易服用性固體制劑的制作方法
【專利摘要】尋求一種服用性得到改善的口服制劑和/或一種不影響溶出性的用于易服用性制劑的包衣用組合物。本發(fā)明提供一種包衣用組合物，其中，該包衣用組合物含有：選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的第一增粘劑；多價(jià)金屬化合物；選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上的第二增粘劑（其中，若第一增粘劑是海藻酸鈉，則第二增粘劑不是海藻酸鈉）；以及，三氯蔗糖。
【專利說明】易服用性固體制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種改善了服用性的易服用性口服制劑和/或用于改善了溶出性的易服用性制劑的包衣用組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]現(xiàn)在，在醫(yī)藥品中，口服制劑所占的比例高并且其中固體制劑是主流，其中存在大量服用量多的制劑，并且這些制劑在制成單一單元的片劑時(shí)成為大型化而在制成散劑.顆粒劑時(shí)會(huì)因密度低而成為體積大的制劑，這對(duì)吞咽功能低的兒童、老年人而言，在多數(shù)情況下服用困難。
[0003]雖然以提高片劑服用性為目的而對(duì)口腔崩解片劑技術(shù)進(jìn)行了開發(fā)，但其主藥含量占整個(gè)片劑的量少，因此不適于主藥含量多的制劑。當(dāng)增大口腔崩解片劑時(shí)，會(huì)導(dǎo)致崩解后口腔內(nèi)的異物感變重。并且，若主藥中有苦味等令人不快的味道，則會(huì)存在對(duì)其掩蓋困難等課題。
[0004]另外，作為服用性良好的劑型還提出了液體制劑、果凍劑等制劑，但當(dāng)主藥含量高時(shí)，即使采取這些劑型也難以掩蓋味道，還存在要確保在水中的穩(wěn)定性的課題。
[0005]作為服用量多的制劑的例子，有以陰離子交換樹脂的考來替蘭作為活性成分的降膽固醇制劑，并且為了將制劑小型化而便于服用，開發(fā)了多單元制劑(小片(迷你片)分裝劑)并在進(jìn)行銷售。在日本特許第3883505號(hào)(專利文獻(xiàn)I)中有如下記載:為了改善考來替蘭的多單元制劑(小片)的 服用性，采用水溶性高分子纖維素進(jìn)行包衣后再用乙基纖維素進(jìn)行包衣，由此能夠防止小片在口腔內(nèi)發(fā)生崩解、凝集而使服用性變差的問題。但是，未發(fā)現(xiàn)有關(guān)使片劑具有良好滑動(dòng)性而易于吞咽的技術(shù)的記載。
[0006]近年來，作為使固體制劑易于吞咽的方法，正在不斷開發(fā)對(duì)粘膜滑動(dòng)性良好的膠凝劑加以利用的技術(shù)。例如，在日本特表2000-516222 (專利文獻(xiàn)2)中公開有一種制劑，其中，對(duì)顆粒、微丸和小片的內(nèi)層以高粘度的膠凝劑進(jìn)行包衣，對(duì)外層以低粘度的膠凝劑進(jìn)行包衣，由此，對(duì)口腔內(nèi)的凝聚性、苦味掩蓋性和易吞咽性進(jìn)行了改善。但是，在此所公開的方法中，具有在形成凝膠前需要花費(fèi)的時(shí)間長(zhǎng)、所形成的凝膠對(duì)粘膜的附著性增高的缺點(diǎn)。
[0007]在日本特開2002-275054 (專利文獻(xiàn)3)中公開了一種易于吞咽的片劑，其為采用包衣液進(jìn)行包衣而成，其中，使用黃原膠作為膠凝劑，當(dāng)包衣固體成分組成設(shè)為100份時(shí)，采用添加了 40份以上的糖醇的包衣液。當(dāng)被含在口腔內(nèi)時(shí)，上述包衣會(huì)產(chǎn)生滑溜感，并且沒有粘稠感地在粘膜上達(dá)到良好的滑動(dòng)感，但在單獨(dú)使用黃原膠的情況下口腔內(nèi)所形成的凝膠會(huì)過于柔軟、對(duì)苦味的掩蓋不充分，在粘膜上的滑動(dòng)感方面也需進(jìn)一步改善。
[0008]在日本特許第4267926號(hào)(專利文獻(xiàn)4)中，公開了一種凝膠化膜劑。公開了該膜劑是一種通過以多價(jià)金屬鹽進(jìn)行交聯(lián)的聚羧乙烯層來夾持藥物層而成的片狀制劑，其在口腔內(nèi)迅速發(fā)生凝膠化，并在喉等部位發(fā)生卡掛的情況少，使苦味也得到掩蓋。但是，其未公開與片劑、顆粒劑的包衣相關(guān)的技術(shù)。本技術(shù)的聚羧乙烯是作為基于多價(jià)金屬離子進(jìn)行交聯(lián)而成的粘度非常高的溶液而應(yīng)用于制造工序中，因此認(rèn)為難以用來對(duì)片劑、顆粒劑進(jìn)行噴射包衣(參照后述參考例I)。因此，采用本技術(shù)所能夠制造的是膜劑，需要所謂“涂布”這種特殊工藝及裝置，與片劑或顆粒劑的包衣相比，制造成本趨向增大。并且，如后述參考例2所述，通過改良本技術(shù)以使能夠進(jìn)行噴射包衣而制造的包衣小片，未獲得在實(shí)用上應(yīng)滿足的易吞咽性。
[0009]另一方面，當(dāng)用膠凝劑進(jìn)行包衣時(shí)，若在消化管內(nèi)形成凝膠，則可能會(huì)抑制藥物擴(kuò)散而引起溶出延遲的現(xiàn)象。在日本特開平11-60472 (專利文獻(xiàn)5)中公開了通過在以甲基纖維素進(jìn)行包衣制成的易吞咽包衣片中添加糖類來防止溶出延遲。但是，當(dāng)使該包衣片形成小片化時(shí)，不能指望在口腔內(nèi)的凝聚感。
