用于治療皮膚損傷的絡(luò)合的鋅和α-氯羧酸化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，并且特別地涉及用于治療皮膚損傷，特別地涉及病毒性、良性、癌前和癌性、非轉(zhuǎn)移性皮膚損傷，可視粘膜的發(fā)育異常和炎性損傷，以及病毒性和真菌性皮膚和指甲損傷，和用于矯正皺紋和老年色素痣的制劑，所述制劑包含通式[Zn(RCH2-хClхCOOH)n(H2O)4-n]+2·2[RCH2-хClхCOO]-的鋅鹽和α-氯羧酸的絡(luò)合物在相應(yīng)α-氯羧酸中的溶液，其中R=烷基、H或Cl，x=1-2且n=0-4，其中溶液中鋅的含量為0.25%-10.0%且酸的含量為10%-90%。所述制劑可另外包含添加香料，例如相應(yīng)α-氯羧酸的乙酯。治療方法包括將2-5劑量的已被預(yù)冷至10-15℃的制劑應(yīng)用于受感染的皮膚部位，在第一和隨后的制劑應(yīng)用之間有1-3mins的延遲。所述制劑在儲存時是穩(wěn)定的。
【專利說明】用于治療皮膚損傷的絡(luò)合的鋅和α-氯羧酸化合物
[0001]本發(fā)明涉及藥物，且特別地涉及意圖用于治療皮膚和粘膜的腫瘤和其他損傷的藥物領(lǐng)域。它涉及用于腫瘤組織和粘膜酸壞死的組合物及其制劑和應(yīng)用方法。
[0002]皮膚疾病非常普遍并且存在許多形式(膿性皮炎(pyodermatites)、皮膚真菌病、病毒性皮膚病、寄生性皮膚病、傳染性皮膚病、各種病因的皮膚病、腫瘤等)。皮膚通常遭受:惡劣的環(huán)境條件和內(nèi)臟疾病，因此顯示個體的一般健康狀況。皮膚異常顯示各種尺寸、形狀、顏色、滲透深度等，盡管它們不總是對患者構(gòu)成威脅。
[0003]皮膚腫瘤需要特殊考慮，因?yàn)樗鼈兇蠖鄶?shù)應(yīng)被手術(shù)切除。能夠生長大的、良性腫瘤可能干擾其他器官和系統(tǒng)的正常功能并且在不利條件下變?yōu)閻盒缘?，這是它們危險的原因。許多皮膚損傷不顯示任何惡化征兆，因此通常不對它們進(jìn)行活組織檢查而是通過冷凍手術(shù)、激光療法和電凝法治療。然而，這些方法常引起患者的不舒適如疼痛、炎癥、水腫和血腫。恢復(fù)過程緩慢并且使傷口外露用于自然愈合，該過程有時伴隨二次感染，其需要術(shù)后抗生素治療。作為治療腫瘤的替代方法，細(xì)胞抑制劑的應(yīng)用具有嚴(yán)重缺點(diǎn)，因?yàn)樗€與損傷的正常細(xì)胞有關(guān)，其不是主要靶標(biāo)。最根本的治療是手術(shù)取出所有新生長的異常細(xì)胞包括健康組織的深部和周圍部分。
[0004]基于無機(jī)和有機(jī)酸及其鹽的不同藥物組合物廣泛并且相當(dāng)成功地用于治療許多皮膚疾病。作為對一些化學(xué)元素的作用機(jī)制的新數(shù)據(jù)，報(bào)道了它們在有機(jī)體內(nèi)的生物學(xué)作用和代謝方法以及良性和惡性腫瘤的細(xì)胞生長和發(fā)展特性，患者對該方面的信息量逐漸增加。對于無機(jī)酸，通常使用硝酸(很少使用鹽酸)，并且對于有機(jī)酸，通常使用碳酸、乙酸、三氯乙酸、水楊酸和其他酸。
[0005]能夠與組織和粘膜接觸誘導(dǎo)酸壞死的物質(zhì)和組合物被稱為“腐蝕劑(causticagents)”(很少稱為“腐蝕劑(corrosive agents) ”、“壞死劑”或“破壞劑”)，而酸被稱為“角質(zhì)軟化”酸。認(rèn)為所述酸通過壞死機(jī)制誘導(dǎo)脫水和隨后細(xì)胞死亡。
[0006]由于它們相對簡單、易得和應(yīng)用有效性而需要基于酸的組合物。許多改進(jìn)通常包括選擇“較軟”酸和它們與常見抗菌藥物和抗炎藥物的組合，包括包含生物堿的草藥原料提取物。沒有關(guān)于大多數(shù)這些組合物用作藥物的登記數(shù)據(jù)。
