處理高皮質(zhì)醇血癥、頭痛失調(diào)、神經(jīng)性疼痛及相關(guān)失調(diào)的方法
【專利摘要】本公開涉及使用包含積雪草苷和羥基積雪草苷可選地連同至少一種賦形劑一起的組合物治療和處理庫欣氏綜合癥、頭痛失調(diào)和神經(jīng)性疾病。所述治療能夠延伸至肌痛和其他相關(guān)疾病病癥。
【專利說明】處理高皮質(zhì)醇血癥、頭痛失調(diào)、神經(jīng)性疼痛及相關(guān)失調(diào)的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本公開涉及使用包含積雪草苷和羥基積雪草苷(madecasosside)可選地連同至少一種賦形劑一起的組合物治療和處理高皮質(zhì)醇血癥、頭痛失調(diào)和神經(jīng)性疼痛。
【背景技術(shù)】
[0002]血清素是一種神經(jīng)遞質(zhì)，參與多種腦功能。血清素受體，通常已知為5-羥色胺(5-HT)受體，廣泛表達(dá)于體內(nèi)不同位點(diǎn)如腦、血管、心臟瓣膜、胃腸道、血小板等。血清素結(jié)合至5-HT受體，能夠誘導(dǎo)興奮性神經(jīng)傳導(dǎo)和抑制性神經(jīng)傳導(dǎo)。有14種5-HT受體已被識(shí)另O。血清素能夠產(chǎn)生復(fù)雜的心血管效應(yīng)，包括低血壓或高血壓、血管擴(kuò)張或血管收縮、心動(dòng)過緩或心動(dòng)過速等。由血清素產(chǎn)生的作用取決于其結(jié)合的5-HT受體的性質(zhì)以及受體的密度和敏感性。血清素受體5-ΗΤ1Α、5-ΗΤ1Β和5-HT1D表達(dá)于血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。血清素結(jié)合于這些受體，會(huì)導(dǎo)致血管中發(fā)生血管收縮。藥物結(jié)合于5-HT1B和5-HT1D受體能夠用于治療偏頭痛。然而，由于5-HT1B受體也表達(dá)在心臟瓣膜，則長(zhǎng)期給予這些藥物能夠?qū)е滦呐K瓣膜疾病。類似地除了血管收縮之外，5-HT1A受體還參與感受傷害性信號(hào)傳導(dǎo)。與標(biāo)準(zhǔn)阿片類藥物相比較，5-HT1A受體的激動(dòng)劑能夠降低疼痛感知至大約80%的顯著水平。因此，顯然血清素的下游效應(yīng)根據(jù)其結(jié)合的5-HT受體類型而變化。
[0003]頭痛失調(diào)的國際分類(第二版)將偏頭痛描述為神經(jīng)血管失調(diào)，其特征在于嚴(yán)重的并且悸動(dòng)的單側(cè)頭痛，伴有厭食、惡心、嘔吐、畏光及/或畏聲。最常見類型的偏頭痛是:(i)具有以內(nèi)臟癥狀，感覺癥狀或運(yùn)動(dòng)癥狀開始的先兆隨后頭痛的偏頭痛jP(ii)無先兆-頭痛的偏頭痛，類似于(i)而之前沒有先兆。
[0004]現(xiàn)有許多理論用于描述偏頭痛的病因。血管理論指出，偏頭痛源自由血管舒張物質(zhì)如神經(jīng)肽、神經(jīng)激肽等的釋放所致的血管擴(kuò)張。普遍接受的是這種神經(jīng)血管綜合癥主要是由于三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的激活所致?？赡軈⑴c偏頭痛的某些腦結(jié)構(gòu)已經(jīng)被識(shí)別如下:腦膜中肥大細(xì)胞包圍的腦膜動(dòng)脈；大的腦動(dòng)脈；來自腦膜動(dòng)脈和腦動(dòng)脈的三叉神經(jīng)；和將三叉神經(jīng)節(jié)連接至三叉神經(jīng)核尾側(cè)(TNC)的三叉神經(jīng)。TNC將感受傷害信號(hào)傳遞至丘腦和皮質(zhì)中高級(jí)疼痛中心。激活三叉神經(jīng)還能夠引起各種神經(jīng)肽的釋放，包括感覺神經(jīng)末梢處的降鈣素基因相關(guān)肽。這會(huì)引起導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)炎的血管病理生理學(xué)。