[0010]如此一來，防止在以膠凝劑進(jìn)行包衣的制劑中發(fā)生藥物溶出延遲是個(gè)大課題。
[0011]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0012]專利文獻(xiàn)
[0013]專利文獻(xiàn)1:日本特許第3883505號(hào)
[0014]專利文獻(xiàn)2:日本特表2000-516222號(hào)
[0015]專利文獻(xiàn)3:日本特開2002-275054號(hào)
[0016]專利文獻(xiàn)4:日本特許第4267926號(hào)
[0017]專利文獻(xiàn)5:日本特開平11-60472號(hào)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0018]發(fā)明要解決的課題
[0019]如上所述，在口服制劑、特別是服用量多的片劑等制劑中，希望提供一種具有掩蓋苦味等令人不快的味道的效果、具有良好吞咽性、并且容易制造的包衣制劑。另外，還希望提供一種溶出性得到改善的包衣制劑。本發(fā)明的課題在于提供一種具有上述性質(zhì)中的任一者以上、優(yōu)選具有上述全部性質(zhì)的包衣制劑，以及用于制造該包衣制劑的包衣用組合物。
[0020]解決課題所用的方法
[0021]鑒于上述問題，本發(fā)明人等以改善口服用制劑的服用性為目的進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn):通過使作為增粘劑的聚羧乙烯等第一增粘劑與黃原膠等第二增粘劑之間進(jìn)行組合，并采用添加了作為粘度調(diào)節(jié)劑的少量多價(jià)金屬化合物的包衣用組合物來包覆片劑等口服用固體物質(zhì)，由此會(huì)掩蓋令人不快的味道并容易在粘膜上滑動(dòng)，因此會(huì)變得易于吞咽而且在制造上變?nèi)菀?。本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)通過在包衣用組合物中添加三氯蔗糖(sucralose)進(jìn)一步改善令人不快的味道的掩蓋效果。并且，本發(fā)明人等，還發(fā)現(xiàn)通過在包衣用組合物中添加羥丙基甲基纖維素(下面，有時(shí)稱作“ HPMC”)、具有特定性質(zhì)的糖或糖醇能夠使覆膜在吞咽后迅速崩解、防止溶出延遲，從而完成了本發(fā)明。
[0022]即，本發(fā)明的第一方案是下述包衣用組合物。
[0023][1-1] 一種包衣用組合物，其中，其含有:
[0024]作為金屬交聯(lián)增粘劑的第一增粘劑，優(yōu)選為選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的第一增粘劑；
[0025]多價(jià)金屬化合物；以及，
[0026]選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上的第二增粘齊?;并且，若第一增粘劑是海藻酸鈉，則第二增粘劑不是海藻酸鈉。[0027][1-la] 一種包衣用組合物，其含有聚羧乙烯、多價(jià)金屬化合物和黃原膠。
[0028][1-2]如前述[1-1]所述的包衣用組合物，其中，第一增粘劑是實(shí)質(zhì)上未通過多價(jià)金屬離子進(jìn)行交聯(lián)的聚羧乙烯或海藻酸鈉。
[0029][l-2a]如前述[l_la]所述的包衣用組合物，其中，聚羧乙烯實(shí)質(zhì)上未進(jìn)行交聯(lián)。
[0030][1-3]如前述[1-1]、[1-2]、[Ι-la]和[l_2a]中任一項(xiàng)所述的包衣用組合物，其中，其還含有20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇。
[0031][1-4]如前述[1-1]~[1-3]、[Ι-la]和[l_2a]中任一項(xiàng)所述的包衣用組合物，其中，其還含有HPMC。
[0032][1-5]如前述[1-4]所述的包衣用組合物，其特征在于，第一增粘劑的含量為3~15質(zhì)量％或3~20質(zhì)量％ (在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、第二增粘劑的含量為10~40質(zhì)量％、HPMC的含量為5~35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10~50質(zhì)
量％。
[0033][l-5a]如前述[1_4]所述的包衣用組合物，其特征在于，聚羧乙烯的含量為3~15質(zhì)量％或3~20質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、黃原膠的含量為10~40質(zhì)量％、HPMC的含量為5~35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10~50質(zhì)量％。
[0034][1-6]如前述[1-1]~[1-5]中任一項(xiàng)所述的包衣用組合物，其特征在于，相對(duì)于第一增粘劑的含量，多價(jià)金屬化合物的含量為2~15質(zhì)量％。
[0035][l-6a]如前述[1-la]、[l_2a]、[1-3]、[1-4]和[l_5a]中任一項(xiàng)所述的包衣用組合物，其特征在于，多價(jià)金屬化合物的含量相對(duì)于聚羧乙烯的含量為2~15質(zhì)量％。