[0007]鋅化合物被長期用于治療皮膚疾病和保持皮膚健康并且已被證實(shí)顯示良好結(jié)果。早在上世紀(jì)中期，F(xiàn).Mohs確定氯化鋅能夠固定經(jīng)歷化學(xué)誘導(dǎo)壞死的細(xì)胞，這使治療期間的組織病理學(xué)組織檢驗(yàn)成為可能。近來，已經(jīng)發(fā)明包含植物生物堿血根堿的改進(jìn)氯化鋅基糊劑用于使用Mohs氏化學(xué)外科方法治療黑素瘤和皮膚腫瘤(第6，558，694號美國專^lJ, 2003.Brooks N.A., Brooks L.S, Zinc chloride uni t dose packaging,applicator, and method of use in treating cancer and other skindiseases)。作為實(shí)例，生物堿如同抗菌藥、抗真菌藥和抗原生動物藥起作用并且被RussianPharmcenter VILAR公司以水-醇溶液或丸劑形式生產(chǎn)。
[0008]已經(jīng)發(fā)明三氯乙酸、鹽酸和羧酸與氯化鋅的混合物(第7，128，903號美國專利，2001.BursteinPharmaceutical preparations useful for treatingtumor and lesions of the skin and the mucous membranes and methodsand kits using same)、鋅、銅和鎘鹽與水楊酸的混合物(第7，258, 875號美國專利，2007.Chiou Win L., Compositions and methods for topical treatmentof skin ifl/eciio/?)、鋅和銅鹽與有機(jī)含氧酸的混合物(EP I 437124見\，2004.Marion C., Composition for the treatment of acne)和一些其他組合物用于治療皮膚疾病。
[0009]然而，醫(yī)學(xué)專家不認(rèn)為大多數(shù)這些組合物為可靠藥物，因?yàn)橥ǔ]有登記的臨床試驗(yàn)結(jié)果并且效果仍不清楚。這些組合物作為皮膚疾病治療的有效性的評價顯示僅在具有Clark和Breslow等級的腫瘤等級水平I或II的患者中觀察到高恢復(fù)率。Clark和Breslow等級的III至V水平的腫瘤等級很難治療而無復(fù)發(fā)風(fēng)險，盡管預(yù)期壽命的增加是明顯的。
[0010]本發(fā)明的原型在RU 2 261 243 Cl中進(jìn)行描述，其中通式(RCOO)2 Zn其中R =CHal3' CHHal2' CH2Hal 或(R，，CH2CffiT C00) 2 Zn 其中 R，和 R’ ’ = H、Hal 或烷基的鋅鹽和鹵化羧酸已被提議作為活性物質(zhì)(第2261243號俄國專利，2004.Sh.Mardi,A.F.Tsib, L.1.Krikunova,Zin c and haloid carboxylic acids salts of aliphatic series for skinand visible mucous membrane neoplasms treatment)。已經(jīng)基于這些研究開發(fā)藥物(第 2375 054 C2 號俄國專利Sh.Mardi,A.F.Tsib,Pharmaceutical preparation
for skin lesions treatment, obtaining method (alternatives) and skinlesions treatment method)。
[0011]廣泛應(yīng)用的結(jié)果證明這些藥物組合物是高度有效的。然而，當(dāng)長時間儲存物質(zhì)時，觀察到沉淀，其需要進(jìn)一步研究。