[0005]血清素理論實(shí)際上是一個(gè)寬泛的論述，其支持偏頭痛發(fā)作期間血清素和5-HIAA的增加作用。據(jù)報(bào)道，與正常受試者相比較，偏頭痛患者顯示出大腦中血清素的合成增加。這可能會(huì)導(dǎo)致皮質(zhì)過度興奮。有趣的是，還據(jù)報(bào)道，偏頭痛是一種低血清素綜合癥。因此，偏頭痛中血清素的參與并沒有定論。其他假說支持激素和解剖學(xué)中的變化在偏頭痛發(fā)展中起作用的功能。因此，偏頭痛的病理生理學(xué)是非常復(fù)雜的，并且理解還不是很清楚。
[0006]選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)是一類通常用于治療抑郁失調(diào)和焦慮失調(diào)的化合物。它們通過抑制其再攝取進(jìn)入突觸前神經(jīng)元和增加突觸間隙中可結(jié)合至突觸后受體的血清素而增加神經(jīng)遞質(zhì)血清素的細(xì)胞外濃度。有一種誤解的概念，即所有SSRI都是有用的偏頭痛藥物。這不是正確的，因?yàn)樯咚降难逅啬軌蛞韵嗟扔H合力結(jié)合至所有14種5-HT受體并且這些中的許多對(duì)于偏頭痛是禁忌的。此外，對(duì)于許多與其他CNS病癥相關(guān)聯(lián)的許多5-HT受體蛋白的表達(dá)還有不確定性。例如，據(jù)報(bào)導(dǎo)，5-HT1A受體在CNS中在高神經(jīng)甾體水平下并未合成。
[0007]Lampl 等人(2010)在發(fā)表于 European Neurological Journal 中關(guān)于偏頭痛預(yù)防的抗抑郁藥的文章中嚴(yán)格分析了有關(guān)SSRI對(duì)偏頭痛療效的公開數(shù)據(jù)并得出結(jié)論認(rèn)為SSRI的有益效果等效于在長(zhǎng)期治療之后在安慰劑組中所見結(jié)果。這表明，SSRI —般對(duì)于偏頭痛沒用。了解5-HT受體亞型的分子的選擇性對(duì)于確定其參與偏頭痛治療是至關(guān)重要的。 [0008]基于偏頭痛的定義及其已知的病理生理學(xué)，顯然理想的抗偏頭痛藥物應(yīng)該抑制血管擴(kuò)張(或引起血管收縮)并降低疼痛感知或傷害感受。藥物的這兩種直接作用將提供從偏頭痛相關(guān)癥狀的潛在緩解。5-HT1A受體成為實(shí)現(xiàn)這兩種作用的理想靶標(biāo)。選擇性5-HT1A受體激動(dòng)劑有可能提供比護(hù)理偏頭痛的現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)即曲普坦類藥物更好的抗偏頭痛療法。
[0009]神經(jīng)性疼痛是另一種病理學(xué)疼痛病癥，其特征是與感覺刺激以及疼痛部位的超敏性無關(guān)的持久性神經(jīng)痛。這與許多疾病相關(guān)，如糖尿病、酒精中毒、血管炎、先天性多發(fā)性神經(jīng)病、脊髓損傷、癌癥、中風(fēng)、HIV、退行性神經(jīng)疾病、格林-巴利綜合癥、皰疹后神經(jīng)痛和三叉神經(jīng)痛。神經(jīng)性疼痛是由外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病變或功能障礙所致，這會(huì)產(chǎn)生感覺損失、感覺異常和疼痛的癥狀。
[0010]神經(jīng)性疼痛不是單一的綜合癥。這證明了各種底層機(jī)制，包括神經(jīng)瘤的異位性沖動(dòng)，受損神經(jīng)的鈉和鈣通道的變化，交感神經(jīng)興奮，以及缺陷性中央抑制通路是一些病理機(jī)制。