[0036][1-7]如前述[1-1]~[1-6]、[1-la]、[l_2a]、[l_5a]和[l_6a]中任一項(xiàng)所述的包衣用組合物，其特征在于，含有醇作為溶劑。
[0037][1-8]如前述[1-1]~[1-7]、[1-la]、[l_2a]、[l_5a]和[l_6a]中任一項(xiàng)所述的包衣用組合物，其中，其還含有三氯蔗糖。
[0038][1-9]如前述[1-8]所述的包衣用組合物，其特征在于，第一增粘劑的含量為3~20質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、第二增粘劑的含量為10~40質(zhì)量％、三氯蔗糖的含量為0.01~5質(zhì)量％、HPMC的含量為5~35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10~50質(zhì)量％。
[0039][l-9a]如前述[1_8]所述的包衣用組合物，其特征在于，聚羧乙烯的含量為3~20質(zhì)量％ (在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、黃原膠的含量為10~40質(zhì)量％、三氯蔗糖的含量為0.01~5質(zhì)量％、HPMC的含量為5~35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10~50質(zhì)量％。
[0040]通過本發(fā)明的第一方案的包衣用組合物進(jìn)行包衣的口服用組合物，其滑動(dòng)性良好且對(duì)粘膜也沒有附著性，具有良好的吞咽性?；蛘?，能夠獲得充分掩蓋令人不快的味道的效果。優(yōu)選兼有這兩者的效果。在更優(yōu)選方案的包衣用組合物中，藥劑的溶出性也得到了改善。在另外其它優(yōu)選方案的包衣用組合物中，能夠容易地對(duì)藥芯進(jìn)行噴射包衣，并且也容易使其干燥。
[0041 ] 另外，本發(fā)明的第二方案是下述口服用組合物。
[0042][2-1] 一種口服用組合物，其具有含有有效成分的藥芯和在該藥芯上的包衣，并且，該包衣含有:[0043]作為金屬交聯(lián)增粘劑的第一增粘劑，優(yōu)選為選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的第一增粘劑；
[0044]多價(jià)金屬化合物；以及，
[0045]選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上的第二增粘齊?;并且，若第一增粘劑是海藻酸鈉，則第二增粘劑不是海藻酸鈉。
[0046][2-la] 一種口服用組合物，其具有含有有效成分的藥芯、以及在該藥芯上的含有聚羧乙烯、多價(jià)金屬化合物和黃原膠的包衣。
[0047][2-2]如前述[2-1]所述的口服用組合物，其中，第一增粘劑是實(shí)質(zhì)上未通過多價(jià)金屬離子進(jìn)行交聯(lián)的聚羧乙烯或海藻酸鈉。
[0048][2-2a]如前述[2_la]所述的口服用組合物，其中，聚羧乙烯實(shí)質(zhì)上未進(jìn)行交聯(lián)。
[0049][2-3]如前述[2-1]、[2-2]、[2-la]和[2_2a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其中，前述包衣還含有20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇。
[0050][2-4]如前述[2-1]~[2-3]、[2-la]和[2_2a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其中，前述包衣還含有HPMC。
[0051][2-5]如前述[2-4]所述的口服用組合物，其特征在于，第一增粘劑的含量為3~15質(zhì)量％或3~20質(zhì)量％ (相對(duì)于包衣中全部成分的質(zhì)量％,下同)、第二增粘劑的含量為10~40質(zhì)量％、HPMC的含量 為5~35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10~50質(zhì)量％。
[0052][2-5a]如前述[2_4]所述的口服用組合物，其特征在于，聚羧乙烯的含量為3~15質(zhì)量％或3~20質(zhì)量％ (相對(duì)于包衣中全部成分的質(zhì)量％，下同)、黃原膠的含量為10~40質(zhì)量％、HPMC的含量為5~35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10~50質(zhì)量％。
[0053][2-6]如前述[2-1]~[2-5]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其特征在于，相對(duì)于第一增粘劑的含量，多價(jià)金屬化合物的含量為2~15質(zhì)量％。
[0054][2-6a]如前述[2_la]、[2_2a]、[2-3]、[2-4]和[2_5a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其特征在于，多價(jià)金屬化合物的含量相對(duì)于聚羧乙烯的含量為2~15質(zhì)量％。