[0012]本發(fā)明的主要目的是消除發(fā)現(xiàn)的缺點(diǎn)和開發(fā)使用燒灼劑的安全和有效腫瘤化學(xué)壞死的方法，其能夠化學(xué)壞死深部的靶標(biāo)組織而不影響其中壞死應(yīng)被避免的健康組織區(qū)。
[0013]新制劑開發(fā)的唯一限制關(guān)系到關(guān)于包含佐劑而非_分類的原型組合物的最小變化。
[0014]通過發(fā)明具有更好消費(fèi)者屬性的新組合物達(dá)到所述目的，該組合物應(yīng)用鋅鹽和鹵化羧酸的新配位化合物作為活性物質(zhì)并且消除典型“酸”氣味以最小化對患者產(chǎn)生的心理不適。
[0015]通過絡(luò)合具有通式[Zn(RCH2_x CIxCOOH) n(H20) 4_n] +2.2 [RCH2_xCIxC00]-的鋅鹽和α -氯-羧酸化合物，其中R =烷基、H或Cl, X = 1-2且η = 0-4達(dá)到所述目的。
[0016]特別地，絡(luò)合物可為通式[Zn(CH3CHCIC00H) n (H2O) 4_n] +2.2 [CH3CHC1C00] _ 的Zn-α-氯丙酸鹽和α -氯丙酸的絡(luò)合物，其中η = 0_4。
[0017]通過用于治療皮膚損傷，且特別地，病毒性、良性、惡化前和惡性非轉(zhuǎn)移性皮膚損傷、可視粘膜的發(fā)育異常(腫瘤前)和炎性損傷以及病毒性和真菌性指甲和皮膚損傷，通過酸壞死用于皺紋和老年色素痣矯正的藥物組合物達(dá)到所述目的，其中所述藥物組合物為通式[Zn(RCH2_x-ClxC00H)n(H2O)4J+2.2[RCH2_XC1 XC00]_ 的配位化合物在鹵化羧酸RCH2_XC1XC00H 中的溶液，其中 R =烷基、H 或 Cl，X = 1-2 且 η = 0-4。
[0018]特別地，該藥物組合物為通式[Zn(CH3CHClCOOH)n(H2O)4J+2.2[CH3CHClCOOr 的Ζη-α -氯丙酸鹽和α -氯丙酸的配位化合物的溶液,其中η = 0_4。
[0019]用于治療皮膚損傷的藥物組合物還包含0.1至1.0重量％的量的香味劑。
[0020]香味劑可為合適的氯甲酸乙酯。[0021]通過用于治療皮膚損傷的藥物組合物的制備方法達(dá)到所述目的，其中將通式[Zn(RCH2_XClxC00H)n(H2O)4J+2 2[RCH2_XC1 XC00]_ 的配位化合物溶于通式 RCH2_XC1 xC00H的α-氯羧酸，其中R =烷基、H或Cl，X = 1-2且η =0_4并且溶液中鋅和酸的總量分別為
0.25至10.0重量％和10至90.0重量％。
[0022]特別地，該通式[Zn(RCH2_XClxC00H)n(H2O)4J+2.2[RCH2_XC1 XC00]_ 的配位化合物可為溶于 2-氯丙酸的通式[Zn(CH3CHClCOOH)n(H2O)4J+2 2 [CH3CHC1C00]_ 的 Zn-α -氯丙酸鹽和α -氯丙酸的配位化合物,其中η = 0-4，其中溶液中鋅和酸的總量分別為0.25至10.0
重量％和10至90.0重量％。
[0023]還通過治療皮膚損傷的方法達(dá)到所述目的，其中以2-5步將預(yù)冷至10_15°C的藥物組合物應(yīng)用至受治療損傷區(qū)，在第一和隨后應(yīng)用之間暴露1-3 min。
[0024]在物質(zhì)的長期儲存后從溶液中形成的沉淀的化學(xué)和光譜分析證明它們符合通式 Zn(CH3CHCICOO)2 CH3CHCIC00H.H2O 并且是通式[Zn(CH3CHCICOOH)n(H2O)4J+2? 2 [CH3CHClCOOr的溶劑化絡(luò)合物。
