者常常面臨不良的生活質(zhì)量。作為轉(zhuǎn)移性疾病后遺癥的骨骼并發(fā)癥在約70％的患有晚期乳腺癌或前列腺癌的患者中表現(xiàn)出其本身。骨骼轉(zhuǎn)移發(fā)現(xiàn)于＞90％的死于乳腺癌或前列腺癌的患者中。骨癌疼痛是由患有癌癥的患者表現(xiàn)出的最常見的癥狀之一。轉(zhuǎn)移性乳腺癌和前列腺癌是癌癥誘導(dǎo)之骨疼痛盛行的主要因素。因此，來自骨癌的疼痛也代表患有晚期癌癥的人患者中最常見的疼痛，這是因?yàn)樽畛Ｒ姷哪[瘤(包括乳腺癌、前列腺癌和肺癌)具有顯著的向骨轉(zhuǎn)移的傾向。處于疾病晚期階段的人癌癥患者(特別是有骨轉(zhuǎn)移的那些)報(bào)告，他們經(jīng)受顯著的疼痛并且疼痛強(qiáng)度似乎與骨破壞的程度相關(guān)。牽涉骨骼的癌癥患者常常遭受骨折、高鈣血癥、脊髓壓迫和嚴(yán)重的疼痛，所有如上所提到的這些都促成發(fā)病率升高和生活質(zhì)量下降。源自骨骼轉(zhuǎn)移的疼痛通常在疾病演化過程中以數(shù)量級(jí)增強(qiáng)，并且通常分為兩類：持續(xù)性疼痛(ongoingpain)和爆發(fā)性或誘發(fā)性疼痛(breakthroughorincidentpain)。通常為骨癌之第一癥狀的持續(xù)性疼痛以不劇烈的(dull)、持續(xù)的搏動(dòng)性疼痛(throbbingpain)開始，該搏動(dòng)性疼痛的強(qiáng)度隨時(shí)間增加并且通過使用相關(guān)部分的骨骼而加重。隨著骨破壞的增加和時(shí)間的延長，疼痛加劇，然后極端疼痛的間歇發(fā)作可在受影響肢體的承重或移動(dòng)的同時(shí)(或者更通常地，在其之后)發(fā)生。將該疼痛稱為“爆發(fā)性或誘發(fā)性疼痛”。在這兩種類型的疼痛中，爆發(fā)性疼痛更難以控制，這是因?yàn)槔?，控制該疼痛所需的阿片樣物質(zhì)(opioid)的劑量常常高于控制持續(xù)性疼痛所需的劑量，并且因此伴隨如在下文中評(píng)論的顯著不期望的副作用。機(jī)械異常性疼痛是并非通常感知為有害的機(jī)械刺激的疼痛感知。至于骨癌疼痛，該急性形式的移動(dòng)誘發(fā)的疼痛可通過適度肢體使用、咳嗽或在床上轉(zhuǎn)身而產(chǎn)生，并且具有減弱的對常規(guī)療法的應(yīng)答性。癌癥患者中疼痛強(qiáng)度不同并且取決于患者的疼痛敏感度、癌癥的類型和腫瘤部位。由世界衛(wèi)生組織(WHO)提供的癌癥治療指南已在腫瘤和疼痛治療診所中使用。人癌癥患者的治療包括單獨(dú)或組合使用阿片樣物質(zhì)、非甾類抗炎藥物(NSAID)、皮質(zhì)類固醇、局部麻醉劑(localanhestetics)、抗抑郁劑和抗驚厥劑。對抗炎性藥劑、化療、放療、手術(shù)和/或二膦酸鹽/酯(bisphosphonate)無響應(yīng)的慢性疼痛通常用強(qiáng)止痛藥治療。晚期骨癌疼痛的阿片樣物質(zhì)療法是常見的并且有效用于疼痛緩解。遺憾的是，減輕骨疼痛所需的阿片樣物質(zhì)劑量(120mg/kg/天)可產(chǎn)生不期望的副作用，例如精神錯(cuò)亂(confusion)、呼吸抑制、嗜睡和便秘。這些副作用可嚴(yán)重地降低總體生活質(zhì)量。在接受阿片樣物質(zhì)治療的晚期疾病患者見他們的醫(yī)師后四周之內(nèi)，73％的所述患者報(bào)告了中度至嚴(yán)重的疼痛，并且40％的有嚴(yán)重疼痛的那些患者要求增加阿片樣物質(zhì)治療。控制疼痛所需之阿片樣物質(zhì)的逐步增加的劑量可反映進(jìn)化的阿片樣物質(zhì)耐受或疼痛嚴(yán)重性的增加。雖然兩種機(jī)制都可能與該疼痛所需的嗎啡之逐步增加的劑量相關(guān)，但是通過使用姑息療法顯著地降低阿片樣物質(zhì)需要的能力表明，高阿片樣物質(zhì)劑量至少部分地反映了與骨癌疼痛狀態(tài)相關(guān)的強(qiáng)度。因?yàn)榘⑵瑯游镔|(zhì)并不直接靶向疼痛的來源，而是通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)全身性地起作用，所以對器官系統(tǒng)的負(fù)影響可顯著地引起不良生活質(zhì)量(Clin.CancerRes.，2006，12(20Supplm.，6231s-6235s；Compar.Med.，2008，58(3)，220-233；J.PainandSymp.Manag.，2005，29(55)，S32-S46)。癌癥疼痛的動(dòng)物模型可分為如下5類：骨癌疼痛模型、非骨癌疼痛模型、癌癥侵襲疼痛模型、癌癥化療誘導(dǎo)的外周神經(jīng)病變模型和自發(fā)癌癥疼痛模型(spontaneousoccurringcancerpainmodel)。具體地，其中，已使用大鼠乳腺癌模型(MRMT-1)、鼠纖維肉瘤(2472)、鼠乳腺癌(4T1)、肝細(xì)胞癌(HCa-1)和鼠黑色素瘤(B16)研究了骨癌疼痛。這些模型的使用揭示了與疼痛相關(guān)行為有關(guān)的許多特征，并且提供了對作為癌癥疼痛之基礎(chǔ)的神經(jīng)化學(xué)和神經(jīng)生理學(xué)機(jī)制的見解。在這些動(dòng)物模型中觀察到的許多特征由遭受腫瘤疼痛的人癌癥患者所共有，所述腫瘤疼痛包括骨破壞、初級(jí)傳入神經(jīng)元敏化和脊髓內(nèi)中樞敏化的重組和發(fā)展。