[0055][2-7]如前述[2-1]~[2-6]、[2-la]、[2_2a]、[2_5a]和[2_6a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其特征在于，藥芯是含有有效成分的片劑芯(錠核)。
[0056][2-8]如前述[2-1]~[2-7]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其中，第二增粘劑是選自于由黃原膠、瓜爾膠和實(shí)質(zhì)上未通過多價(jià)金屬離子進(jìn)行交聯(lián)的海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上的增粘劑。
[0057][2-9]如前述[2-1]~[2-8]、[2-la]、[2_2a]、[2_5a]和[2_6a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其中，藥芯與前述包衣之間還具有密封包衣(Seal coating)。
[0058][2-10]如前述[2-1]~[2-9]、[2-la]、[2_2a]、[2_5a]和[2_6a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其中，前述包衣還含有三氯蔗糖。
[0059][2-11]如前述[2-10]所述的口服用組合物，其特征在于，第一增粘劑的含量為3~20質(zhì)量％ (相對(duì)于包衣中全部成分的質(zhì)量％,下同)、第二增粘劑的含量為10~40質(zhì)量％、三氯蔗糖的含量為0.01~5質(zhì)量％、HPMC的含量為5~35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10~50質(zhì)量％。
[0060][2-lla]如前述[2_10]所述的口服用組合物，其特征在于，聚羧乙烯的含量為3~20質(zhì)量％ (相對(duì)于包衣中全部成分的質(zhì)量％,下同)、黃原膠的含量為10~40質(zhì)量％、三氯蔗糖的含量為0.01~5質(zhì)量％、HPMC的含量為5~35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10~50質(zhì)量％。
[0061][2-12]如前述[2-9]~[2-11]和[2-lla]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其中，密封包衣與前述包衣之間還具有中間包衣。
[0062]本發(fā)明的第二方案的口服用組合物，其滑動(dòng)性良好且對(duì)粘膜也沒有附著性并具有良好的吞咽性?；蛘撸軌颢@得掩蓋令人不快的味道的效果。優(yōu)選兼有這兩者的效果。在更優(yōu)選方案的口服用組合物中，藥劑的溶出性也得到了改善。
[0063]另外，本發(fā)明的第三方案是下述口服用組合物。
[0064][3-1] 一種口服用組合物，其通過采用在溶解有多價(jià)金屬化合物的醇溶液中分散有作為金屬交聯(lián)增粘劑的第一增粘劑和第二增粘劑而形成的液體對(duì)含有有效成分的藥芯進(jìn)行噴射包衣來獲得，其中，優(yōu)選該第一增粘劑為選自于由聚羧乙烯或海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的第一增粘劑，該第二增粘劑為選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上的第二增粘劑(其中，若第一增粘劑是海藻酸鈉，則第二增粘劑不是海藻酸納)。
[0065][3-la] 一種口服用組合物，其通過將在溶解了多價(jià)金屬化合物的醇溶液中分散有聚羧乙烯和黃原膠的液體對(duì)含有有效成分的藥芯進(jìn)行噴射包衣來獲得。
[0066][3-2]如前述[3-1]所述的口服用組合物，其中，第一增粘劑是實(shí)質(zhì)上未通過多價(jià)金屬離子進(jìn)行交聯(lián)的聚羧乙烯或海藻酸鈉。
[0067][3-2a]如前述[3_la]所述的口服用組合物，其中，聚羧乙烯實(shí)質(zhì)上未進(jìn)行交聯(lián)。
[0068][3-3]如前述[3-1]、[3-2]、[3-la]和[3_2a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其中，在噴射包衣的液體中還分散有20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇。
[0069][3-4]如前述[3-1]~[3-3]、[3-la]和[3_2a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其中，在噴射包衣的液體中還含有HPMC。
[0070][3-5]如前述[3-4]所述的口服用組合物，其特征在于，噴射包衣的液體的第一增粘劑的含量為3~15質(zhì)量％或3~20質(zhì)量％ (在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、第二增粘劑的含量為10~40質(zhì)量％、HPMC的含量為5~35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10~50質(zhì)量％。