[0025]溶劑化物樣品的IR光譜包括在1625 cm—1、1408 cm—1和1368 cm—1的強(qiáng)吸收帶，其相應(yīng)于C=O基團(tuán)的伸縮振動，和在3543 Cm—1和2994 cm—1的兩個吸收帶，其分別相應(yīng)于羧酸的O-H基團(tuán)的伸縮振動。C=O基團(tuán)特征頻率移位至長波范圍是典型的分子絡(luò)合物，與羧酸(1790 cnT1)單體和它們的二聚體(1720 - 1700 cnT1)相比。與丙酸銫鹽(Aldrich目錄號 33379-4，CAS 號 38869-24-8)和 4-羥基丁酸鈉鹽(Aldrich 目錄號 H2222-1，CAS 號502-85-2)的光譜的比較證明吸收帶的參照。 [0026]此外，通過分析公認(rèn)的理論數(shù)據(jù)證實(shí)所述結(jié)構(gòu)，關(guān)于羧酸鋅鹽的X-射線衍射，其顯示一種鹽分子的鋅原子與晶胞單元中其他分子的羰基配位連接(E.Goldschmied, A.D.Rae, N.C.Stephenson,1977.Acta Chrystallogr., Sect.B.Struct.Crystallogr.Cryst.Chem., pp 33,2117 -丙酸鹽.F.Lacouture, J.Peultier, M.Francois, J.Steinmetz,2000, Acta Chrystallogr., Sect.B.Struct.Crystal1gr.Cryst.Chem.,pp 56,556 -辛酸鹽.Zhen-Feng Chen, Jing Zhang, Ren-Gen Xiong, Xiao-Zeng You,2000, Inorg.Chem.Commun., pp 3, 493 -乳酸鋒)。
[0027]通過許多實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)溶液中存在溶劑化物。在Berezin綜述Oerezin B.D.,1991, “Reactivity of transition metal solvates”， Uspekhi Khimii, vol.60, pp1946-1968)中已經(jīng)檢驗(yàn)了過渡金屬鹽溶劑化物且特別是酸鹽(MXnn_2)和酸溶劑化物鹽(M X 2Sn_2)的配位層的穩(wěn)定特性。
[0028]認(rèn)為它們是弱分子間相互作用的結(jié)果，但在一些情況下它們的化學(xué)鍵強(qiáng)度使得難以從化學(xué)化合物中區(qū)分它們。例如，具有非常強(qiáng)的化學(xué)鍵，當(dāng)濃縮溶液時，一些鋅鹽的水合物形成結(jié)晶水合物。即使在大于100°c下加熱時結(jié)晶水合物如ZnSO4.7H20或Zn(NO3)2.6H20仍保留水。其他結(jié)晶水合物例如Zn(CH3COO)2.2H20,即使當(dāng)輕微加熱時仍脫水，而ZnCl2.I, 5H20僅在低于26°C的溫度下是穩(wěn)定的(Angelov 1.1., Karyakin Y.V.,1974,“Pure chemical substances”，Khimia, Moscow,pp 397-403)。
[0029]Zn+2離子被稱為強(qiáng)絡(luò)合物。大多數(shù)-Zn+2鹽具有配位數(shù)4，更罕見6或8。能夠與水分子的孤電子對相互作用，Zn+2離子與式[Zn(H2O)4]+2或[Zn(H2O)6]+2形成水絡(luò)合物。伴隨溶液中存在的陰離子如Cl—離子，很大部分水分子可被氯離子替換并且形成化合物[Zn(H2O)2Cl2]、[Zn(H2O)2Cl3F等。后者與溶劑結(jié)構(gòu)競爭，由此顯示溶液粘度、密度和電導(dǎo)率的非線性濃度和溫度依賴性。
[0030]分離的沉淀是特征在于沒有獨(dú)特熔點(diǎn)的無色固體。鋅濃度的水平顯示它們與化合物(CH3CHClCOO)2Zn 2CH3CHC1C00H.H2O 或(CH3CHClCOO)2Zn.2CH3CHC1C00H.2H20 的密切聯(lián)系。它們僅在與液體相接觸時是穩(wěn)定的。當(dāng)保持在露天或稍微加熱時，溶劑化物中的鋅和酸濃度變化，絡(luò)合配位層中的分子數(shù)減少并且水合離子變得較少絡(luò)合。