如之前所提到的，處理晚期骨癌疼痛中的主要問題是，雖然阿片樣物質(zhì)可能能夠控制持續(xù)性疼痛，但是這些相同劑量常常不足以阻斷移動(dòng)誘發(fā)的爆發(fā)性疼痛。如本領(lǐng)域中示出的數(shù)據(jù)表明，骨癌疼痛可具有炎性組分和神經(jīng)性組分二者，并且雖然近來在檢查潛在新療法的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭腥〉昧孙@著進(jìn)步，但是還需要用于骨癌疼痛的相比于炎性組分和神經(jīng)性組分具有更大效力的明顯更有效的治療，這是由于疼痛療法的目的并不只是緩解疼痛，還有保持患者的生理和心理健康。發(fā)明簡述本發(fā)明涉及σ配體作為佐劑在治療骨癌疼痛中的用途。當(dāng)σ配體特別地為σ-1受體拮抗劑(優(yōu)選地為(中性)拮抗劑、反向激動(dòng)劑或部分拮抗劑時(shí))，本發(fā)明的該益處更明顯。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面涉及用于預(yù)防和/或治療與骨癌相關(guān)的疼痛的σ配體。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述σ配體具有通式(I)：其中R1選自：氫、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的非芳族雜環(huán)基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳族雜環(huán)基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9和鹵素；R2選自：氫、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳族或非芳族雜環(huán)基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9和鹵素；R3和R4獨(dú)立地選自：氫、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳族或非芳族雜環(huán)基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9和鹵素，或者它們一起形成任選地取代的稠合環(huán)系統(tǒng)；R5和R6獨(dú)立地選自：氫、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳族或非芳族雜環(huán)基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的雜環(huán)基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9和鹵素，或者與它們所連接的氮原子一起形成經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳族或非芳族雜環(huán)基；n選自：1、2、3、4、5、6、7和8；t是1、2或3；R8和R9各自獨(dú)立地選自：氫、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的烯基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳族或非芳族雜環(huán)基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的烷氧基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的芳基氧基和鹵素；或其可藥用鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑合物。本發(fā)明的另一方面涉及如上所定義的σ配體在制備用于預(yù)防和/或治療與骨癌相關(guān)之疼痛的藥物中的用途。本發(fā)明的另一方面是治療遭受與骨癌相關(guān)之疼痛或者可能遭受由骨癌引起之疼痛的患者的方法，其包括向有這樣的治療或預(yù)防之需要的患者施用治療有效量的如上所定義的σ配體。本發(fā)明的另一方面涉及用于同時(shí)、分開或依次施用的至少一種如上所定義的σ配體與至少一種阿片樣物質(zhì)或阿片劑(0piate)化合物的組合，其用于預(yù)防和/或治療與骨癌相關(guān)的疼痛。這些方面及其優(yōu)選實(shí)施方案還另外在權(quán)利要求中定義。附圖說明圖1：馮·弗萊測試(VonFreytest)：用于第二階段(階段2)的嗎啡的最佳劑量水平的確定。圖2：馮·弗萊測試：在階段2中，嗎啡(1.25mg/kg)與實(shí)施例1(40mg/kg)的協(xié)同作用。圖3：馮·弗萊測試：在階段2中，嗎啡(1.25mg/kg)與實(shí)施例1(80mg/kg)的協(xié)同作用。發(fā)明詳述在本發(fā)明的上下文中，下列術(shù)語具有下文詳述的意義。“烷基”指由1至12個(gè)碳原子組成的直鏈或支鏈烴鏈基團(tuán)，其不包含不飽和度，并且其通過單鍵與分子的其余部分相連，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。烷基基團(tuán)可任選地被一個(gè)或更多個(gè)取代基取代，所述取代基例如芳基、鹵素、羥基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基、硝基、巰基、烷基硫基等。