[0071][3-5a]如前述[3_4]所述的口服用組合物，其特征在于，噴射包衣的液體的聚羧乙烯的含量為3~15質(zhì)量％或3~20質(zhì)量％ (在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％,下同)、黃原膠的含量為10~40質(zhì)量％、HPMC的含量為5~35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10~50質(zhì)量％。
[0072][3-6]如前述[3-1]~[3-5]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其特征在于，相對(duì)于第一增粘劑的含量，多價(jià)金屬化合物的含量為2~15質(zhì)量％。
[0073][3-6a]如前述[3_la]、[3_2a]、[3-3]、[3-4]和[3_5a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其特征在于，多價(jià)金屬化合物的含量相對(duì)于聚羧乙烯的含量為2~15質(zhì)量％。
[0074][3-7]如前述[3-1]~[3-6]、[3-la]、[3_2a]、[3_5a]和[3_6a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其特征在于，藥芯是含有有效成分的片劑芯。
[0075][3-8]如前述[3-1]~[3-7]中任 一項(xiàng)所述的口服用組合物，其中，第二增粘劑是選自于由黃原膠、瓜爾膠和實(shí)質(zhì)上未通過多價(jià)金屬離子進(jìn)行交聯(lián)的海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上的增粘劑。
[0076][3-9]如前述[3-1]~[3-8]、[3-la]、[3_2a]、[3_5a]和[3_6a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其中，施加前述噴射包衣的藥芯是具有密封包衣的密封包衣藥芯。
[0077][3-10]如前述[3-1]~[3-9]、[3-la]、[3_2a]、[3_5a]和[3_6a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其中，在噴射包衣的液體中還含有三氯蔗糖。
[0078][3-11]如前述[3-10]所述的口服用組合物，其特征在于，噴射包衣的液體的第一增粘劑的含量為3~20質(zhì)量％ (在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、第二增粘劑的含量為10~40質(zhì)量％、三氯蔗糖的含量為0.01~5質(zhì)量％、HPMC的含量為5~35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10~50質(zhì)量％。
[0079][3-lla]如前述[3_10]所述的口服用組合物，其特征在于，噴射包衣的液體的聚羧乙烯的含量為3~20質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、黃原膠的含量為10~40質(zhì)量％、三氯蔗糖的含量為0.01~5質(zhì)量％、HPMC的含量為5~35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10~50質(zhì)量％。
[0080][3-12]如前述[3-9]~[3_11]和[3_lla]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其中，前述密封包衣藥芯在密封包衣(Seal coating)上還具有中間包衣(Middle coating)。
[0081]本發(fā)明的第三方案的口服用組合物，其滑動(dòng)性良好且對(duì)粘膜也沒有附著性并具有良好的吞咽性?；蛘?，能夠獲得充分掩蓋令人不快的味道的效果。優(yōu)選兼有這兩者的效果。在更優(yōu)選方案的口服用組合物中，藥劑的溶出性也得到了改善。
[0082]另外，本發(fā)明 的第四方案是下述口服用組合物的制造方法。
[0083][4-1] 一種口服用組合物的制造方法，其特征在于，其采用在溶解有多價(jià)金屬化合物的醇溶液中分散有作為金屬交聯(lián)增粘劑的第一增粘劑、以及第二增粘劑而形成的液體對(duì)含有有效成分的藥芯進(jìn)行噴射包衣，其中，優(yōu)選該第一增粘劑為選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的第一增粘劑，該第二增粘劑為選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上的第二增粘劑(其中，若第一增粘劑是海藻酸鈉，則第二增粘劑不是海藻酸鈉)。
[0084][4-la] 一種口服用組合物的制造方法，其特征在于，將在溶解了多價(jià)金屬化合物的醇溶液中分散有聚羧乙烯和黃原膠的液體，對(duì)含有有效成分的藥芯進(jìn)行噴射包衣。
[0085][4-2]如前述[4-1]所述口服用組合物的制造方法，其中，第一增粘劑是實(shí)質(zhì)上未通過多價(jià)金屬離子進(jìn)行交聯(lián)的聚羧乙烯或海藻酸鈉。
[0086][4-2a]如前述[4_la]所述的口服用組合物的制造方法，其中，聚羧乙烯未實(shí)質(zhì)上進(jìn)行交聯(lián)。