[0031]與原型專利中描述的氯羧酸的鋅鹽不同，通式[Zn(CH3CHClCOOH)n(H2O)4J+2.2 [CH3CHClCoor的溶劑化絡(luò)合物甚至在低極性有機(jī)溶劑中仍溶解，尤其在存在少量水的情況下。
[0032]隨后，將獲得的化合物用于合成物質(zhì)和劑型。在實(shí)際儲存條件下并且通過應(yīng)用加速老化方法測試它們的穩(wěn)定性。
[0033]已經(jīng)證實(shí)基于溶劑化絡(luò)合物制備的物質(zhì)溶液在整個有效期保持穩(wěn)定，而根據(jù)RU 2261 243 Cl和RU 2 375 054 C2制備的溶液僅在80%且更低的酸濃度下穩(wěn)定。
[0034]溶液中酸或鹽濃度的增加和更高的溫度導(dǎo)致絡(luò)合物溶解度的降低。通過非線性濃度和溫度依賴性表征2-氯丙酸中2-氯丙酸鋅溶液的密度。
[0035]應(yīng)當(dāng)注意，從溶液中形成的溶劑化物沉淀的化學(xué)組合物不同于溶液中溶劑化物的那些。因此，不可能依賴沉淀化學(xué)組合物識別溶液中溶劑化物的組合物。
[0036]優(yōu)選使用通過試劑比為1:30 - 1:40的ZnO與α -氯羧酸的相互作用獲得的溶劑化物。在該情況下，組合物溶液比在1:1試劑比下獲得的溶液(如在原型中)更穩(wěn)定。
[0037]本發(fā)明的另一優(yōu)點(diǎn)是在應(yīng)用所述組合物后在皮膚表面上形成非常薄的光澤膜，其表明溶劑化絡(luò)合物低速滲透至皮膚。出乎意料地，該特征減少酸壞死副作用如變紅或水腫，幾乎消除疼痛并加速自然膚色恢復(fù)。
[0038]為了防止接觸健康皮膚區(qū)，在應(yīng)用它至腫瘤之前優(yōu)選將組合物冷卻至10_15°C。
[0039]通過向組合物加入少量香味劑如相應(yīng)酸的乙酯容易消除典型“酸”氣味。
[0040]細(xì)菌學(xué)研究顯示根據(jù)本發(fā)明制備的溶液為無菌的并且沒有致病菌群。
[0041]實(shí)施例實(shí)施方案 實(shí)施例1
[Zn (CH3CHC1C00H) n(H2O) 4_n] +2.2 [CH3CHC1C00] _，基于它的物質(zhì)和劑型的制備將 10.85 g(0.1 g/mol)的 2-氯丙酸(98.0% 純度)加入至由 0.51 g(0.0063 g/mol)的氧化鋅的5 ml的水組成的懸浮液并在20-25°C下使用磁力攪拌棒攪拌直至沉淀完全溶解。隨后，將攪拌繼續(xù)1.5-2.0小時。然后，制備包括滴加97.65 g(0.9 g/mol)的酸，僅在沉淀溶解之后添加每個新的部分。將攪拌繼續(xù)另外30 min.直至獲得114 g的物質(zhì)溶液，其具有1.26 g/cm3密度和分別為4.55 mg/ml和1.19 g/ml的鋅和2-氯丙酸濃度。
[0042]使用水稀釋物質(zhì)產(chǎn)生具有約50%的酸濃度的劑型(組合物1-1)，特征在于1.15 g/cm3密度和分別為2.3 mg/ml和0.58 g/ml的鋅和2-氯丙酸濃度。
[0043]將1.0% 2-氯丙酸乙酯包含在組合物1-1中，由此獲得組合物1-2。
[0044]實(shí)施例2
[Zn (CH3CCi2COOH) n (H2O) 4_n] +2.2 [CH3CCl2COO] _，基于它的物質(zhì)和劑型的制備
將 14.3 g(0.1 g/mol)的 2，2-二氯丙酸(98.7% 純度)加入至由 0.51 g(0.0063 g/mol)的氧化鋅的5 ml的水組成的懸浮液并在20-25°C下使用磁力攪拌棒攪拌直至沉淀完全溶解。隨后，將攪拌繼續(xù)2.0-2.5小時。然后，制備包括滴加128.7 g(0.9 g/mol)的酸，僅在沉淀溶解之后添加每個新的部分。
[0045]獲得148.0 g的溶液，其具有1.4 g/cm3密度和分別為3.8 mg/ml和1.33 g/ml的鋅和2.2-氯丙酸濃度。