[0011]目前，還沒有治療方法能夠防止神經(jīng)性疼痛的發(fā)展。患有神經(jīng)性疼痛的患者對(duì)非甾體類抗炎藥(NSAID)沒有反應(yīng)?？挂钟羲幒涂贵@厥劑是為了緩解疼痛開出的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。然而，這些藥物具有不完全的療效和嚴(yán)重的副作用。治療神經(jīng)性疼痛的抗抑郁藥的作用機(jī)制尚未完全了解。Saarto等人(2010)在其發(fā)表于The Cochrane Library中關(guān)于神經(jīng)性疼痛的抗抑郁藥的綜述中指出使用抗抑郁藥的患者僅約三分之一從神經(jīng)性疼痛中緩解，而約五分之一的患者由于嚴(yán)重的副作用停止治療?；诠_的臨床試驗(yàn)的現(xiàn)有證據(jù)，SSRI藥物在治療神經(jīng)性疼痛中無效，而三環(huán)類抗抑郁藥在提供臨床顯著的疼痛緩解方面更有效。5-HT1A受體激動(dòng)劑在降低疼痛感知方面的活性可能具有治療神經(jīng)性疼痛的潛力。
[0012]Mei jer 等人(1994, Eur J Pharmacol., Vol.266, N0.3, pp.255-61)證明大鼠海馬細(xì)胞長(zhǎng)期暴露于神經(jīng)類固醇如皮質(zhì)留酮會(huì)抑制5-HT1A受體mRNA的表達(dá)。在人體中應(yīng)激的情況下，過量的神經(jīng)類固醇分泌能夠下調(diào)5-HT1A受體表達(dá)，這進(jìn)而增加疼痛敏感性。這解釋了患抑郁癥的患者所經(jīng)歷的肌痛或慢性疼痛。身體組織長(zhǎng)期暴露于高水平皮質(zhì)醇神經(jīng)類固醇會(huì)導(dǎo)致稱為庫欣氏綜合癥或高皮質(zhì)醇血癥的失調(diào)。庫欣氏綜合癥可以由長(zhǎng)期外源性給予類固醇激素，如糖皮質(zhì)激素，促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH),含雌激素的避孕丸和體內(nèi)其他內(nèi)源性異常所誘發(fā)。庫欣氏綜合癥的癥狀包括以下的一種或多種:糖尿病、高血壓、上身肥胖、脖子周圍脂肪沉積增加、臉圓、胳膊和腿變瘦、嚴(yán)重疲勞、肌肉無力等。易怒、焦慮、認(rèn)知障礙和抑郁是與庫欣氏綜合癥有關(guān)的常見行為癥狀。庫欣氏綜合癥的治療包括給予抑制皮質(zhì)醇藥物如酮康唑和甲吡酮連同用于癥治療的藥物一起。
[0013]本公開涉及治療和處理庫欣氏綜合癥、偏頭痛、神經(jīng)性疼痛、肌痛和相關(guān)疼痛。這些是需要長(zhǎng)期處理治療的神經(jīng)失調(diào)。本公開旨在使用植物來源的包含15-50%積雪草苷和20-50%羥基積雪草苷可選地連同賦形劑一起的組合物，作為長(zhǎng)期給予患有這些疾病的患者的安全且有效的治療選擇。
[0014]Bhaskaran 等人(US20080194499)公開了包含 15% 至 50 % 積雪草苷和 20-50 %羥基積雪草苷用于血清素再攝取抑制的組合物。該文獻(xiàn)指出，這種組合物有助于治療由血清素水平降低介導(dǎo)的疾病，即抑郁癥，情緒升高，胃排空等(通過增加血清素神經(jīng)遞質(zhì)的水平)。該文獻(xiàn)教導(dǎo)了這種組合物能夠通過阻斷血清素再攝取來增強(qiáng)血清素療效。然而，并沒有建議和明確使用這種組合物來解決感受傷害和神經(jīng)性疼痛知覺、緩解血管舒張和調(diào)節(jié)神經(jīng)性類固醇過度分泌的作用。該申請(qǐng)也沒有教導(dǎo)關(guān)于減少與庫欣氏綜合癥(高皮質(zhì)醇血癥)相關(guān)癥狀的任何東西。該申請(qǐng)談?wù)摿送ㄟ^降低突觸前受體的再攝取來升高血清素濃度。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015]因此，本公開涉及處理選自包括高皮質(zhì)醇血癥，頭痛失調(diào)和神經(jīng)性疼痛或它們的病癥的任何組合的組中的疾病病癥的方法，所述方法包括向需要其的受試者給予藥學(xué)有效量的包含積雪草苷和羥基積雪草苷可選地連同至少一種賦形劑一起的組合物的操作。
【具體實(shí)施方式】