優(yōu)選的烷基基團(tuán)具有1至6個(gè)碳原子。如果被芳基取代，則其對應(yīng)于“芳基烷基”基團(tuán)，例如芐基或苯乙基。如果被雜環(huán)基取代，則其對應(yīng)于“雜環(huán)基烷基”基團(tuán)?！跋┗敝赣?至12個(gè)碳原子組成的直鏈或支鏈烴鏈基團(tuán)，其包含至少一個(gè)不飽和度，并且其通過單鍵與分子的其余部分相連。烯基基團(tuán)可任選地被一個(gè)或更多個(gè)取代基取代，所述取代基例如芳基、鹵素、羥基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基、硝基、巰基、烷基硫基等。優(yōu)選的烯基基團(tuán)具有2至6個(gè)碳原子。“環(huán)烷基”指穩(wěn)定的3元至10元單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，其為飽和的或部分飽和的，并且其只由碳原子和氫原子組成，例如環(huán)己基或金剛烷基。除非在說明書中另有特別說明，否則術(shù)語“環(huán)烷基”意為包括任選地被一個(gè)或更多個(gè)取代基取代的環(huán)烷基基團(tuán)，所述取代基例如烷基、鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基等。“芳基”指單個(gè)和多個(gè)芳環(huán)基團(tuán)，其包括含有分開的和/或稠合之芳基的多個(gè)環(huán)基團(tuán)。典型的芳基包含1至3個(gè)分開的或稠合的環(huán)以及6至約18個(gè)碳環(huán)原子，例如苯基、萘基、茚基、菲基(fenanthryl)或蒽基基團(tuán)。芳基基團(tuán)可任選地被一個(gè)或更多個(gè)取代基取代，所述取代基例如羥基、巰基、鹵素、烷基、苯基、烷氧基、鹵烷基、硝基、氰基、二烷基氨基、氨基烷基、?；?、烷氧基羰基等?！半s環(huán)基”指穩(wěn)定的3元至15元環(huán)基團(tuán)，其由碳原子和選自氮、氧和硫的一至五個(gè)雜原子組成，優(yōu)選為具有一個(gè)或更多個(gè)雜原子的4元至8元環(huán)，更優(yōu)選為具有一個(gè)或更多個(gè)雜原子的5元或6元環(huán)。其可以是芳族的或非芳族的。出于本發(fā)明的目的，雜環(huán)可以是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)，其可包括稠合環(huán)系統(tǒng)；并且雜環(huán)基中的氮、碳或硫原子可任選地被氧化；氮原子可任選地被季銨化；并且雜環(huán)基可以是部分或完全飽和的或芳香性的。這樣的雜環(huán)的實(shí)例包括但不限于氮雜苯并咪唑、苯并噻唑、呋喃、異噻唑、咪唑、吲哚、哌啶、哌嗪、嘌呤、喹啉、噻二唑、四氫呋喃、香豆素、嗎啉；吡咯、吡唑、唑、異唑、三唑、咪唑等。“烷氧基”指式-ORa的基團(tuán)，其中Ra是如上所定義的烷基基團(tuán)，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等?！鞍被敝甘?NH2、-NHRa或-NRaRb的基團(tuán)，其任選地被季銨化，例如，甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、丙基氨基等。“鹵素(halogen)”、“鹵素(halo)”或“鹵素(hal)”是指溴、氯、碘或氟。在本文中提及本發(fā)明化合物中經(jīng)取代的基團(tuán)是指在一個(gè)或更多個(gè)可得位置處可以被一個(gè)或更多個(gè)合適的基團(tuán)取代的特定部分，所述合適的基團(tuán)例如：鹵素(例如氟、氯、溴和碘)、氰基、羥基、硝基、疊氮基、烷?；?alkanoyl)(例如C1-6烷酰基例如?；?、羰酰胺基(carboxamido)、烷基(包括具有1至約12個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子并且更優(yōu)選地1至3個(gè)碳原子的那些基團(tuán))、烯基和炔基(包括具有一個(gè)或更多個(gè)不飽和連接以及2至約12個(gè)碳原子或2至約6個(gè)碳原子的基團(tuán))；烷氧基(其具有一個(gè)或更多個(gè)氧連接和1至約12個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子)、芳基氧基(例如苯氧基)、烷基硫基(包括具有一個(gè)或更多個(gè)硫醚連接和1至約12個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子的那些部分)、烷基亞磺?；?包括具有一個(gè)或更多個(gè)亞磺酰基連接和1至約12個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子的那些部分)、烷基磺?；?包括具有一個(gè)或更多個(gè)磺酰基連接和1至約12個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子的那些部分)、氨基烷基(例如具有一個(gè)或更多個(gè)N原子和1至約12個(gè)碳原子或1至約6個(gè)碳原子的基團(tuán))、碳環(huán)芳基(其具有6個(gè)或更多個(gè)碳原子...