[0087][4-3]如前述[4-1]、[4-2]、[4-la]和[4_2a]中任一項(xiàng)所述口服用組合物的制造方法，其中，在噴射包衣的液體中還分散有20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇。
[0088][4-4]如前述[4-1]~[4-3]、[4-la]和[4_2a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物的制造方法，其中，在噴射包衣的液體中還含有HPMC。
[0089][4-5]如前述[4-4]所述的口服用組合物的制造方法，其特征在于，噴射包衣的液體的第一增粘劑的含量為3~15質(zhì)量％或3~20質(zhì)量％ (在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、第二增粘劑的含量為10~40質(zhì)量％、HPMC的含量為5~35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10~50質(zhì)量％。[0090][4-5a]如前述[4_4]所述的口服用組合物的制造方法，其特征在于，噴射包衣的液體的聚羧乙烯的含量為3~15質(zhì)量％或3~20質(zhì)量％ (在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、黃原膠的含量為10~40質(zhì)量％、HPMC的含量為5~35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10~50質(zhì)量％。
[0091][4-6]如前述[4-1]~[4-5]中任一項(xiàng)所述口服用組合物的制造方法，其特征在于，相對(duì)于第一增粘劑的含量，多價(jià)金屬化合物的含量為2~15質(zhì)量％。
[0092][4-6a]如前述[4_la]、[4_2a]、[4-3]、[4-4]和[4_5a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物的制造方法，其特征在于，多價(jià)金屬化合物的含量相對(duì)于聚羧乙烯的含量為2~15質(zhì)量％。
[0093][4-7]如前述[4-1]~[4-6]、[4-la]、[4_2a]、[4_5a]和[4_6a]中任一項(xiàng)所述口服用組合物的制造方法，其特征在于，藥芯是含有有效成分的片劑芯。
[0094][4-8]如前述[4-1]~[4-7]中任一項(xiàng)所述口服用組合物的制造方法，其中，第二增粘劑是選自于由黃原膠、瓜爾膠和實(shí)質(zhì)上未通過多價(jià)金屬離子進(jìn)行交聯(lián)的海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上的增粘劑。
[0095][4-9]如前述[4-1]~[4-8]、[4_la]、[4_2a]、[4_5a]和[4_6a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物的制造方法，其中，施加前述噴射包衣的藥芯是具有密封包衣的密封包衣藥芯。
[0096][4-10]如前述[4-1]~[4-9]、[4-la]、[4_2a]、[4_5a]和[4_6a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物的制造方法，其中，在噴射包衣的液體中還含有三氯蔗糖。
[0097][4-11]如前述[4-10]所述的口服用組合物的制造方法，其特征在于，前述噴射包衣的液體的第一增粘劑的含量為3~20質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、第二增粘劑的含量為10~40質(zhì)量％、三氯蔗糖的含量為0.01~5質(zhì)量％、HPMC的含量為5~35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10~50質(zhì)量％。
[0098][4-1 Ia]如前述[4_10]所述的口服用組合物的制造方法，其特征在于，前述噴射包衣的液體的聚羧乙烯的含量為3~20質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％,下同)、黃原膠的含量為10~40質(zhì)量％、三氯蔗糖的含量為0.01~5質(zhì)量％、HPMC的含量為5~35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10~50質(zhì)量％。
[0099][4-12]如前述[4-9]~[4_11]和[4_lla]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物的制造方法，其中，前述密封包衣藥芯在密封包衣(Seal coating)上還具有中間包衣(Middlecoating)。
[0100]本發(fā)明第四方案的口服用組合物的制造方法，能夠容易地對(duì)藥芯進(jìn)行噴射包衣并也容易使其干燥。另外，采用本制造方法所獲得的口服用組合物，其滑動(dòng)性良好且對(duì)粘膜也沒有附著性并具有良好的吞咽性?；蛘撸軌颢@得充分掩蓋令人不快的味道的效果。優(yōu)選兼有這兩者的效果。在采用更優(yōu)選方案的制造方法所獲得的口服用組合物中，藥劑的溶出性也得到了改善。