[0016]本公開涉及處理選自包括高皮質(zhì)醇血癥、頭痛失調(diào)和神經(jīng)性疼痛或它們的病癥的任何組合的組中的疾病病癥的方法，所述方法包括向其需要其的受試者給予藥學(xué)有效量的包含積雪草苷和羥基積雪草苷、可選地連同至少一種賦形劑一起的組合物的操作。
[0017]在本公開的一個(gè)實(shí)施方式中，積雪草苷濃度為約15%至約50%，而羥基積雪草苷濃度為約20%至約50%。
[0018]在本公開的另一個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物獲自植物積雪草(CentellaAsiaticaX
[0019]在本公開的又另一個(gè)實(shí)施方式中，所述高皮質(zhì)醇血癥的病癥是庫欣氏綜合癥。
[0020]在本公開的另一個(gè)實(shí)施方式中，所述頭痛失調(diào)的病癥選自包括偏頭痛，緊張性頭痛和叢集性頭痛或它們的任何組合的組中。
[0021]在本公開的另一個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物以每天約lmg/kg至約100mg/kg體重的劑量給藥。
[0022]在本公開的另一個(gè)實(shí)施方式中，所述受試者是動(dòng)物或人。
[0023]在本公開的另一個(gè)實(shí)施方式中，所述賦形劑選自包括成粒劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、增甜劑、助流劑、抗粘劑、防靜電劑、表面活性劑、抗氧化劑、樹膠、包衣劑、著色劑、調(diào)味齊?、包衣劑、增塑劑、防腐劑、懸浮劑、乳化劑、植物纖維素物質(zhì)和滾圓劑或它們的任何組合的組中。
[0024]在本公開的另一個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物配制成選自包括片劑、糖錠劑、錠劑、水性或油性懸浮液、軟膏、貼劑、凝膠、洗劑、牙粉、膠囊劑、乳液、乳膏、噴霧劑、滴劑、可分散性粉末或顆粒、處于硬或軟凝膠膠囊中的乳液、糖漿、酏劑、植物性藥物、營養(yǎng)品和食品或它們的任何組合的組中的劑型。
[0025]在本公開的另一個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物介導(dǎo)傷害感受、血管收縮和神經(jīng)類固醇分泌的調(diào)節(jié)。[0026]在本公開的另一個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物選擇性地結(jié)合至5-HT1A受體。
[0027]在本公開的另一個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物以每天在動(dòng)物體內(nèi)l-100mg/kg以及在人體內(nèi)l_50mg/kg的劑量范圍給藥。
[0028]在本公開的另一個(gè)實(shí)施方式中，制備包含積雪草苷和羥基積雪草苷的組合物的方法包括以下步驟:
[0029]a.從植物積雪草中獲取提取物；
[0030]b.過濾和濃縮所述提取物；
[0031]c.將濃縮提取物溶解于溶劑中以獲得溶液；
[0032]d.用溶劑處理所述溶液以去除脂肪物質(zhì)；
[0033]e.葉綠素和其他著色劑；
[0034]f.將處理的溶液通過吸附劑以獲得清澈溶液；和
[0035]d.濃縮所述清澈溶液以獲得所述組合物。
[0036]在本公開的另一個(gè)實(shí)施方式中，所述溶劑選自包括雜環(huán)芳族化合物、脂族化合物、酮、醇、腈、酯、醚和它們的一種或多種的混合物的組中。
[0037]在本公開的另一個(gè)實(shí)施方式中，用于提取的溶劑優(yōu)選是脂肪醇。
[0038]在本公開的另一個(gè)實(shí)施方式中，所述提取在20至38°C優(yōu)選30°C的溫度下實(shí)施。
[0039]在本公開的另一個(gè)實(shí)施方式中，所述提取進(jìn)行6h至IOh優(yōu)選8h。