[0046]使用水稀釋物質(zhì)產(chǎn)生具有0.6 g/ml的酸濃度和1.85 gm/ml的鋅濃度的50%溶液(組合物2-1)。
[0047]將0.5重量％的2.2- 二氯丙酸乙酯包含在組合物2-1中，由此獲得組合物2_2。
[0048]實(shí)施例3
[Zn(CCl3COOH)n(H2O)4J+2.2 [CC13C00]_ 和基于它的劑型的制備將 16.353 g(0.1 g/mol)的三氯乙酸(98.7% 純度)加入至由 0.51 g(0.0063 g/mol)的氧化鋅的5 ml的水組成的懸浮液并在20-25°C下使用磁力攪拌棒攪拌直至沉淀完全溶解。隨后，將攪拌繼續(xù)1.5-2.0小時。然后，制備包括滴加147.15 g(0.9 g/mol)的酸的55ml的水溶液，僅在沉淀溶解之后添加每個新的部分。
[0049]獲得184.0 g的70%三氯乙酸溶液，其具有1.08 g/cm3密度，鋅濃度為1.87 g/ml且2.2- 二氯-丙酸濃度為0.75 gm/ml (組合物3-1)。
[0050]將0.1重量％的三氯乙酸乙酯包含在組合物3-1中，由此獲得組合物3-2。
[0051]實(shí)施例4
[Zn(CHCl2COOH)n(H2O)4J+2.2 [CHCl2COO]，基于它的物質(zhì)和劑型的制備將12.9 g(0.1 g/mol)的二氯乙酸(95%純度)加入至由0.51 g(0.0063 g/mol)的氧化鋅的5 ml的水組成的懸浮液并在20-25°C下使用磁力攪拌棒攪拌直至沉淀完全溶解。隨后，將攪拌繼續(xù)2.0-2.5小時。然后，制備包括滴加116.1 g(0.9 g/mol)的酸，僅在沉淀溶解之后添加每個新的部分。
[0052]獲得134.0 g的溶液，其具有1.52 g/cm3密度，鋅濃度為4.1 g/ml且二氯乙酸濃度為 1.43 gm/ml ο
[0053]使用水稀釋物質(zhì)產(chǎn)生具有0.7 g/ml的酸濃度和2.0 gm/ml的鋅濃度的50%溶液(組合物4-1)。
[0054]將1.0%的二氯乙酸乙酯包含在組合物4-1中，由此獲得組合物4-2。
[0055]實(shí)際減少的確證 實(shí)施例1
46歲女性(患者A)抱怨在她的乳房上緩慢生長的痣。醫(yī)學(xué)檢查顯示2.5 X 2.0 cm寬基(wide base)的棕色卵形乳頭狀塊,觸診無疼痛?；罱M織檢查診斷為皮內(nèi)黑素細(xì)胞疲。以兩個劑量應(yīng)用組合物1-1，每次0.1 mg，間隔3分鐘。在20分鐘內(nèi)，受治療損傷區(qū)呈現(xiàn)灰黃色，并且在腫瘤周圍出現(xiàn)細(xì)條狀的充血皮膚。在24小時內(nèi)，痣變黑并且皺縮。在應(yīng)用后的第30天，皺縮組織與皮膚自然分離。在60天內(nèi)，在應(yīng)用部位出現(xiàn)自然膚色恢復(fù)。在隨后12個月期間，既沒有痣部位的病理學(xué)變化也沒有抱怨。治療是成功的。
[0056]類似地治療診斷患有表皮疲、交界黑素細(xì)胞疲、混合黑素細(xì)胞疲、暈疲和撫狀黑素細(xì)胞痣的15名患者。
[0057]實(shí)施例277歲男性(患者Μ)抱怨在他左側(cè)顴骨上的扁平疣。醫(yī)學(xué)檢查顯示在皮膚表面上突出2-3 _的4.2 X 3.5 cm 土黃色不規(guī)則塊。根據(jù)活組織檢查結(jié)果，皮膚科醫(yī)生和病理學(xué)家診斷為脂溢性角化病。將組合物1-2應(yīng)用至損傷區(qū)5次，間隔2分鐘，總劑量為0.2 mg。在應(yīng)用后10分鐘內(nèi)，受治療的損傷區(qū)呈現(xiàn)灰色，在它周圍有長條狀充血和輕微水腫。角化病改變的皮膚變黑并且在24小時內(nèi)皺縮。在28天內(nèi)，在分離的皺縮痂下仍有角化過的增厚；因此進(jìn)行0.1 ml的重復(fù)單劑量應(yīng)用。在重復(fù)應(yīng)用后30天內(nèi)注意到在脂溢性角化病區(qū)的輕微充血點(diǎn)。在隨訪期間，既沒有在脂溢性角化病區(qū)皮膚上的病理學(xué)變化也沒有抱怨。治療是成功的。