[0101]另外，本發(fā)明的第五方案是下述包衣用組合物。
[0102][5-1] 一種包衣用組合物，其中，其含有通過與水分接觸而發(fā)生凝膠化的增粘劑、20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇、以及HPMC。
[0103][5-2]如前述[5-1]所述的包衣用組合物，其中，增粘劑是選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上。
[0104][5-2a]如前述[5_1]所述的包衣用組合物，其中，增粘劑含有黃原膠。
[0105][5-3]如前述[5-1]所述的包衣用組合物，其中，增粘劑選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組。
[0106]5-3a]如前述[5_1]所述的包衣用組合物，其中，增粘劑含有聚羧乙烯。
[0107][5-4]如前述[5-1]所述的包衣用組合物，其中，增粘劑含有選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的一種、以及選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上(其中，除去相同物質(zhì)的組合)。
[0108][5-4a]如前述[5_1]所述的包衣用組合物，其中，增粘劑含有聚羧乙烯和黃原膠。
[0109][5-5]如前述[5-3]、[5-4]、[5_3a]或[5_4a]所述的包衣用組合物，其中，還含有多價(jià)金屬化合物。
[0110][5-6]如前述[5-1]~[5-5]和[5_2a]~[5_4a]中任一項(xiàng)所述的包衣用組合物，其特征在于，HPMC與前述糖或糖醇的配合比為1:1~1:4。
[0111][5-7]如前述[5-4]~[5-6]中任一項(xiàng)所述的包衣用組合物，其特征在于，HPMC的含量為5~35質(zhì)量％ (在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％,下同)、前述糖或糖醇的含量為10~50質(zhì)量％、聚羧乙烯的含量為3~15質(zhì)量％或3~20質(zhì)量％、并且選自于由前述黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上的含量為10~40質(zhì)量％。
[0112][5-7a]如前述[5_4a]、[5-5]和[5_6]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其特征在于，HPMC的含量為5~35質(zhì)量％ (在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、前述糖或糖醇的含量為10~50質(zhì)量％、聚羧乙烯的含量為3~15質(zhì)量％或3~20質(zhì)量％、并且黃原膠的含量為10~40質(zhì)量％。
[0113][5-8]如前述[5-1]~[5-7]、[5_2a]~[5_4a]和[5_7a]中任一項(xiàng)所述的包衣用組合物，其特征在于，作為溶劑含有醇。
[0114][5-9]如前述[5-1]~[5-8]、[5_2a]~[5_4a]和[5_7a]中任一項(xiàng)所述的包衣用組合物，其中，前述糖或糖醇選自于由赤蘚醇、還原麥芽糖衆(zhòng)(Reduced maltose syrup)和海藻糖所構(gòu)成的組。
[0115][5-10]如前述[5-9]所述的包衣用組合物，其中，前述糖或糖醇是赤蘚醇。
[0116][5-11]如前述[5-1]~[5-10]、[5_2a]~[5_4a]和[5_7a]中任一項(xiàng)所述的包衣用組合物，其中，其還含有三氯蔗糖。
[0117][5-12]如前述[5-11]所述的包衣用組合物，其特征在于，HPMC的含量為5~35質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％,下同)、前述糖或糖醇的含量為10~50質(zhì)量％、聚羧乙烯的含量為3~20質(zhì)量％、并且選自于由前述黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上的含量為10~40質(zhì)量％、三氯蔗糖的含量為0.01~5質(zhì)量％。
[0118][5-12a]如前述[5_11]所述的包衣用組合物，其特征在于，HPMC的含量為5~35質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％,下同)、前述糖或糖醇的含量為10~50質(zhì)量％、聚羧乙烯的含量為3~20質(zhì)量％、黃原膠的含量為10~40質(zhì)量％、三氯蔗糖的含量為0.01~5質(zhì)量％。
[0119]通過本發(fā)明第五方案的包衣組合物進(jìn)行包衣的口服用組合物，顯示出與未包衣的口服用組合物基本相同的藥劑溶出性。另外，在優(yōu)選方案的包衣用組合物中，其滑動(dòng)性良好且對(duì)粘膜也沒有附著性并具有良好的吞咽性?；蛘?，能夠獲得掩蓋令人不快的味道的效果。優(yōu)選兼有這兩者的效果。在另外其它優(yōu)選方案的包衣用組合物中，能夠容易地對(duì)藥芯進(jìn)行噴射包衣并也容易使其干燥。
[0120]另外，本發(fā)明的第六方案是下述口服用組合物。