[0040]在本公開的另一個(gè)實(shí)施方式中，所述濃縮在40至50°C優(yōu)選45°C的溫度下實(shí)施。
[0041]在本公開的另一個(gè)實(shí)施方式中，所述溶劑優(yōu)選去離子水。
[0042]在本公開的另一個(gè)實(shí)施方式中，所述溶劑選自包括己烷、石油醚和甲基異丁基酮的組中。
[0043]在本公開的另一個(gè)實(shí)施方式中，所述吸附劑選自包括樹脂、木炭、硅膠及它們的混合物的組中。
[0044]在本公開的另一個(gè)實(shí)施方式中，所述濃縮在50至65°C的溫度下實(shí)施。
[0045]本公開還涉及生產(chǎn)包含積雪草苷和羥基積雪草苷，可選地連同賦形劑一起而用于庫欣氏綜合癥、偏頭痛、神經(jīng)性疼痛和肌痛的藥物。
[0046]在本公開的另一個(gè)實(shí)施方式中，所述賦形劑選自包括成粒劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、增甜劑、助流劑、抗粘劑、防靜電劑、表面活性劑、抗氧化劑、樹膠、包衣劑、著色劑、調(diào)味劑、包衣劑、增塑劑、防腐劑、懸浮劑、乳化劑、滾圓劑和植物衍生的纖維素材料的組中。
[0047]在本公開的另一個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物配制成型選自包括片劑、糖錠劑、錠齊?、水性或油性懸浮液、軟膏、貼劑、凝膠、洗劑、牙粉、膠囊劑、乳液、乳膏、噴霧劑、滴劑、可分散性粉末或顆粒、處于硬或軟凝膠膠囊中的乳液、糖漿、酏劑、搽劑、軟膏、皮膚貼劑、噴鼻劑、植物性藥物、營養(yǎng)品和食品的組中的各種劑型。
[0048]在本公開的另一個(gè)實(shí)施方式中，暗示了所述組合物可以包含較小比例的來自積雪草種子的纖維素材料。
[0049]在以下實(shí)施例的幫助下將進(jìn)一步詳細(xì)闡述本公開。然而，這些實(shí)施例不應(yīng)該解釋為限制本公開的范圍。
[0050]實(shí)施例1[0051]以干凈且干燥的形式取出Ikg主要包含植物積雪草的葉子和莖的地上部分，并粉碎成一定尺寸以確保100%通過20篩目尺寸的錘式粉碎機(jī)。這種材料用5L甲醇在固定床逆流提取器中在30°C下反復(fù)提取10h。在IOh之后所述提取物過濾清除所有懸浮物。所述澄清的濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中在40下真空濃縮成半固體。向濃縮的團(tuán)塊中加入3L去離子水從而獲得均質(zhì)液體。所述液體通過將其用2L己烷沖洗兩次而進(jìn)行萃取，并且分出底部水層。再次將水層用IL甲基異丁基酮萃取兩次。分離出底部水層，并通過吸附劑床樹脂Amberlite XADl 180 (400mL)床,保持流速為25mL/min并針對(duì)缺少積雪草阜苷(centellasaponin)檢測(cè)流出液。
[0052]所述柱子用5L過量去礦物質(zhì)水徹底洗滌直至沖洗液無色。所述吸附劑柱用乙醇自由洗脫直到監(jiān)測(cè)TLC測(cè)試顯示洗脫液中無積雪草皂苷(centello saponin)。得到的洗脫液通過包含100g活性碳和250g尺寸為60至120網(wǎng)目的硅膠的柱子。收集得到的洗脫液，并用乙醇徹底沖洗所述柱子，并且將所有沖洗物與所述洗脫液合并并且在真空蒸餾設(shè)備中在45至50下濃縮以獲得粉末。將所述粉末溶于300mL去礦物質(zhì)水以獲得固體含量為20%的清澈溶液，并在以下條件下在并流間接熱空氣噴霧干燥器中噴霧干燥:進(jìn)口溫度:1400C，以及出口溫度:80°C。通過HPLC方法獲得產(chǎn)率為30gm的淡黃色水溶性粉末，組成為41%積雪草苷和36%羥基積雪草苷。
[0053]實(shí)施例2:
[0054]以干凈并且干燥的形式取出Ikg主要包含植物積雪草的葉子和莖的地上部分，并粉碎成一定尺寸以確保100%通過20篩目尺寸的錘式粉碎機(jī)。這種材料用5L甲醇在固定床逆流提取器中在30°C下反復(fù)提取8h。在8h之后所述提取物過濾清除所有懸浮物。所述澄清的濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中4 0下真空濃縮成半固體。向濃縮的團(tuán)塊中加入3L去離子水以獲得均質(zhì)液體。所述液體通過將其用2L己烷沖洗兩次來進(jìn)行萃取，并且分離出底部水層。再次將水層用IL甲基異丁基酮萃取兩次。分離出底部水層，并通過吸附劑樹脂床AmberliteXADl 180 (400mL)床，保持流速為25mL/min并針對(duì)缺少積雪草皂苷監(jiān)測(cè)所述流出液。
[0055]所述柱子用5L過量去礦物質(zhì)水徹底洗滌直至沖洗液無色。所述吸附劑柱用異丙醇洗脫直到監(jiān)測(cè)TLC測(cè)試顯示洗脫液中無積雪草皂苷。得到的洗脫液通過包含100g活性碳和250g尺寸為60至120網(wǎng)目的硅膠的柱子。收集得到的洗脫液，并用異丙醇徹底沖洗所述柱子，并且所有沖洗物與所述洗脫液合并并且在真空蒸餾設(shè)備中在45至50下濃縮以獲得粉末。將所述粉末溶于300mL去礦物質(zhì)水中以獲得固體含量為20%的清澈溶液，并在以下條件下在并流間接熱空氣噴霧干燥器中噴霧干燥:進(jìn)口溫度:140°C，以及出口溫度:80°C。通過HPLC方法獲得產(chǎn)率為32gm的淡黃色水溶性粉末，組成為39%積雪草苷和34%羥基積雪草苷。
[0056]實(shí)施例3:
[0057]將IOg來自實(shí)施例1的41%積雪草苷和36%羥基積雪草苷與lg99%純的積雪草苷混合從而獲得包含llg46.3%積雪草苷和32.7%羥基積雪草苷的組合物。這個(gè)實(shí)施例展示了通過混合具有不同濃度的積雪草苷和羥基積雪草苷的不同組合物獲得包含15%至50%積雪草苷和20%至15%羥基積雪草苷的希望的組成范圍的方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解到，本文中獲得的組合物可以通過混合通過從植物來源提取或通過所述組分的化學(xué)合成獲得的組分(積雪草苷和羥基積雪草苷)而獲得。[0058]在以下實(shí)施例中針對(duì)生理活性進(jìn)一步測(cè)試包含15%至50%積雪草苷和20%至50%羥基積雪草苷的測(cè)試組合物:
[0059]實(shí)施例4:測(cè)試組合物在嗅球切除大鼠中的活性
[0060]雙側(cè)嗅球切除術(shù)(OBX)是慢性抑郁癥的動(dòng)物模型，其證實(shí)看下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸在維持動(dòng)態(tài)平衡中的關(guān)鍵作用。OBX對(duì)HPA軸產(chǎn)生干擾并帶來標(biāo)志動(dòng)物慢性抑郁癥的行為和生理變化。在手術(shù)恢復(fù)后，OBX動(dòng)物顯示出體重急劇增加。這種體重增加伴隨其他特征性生理變化，如食物攝入量增加、抑郁發(fā)作、鈉濃度和皮質(zhì)留酮水平升高。這些癥狀據(jù)發(fā)現(xiàn)與庫欣氏綜合癥有關(guān)。有趣的是注意到OBX模型模擬了庫欣氏綜合癥的病癥。
[0061]庫欣氏綜合癥與體重過重、胰島素抵抗性、抑郁、食物攝入量增加、皮質(zhì)醇分泌增加的病癥有關(guān)。為了研究包含39%積雪草苷和34%羥基積雪草苷的測(cè)試組合物的活性，我們使用了雙側(cè)嗅球切除(OBX)大鼠的動(dòng)物模型，其產(chǎn)生在庫欣氏綜合癥中所見的所有上述癥狀。
