一種制備培美曲塞鹽的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種培美曲塞鹽的制備方法，包含以下步驟：(a)將如下式(II)所示化合物或其酸式鹽與堿性水溶液在不高于10℃的溫度下反應，以得到含有培美曲塞鹽的第一混合物，其中，式(II)所示化合物的R1與R2獨立為C1～C6烷基；(b)自所述第一混合物中分離出培美曲塞鹽。
【專利說明】一種制備培美曲塞鹽的方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種制備培美曲塞鹽的方法，具體的，涉及一種制備培美曲塞二鈉鹽的方法。
技術背景
[0002]培美曲塞與其鹽類是熟知的抗葉酸與抗腫瘤藥劑，其化學名稱為
(S)-2-[4-[2-(4-氣基-2-氧基-3, 5, 7-二氣雙環(huán)[4.3.0]九-3,8,10-二稀-9-基)乙
基]苯甲酰基]氨基戊二酸，其化學結構如下所示:
【權利要求】
1.一種制備培美曲塞鹽的方法，包含以下步驟: (a)將下式(II)所示化合物或其酸式鹽與堿性水溶液在不高于10°C的溫度下反應，得到含有所述培美曲塞鹽的第一混合物；
2.權利要求1所述的方法，其中步驟(b)包括， (bl)將有機反溶劑加入步驟(a)所述第一混合物中，得到第二混合物； (b2)將所述第二混合物的pH值調整至約6.5到約9.5，得到第三混合物； (b3)從所述第三混合物中分離出所述培美曲塞鹽。
3.權利要求2所述的方法，其中，所述步驟(bl)-(b2)是在不高于10°C下反應。
4.權利要求2所述的方法，其中，所述步驟(bl)-(b2)是在不高于5°C下進行反應。
5.權利要求1所述的方法，其中，步驟(a)是在不高于5°C下進行反應。
6.權利要求2所述的方法，其中，所述有機反溶劑選自異丙醇、丙醇、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、THF和其組合。
7.權利要求1所述的方法，其中，所述酸式鹽是選自P-TSA鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、連二磷酸鹽、氫碘酸鹽、氨基磺酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、肉桂酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、苦杏仁酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽、馬尿酸鹽或其組合。
8.權利要求1所述的方法，其中，所述步驟(a)使用所述式(II)化合物的p-TSA鹽。
9.權利要求1所述的方法，其中，所述R1與R2分別為乙基
10.權利要求1所述的方法，其中，所述堿性水溶液為氫氧化鈉水溶液。
11.權利要求1所述的方法，其中，所述培美曲塞鹽為培美曲塞二鈉鹽。
12.權利要求1所述的方法，其還包含將所述步驟(b)所分離出的培美曲塞鹽在15到30°C下重結晶的步驟。
13.權利要求12所述的方法，其中，所述重結晶是在水和有機反溶劑中進行。
14.一種制備下式(III)所示化合物的方法，
15.權利要求14所述的方法，其中，步驟(a)-(c)在不高于10°C下進行。
【文檔編號】A61K31/519GK103459392SQ201180069561
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2011年3月25日 優(yōu)先權日:2011年3月25日
【發(fā)明者】陳尚鴻, 林煌雄 申請人:臺灣神隆股份有限公司