[0058]類似地治療診斷患有光化性角化病和良性苔蘚樣角化病的7名患者。
[0059]實(shí)施例3
74歲女性(患者V)抱怨在大約兩年前頂骨區(qū)出現(xiàn)逐漸生長的腫瘤。根據(jù)活組織檢查，皮膚科醫(yī)生和病理學(xué)家診斷為皮角。將組合物2-1應(yīng)用至損傷區(qū)5次，間隔1-2分鐘，總劑量為0.15 mg。在10分鐘內(nèi)，腫瘤表面呈現(xiàn)黃灰色，在它周圍輕微皮膚水腫和條狀充血。在24小時內(nèi)，腫瘤表面變黑并且皺縮。在45天內(nèi)，腫瘤的皺縮痂與皮膚自然分離。在隨訪期間，在皮角區(qū)皮膚上沒有病理學(xué)變化。治療是成功的。
[0060]實(shí)施例4
36歲女性(患者D)抱怨兩只手皮膚上的疣。醫(yī)學(xué)檢查顯示許多具有直徑為1.0-4.0mm的粗糙淺粉色表面的密集圓形表皮丘疹。在活組織檢查后，皮膚科醫(yī)生和病理學(xué)家診斷為尋常疣。將組合物2-2應(yīng)用至損傷區(qū)3次，間隔1.5-2分鐘，總劑量為0.2 mg。在10分鐘內(nèi)，疣表面呈現(xiàn)土灰 色。在24小時內(nèi)，疣變黑并且皺縮。在22-28天內(nèi)，疣的皺縮痂與皮膚自然分離。在應(yīng)用后30天內(nèi)在疣區(qū)注意到相同尺寸的充血點(diǎn)作為它們的基礎(chǔ)。在第60天時在應(yīng)用點(diǎn)出現(xiàn)自然膚色恢復(fù)。在隨訪期間既沒有疣區(qū)皮膚上的病理學(xué)變化也沒有復(fù)發(fā)。治療是成功的。
[0061]類似地治療診斷患有尋常疣、扁平疣或跖疣的12名患者。
[0062]實(shí)施例5
62歲女性(患者C)抱怨3年前在她的前臂和小腿上出現(xiàn)的緩慢生長的結(jié)節(jié)。醫(yī)學(xué)檢查顯示直徑為0.1-0.7的多于一打的略有顏色的扁平丘疹。在活組織檢查后，皮膚科醫(yī)生和病理學(xué)家診斷為許多大細(xì)胞棘皮瘤。將組合物3-1應(yīng)用至所有結(jié)節(jié)3次，間隔1.5-2分鐘，總劑量為0.15 mg。在應(yīng)用后10-15分鐘內(nèi)，結(jié)節(jié)表面呈現(xiàn)黃灰色，在它周圍有輕微皮膚水腫和條狀充血。在24小時內(nèi)結(jié)節(jié)變黑并且皺縮。在25-35天內(nèi)，結(jié)節(jié)的皺縮痂與皮膚自然分離。有時在結(jié)節(jié)區(qū)有充血和變深的色素斑，但它們在應(yīng)用后2個月完全消失。在隨訪期間既沒有結(jié)節(jié)區(qū)皮膚上的病理學(xué)變化也沒有復(fù)發(fā)。
[0063]實(shí)施例6
76歲女性(患者A)抱怨在她的面部有許多皺紋，其不能在化妝品的幫助下解決。皮膚科醫(yī)生診斷為面部皺紋。根據(jù)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)和患者的選擇，決定進(jìn)行深度面部去皮。在接受患者同意后，在棉簽幫助下將組合物3-2應(yīng)用至過度起皺紋的皮膚區(qū)2次，間隔1-1.5分鐘，總劑量為2.0 mg。在10分鐘內(nèi)，面部皮膚呈現(xiàn)淺黃色，并在24小時內(nèi)注意到表面表皮皺縮。在7-9天內(nèi)，皺縮表皮痂與皮膚自然分離。在應(yīng)用后3周內(nèi)，患者面部皮膚上的大多數(shù)小皺紋減少；在一些區(qū)域即面頰，它們完全消失。在隨訪期間沒有去皮后皮膚上的病理學(xué)變化。[0064]實(shí)施例7