[0062]步驟:雄性Wistar大鼠采用氯胺酮(80mg/kg)麻醉,并通過附連至水泵的鈍頭皮下注射針頭以手術(shù)方式吸出嗅球，而不破壞額葉。允許這些動(dòng)物從手術(shù)中恢復(fù)持續(xù)2周的時(shí)間。用測(cè)試組合物進(jìn)行長(zhǎng)期治療持續(xù)14天。通過將動(dòng)物放置于開放場(chǎng)地中并觀察行走活動(dòng)得分，后肢站立得分和理毛行為得分持續(xù)5min的時(shí)間來進(jìn)行行為測(cè)試。走動(dòng)行為得分作為每3min穿過方格的平均數(shù)進(jìn)行測(cè)定。后肢站立得分作為每3min后肢站立活動(dòng)的數(shù)量進(jìn)行測(cè)定。理毛行為得分作為每3min理毛活動(dòng)的數(shù)量進(jìn)行測(cè)定。在治療的最后一天，抽血測(cè)定血清皮質(zhì)留酮。皮質(zhì)留酮是在嚙齒類動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的主要糖皮質(zhì)激素，并且它是人體中發(fā)現(xiàn)的皮質(zhì)醇激素的等效物。
[0063]=OBX動(dòng)物證明 與假對(duì)照組中所見的7.9%正常體重增加相比較，體重增長(zhǎng)
21.28%。所述測(cè)試組合物在3、10和30mg/kg的劑量下顯著抑制OBX誘發(fā)的體重增加達(dá)12%、16.88%和 18.56%。
[0064]表1:測(cè)試組合物對(duì)嗅球切除大鼠體重的影響(以克計(jì))
[0065]
【權(quán)利要求】
1.一種處理選自包括高皮質(zhì)醇血癥、頭痛失調(diào)和神經(jīng)性疼痛或它們的病癥的任何組合的組中的疾病病癥的方法，所述方法包括向需要其的受試者給予藥學(xué)上有效量的包含積雪草苷和羥基積雪草苷、可選地連同至少一種賦形劑一起的組合物的操作。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述積雪草苷的濃度為約15%至約50%，而羥基積雪草苷的濃度為約20%至約50%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物獲自植物積雪草。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述高皮質(zhì)醇血癥的病癥是庫欣氏綜合癥。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述頭痛失調(diào)的病癥選自包括偏頭痛、緊張性頭痛和叢集性頭痛或它們的任何組合的組中。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物以每天約lmg/kg至約100mg/kg體重范圍的劑量給予。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述受試者是動(dòng)物或人。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述賦形劑選自包括成粒劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、增甜劑、助流劑、抗粘劑、防靜電劑、表面活性劑、抗氧化劑、樹膠、包衣劑、著色劑、調(diào)味劑、包衣劑、增塑劑、防腐劑、懸浮劑、乳化劑、植物纖維素物質(zhì)和滾圓劑或它們的任何組合的組中。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法、其中所述組合物配制成選自包括片劑、糖錠劑、錠劑、水性或油性懸浮液、軟膏、貼劑、凝膠、洗劑、牙粉、膠囊劑、乳液、乳膏、噴霧劑、滴劑、可分散性粉末或顆粒、處于硬或軟凝膠膠囊中的乳液、糖漿、酏劑、植物性藥物、營養(yǎng)品和食品或它們的任何組合的組中的劑型。·
【文檔編號(hào)】A61K31/702GK103596573SQ201180071372
【公開日】2014年2月19日 申請(qǐng)日期:2011年7月14日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月2日
【發(fā)明者】蘇尼爾·布哈斯卡拉恩, 莫漢·維什瓦拉曼 申請(qǐng)人:梧桐生物技術(shù)私人有限公司