57歲男性(患者K)抱怨在第一和第二腳趾上的腳趾以及指甲破壞和分層之間的瘙癢紅色滲液斑疹?；颊咭驯黄つw科醫(yī)生檢查，其診斷為足部皮膚念珠菌病，但治療沒有效果。醫(yī)學(xué)檢查確認(rèn)診斷。皮膚損傷區(qū)的顯微鏡刮擦研究顯示真菌簇(druses)。皮膚科醫(yī)生診斷為具有指甲下?lián)p傷的足部皮膚念珠菌病。將組合物4-1應(yīng)用至損傷區(qū)3次，間隔1.5-2分鐘，總劑量為0.15 mg。在10-15分鐘內(nèi)，受治療的皮膚區(qū)呈現(xiàn)黃色，在它周圍有輕微水腫和充血。在24小時內(nèi)，受治療的皮膚區(qū)變黑并且皺縮。在應(yīng)用后14-16天內(nèi)，皺縮區(qū)域與皮膚自然分離。在2-3個月內(nèi)，注意到完整指甲形狀和顏色恢復(fù)。在隨訪期間沒有念珠菌病復(fù)發(fā)。治療是成功的。
【權(quán)利要求】
1.通式[Zn(RCH2_XClxCOOH)n(H2O)4_n]+2.2[RCH2_X-ClxCOO]-的鋅鹽和 α -氯羧酸的配位化合物，其中R =烷基、H或Cl，X = 1-2且η = 0-4。
2.如權(quán)利要求1所述的配位化合物，其中所述配位化合物為通式[Zn(CH3CHClCOOH)n(H2O)4J+2.2[CH3CHC1C00]_的鋅鹽和α -氯-丙酸的配位化合物，其中η = 0_4。
3.藥物組合物，其用于治療皮膚損傷且特別地用于治療病毒性、良性、惡化前和惡性非轉(zhuǎn)移性皮膚損傷，可視粘膜的發(fā)育異常(腫瘤前)和炎性損傷以及病毒性和真菌性指甲和皮膚損傷，并且通過酸壞死用于皺紋和老年色素痣矯正，其中所述藥物組合物為通式[Zn(RCH2^xClxCOOH)n(H2O)4J+2.2[RCH2_XC1 XC00]_ 的權(quán)利要求1 所述的配位化合物在式RCH2_XClxCOOH的鹵化羧酸中的溶液，其中R =烷基、H或Cl，X = 1_2且η = 0_4。
4.如權(quán)利要求3所述的用于治療皮膚損傷的藥物組合物，其中所述藥物組合物為通式[Zn(CH3CHClCOOH)n(H2O)4J+2 2 [CH3CHC1C00]_的權(quán)利要求2所述的鋅鹽和α -氯丙酸的配位化合物的溶液，其中η = 0-4。
5.如權(quán)利要求3或4所述的用于治療皮膚損傷的藥物組合物，其還包含0.1至1.0重量％的量的香味劑。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中所述香味劑為相應(yīng)氯羧酸的乙酯。
7.用于治療皮膚損傷的藥物組合物的制備方法，其中將通式[Zn(RCH2_xClxC00H)n(H2O)4J+2.2[RCH2_x C1XC00]_的權(quán)利要求1所述的配位化合物溶于通式RCH2_XC1 xC00H的α-氯羧酸，其中R =烷基、H或Cl，X = 1-2，η = 0_4并且溶液中鋅和酸的總量分別為0.25至10.0重量％和10至90.0重量％。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物的制備方法，其中將通式[Zn(CH3CHClCOOH)n(H2O)4J+2.2 [CH3CHClC OOr的權(quán)利要求2所述的Zn-α -氯丙酸鹽和α -氯丙酸的配位化合物，其中η = 0-4，溶于2-氯丙酸，其中溶液中鋅和酸的總量分別為0.25至10.0重量％和10至90.0重量％。
9.治療皮膚損傷的方法，其中將權(quán)利要求3或4所述的藥物組合物預(yù)冷至10-15°C并且以2-5步應(yīng)用至受治療的損傷 區(qū)，并在第一和隨后的應(yīng)用之間有1-3 min的間隔。
【文檔編號】A61K31/315GK103889410SQ201180072702
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2011年11月14日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月5日
【發(fā)明者】S.I.馬迪, L.A.尤斯特恩尤克 申請人:奧克西岡有限公司