[0121][6-1] 一種口服用組合物，其具有藥芯和包衣，并且，該藥芯含有有效成分，該包衣含有通過與水分接觸而發(fā)生凝膠化的增粘劑、20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇以及HPMC。
[0122][6-2]如前述[6-1]所述的口服用組合物，其中，增粘劑是選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上。
[0123][6-2a]如前述[6_1]所述的口服用組合物，其中，增粘劑含有黃原膠。
[0124][6-3]如前述[6-1]所述的口服用組合物，其中，增粘劑選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組。
[0125][6-3a]如前述[6_1]所述的口服用組合物，其中，增粘劑含有聚羧乙烯。
[0126][6-4]如前述[6-1]所述的口服用組合物，其中，增粘劑含有選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的一種、以及選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上(其中，除去相同物質(zhì)的組合)。
[0127][6-4a]如前述[6_1]所述的口服用組合物，其中，增粘劑含有聚羧乙烯和黃原膠。 [0128][6-5]如前述[6-3]、[6-4], [6_3a]和[6_4a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其中，前述包衣還含有多價(jià)金屬化合物。
[0129][6-6]如前述[6_1]~[6_5]和[6_2a]~[6_4a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其特征在于，HPMC與前述糖或糖醇的配合比為1:1~1:4。
[0130][6-7]如前述[6-4]~[6-6]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其特征在于，HPMC的含量為5~35質(zhì)量％ (相對(duì)于包衣中的全部成分的質(zhì)量％,下同)、前述糖或糖醇的含量為10~50質(zhì)量％、選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的一種的含量為3~15質(zhì)量％或3~20質(zhì)量％、并且選自于由前述黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上的含量為10~40質(zhì)量％。
[0131][6-7a]如前述[6_4a]、[6-5]和[6_6]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其特征在于,HPMC的含量為5~35質(zhì)量％ (相對(duì)于包衣中的全部成分的質(zhì)量％,下同)、前述糖或糖醇的含量為10~50質(zhì)量％、聚羧乙烯的含量為3~15質(zhì)量％或3~20質(zhì)量％、并且黃原膠的含量為10~40質(zhì)量％。
[0132][6-8]如前述[6-1]~[6-7]、[6_2a]~[6_4a]和[6_7a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其中，藥芯是具有密封包衣的密封包衣藥芯。
[0133][6-9]前述[6-1]~[6-8]、[6_2a]~[6_4a]和[6_7a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其中，前述糖或糖醇選自于由赤蘚醇、還原麥芽糖漿和海藻糖所構(gòu)成的組。
[0134][6-10]如前述[6-9]所述的口服用組合物，其中，前述糖或糖醇是赤蘚醇。
[0135][6-11]如前述[6-1]~[6-10]、[6_2a]~[6_4a]和[6_7a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其中，前述包衣還含有三氯蔗糖。
[0136][6-12]如前述[6-11]所述的口服用組合物，其特征在于，HPMC的含量為5~35質(zhì)量％(相對(duì)于包衣中的全部成分的質(zhì)量％,下同)、前述糖或糖醇的含量為10~50質(zhì)量％、選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的一種的含量為3~20質(zhì)量％、并且選自于由前述黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上的含量為10~40質(zhì)量％、三氯鹿糖的含量為0.01~5質(zhì)量％。
[0137][6-12a]如前述[6_11]所述的口服用組合物，其特征在于，HPMC的含量為5~35質(zhì)量％(相對(duì)于包衣中的全部成分的質(zhì)量％,下同)、前述糖或糖醇的含量為10~50質(zhì)量％、聚羧乙烯的含量為3~20質(zhì)量％、黃原膠的含量為10~40質(zhì)量％、三氯蔗糖的含量為0.01~
5質(zhì)量％。
[0138][6-13]如前述[6-8]~[6_12]和[6_12a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其中，前述密封包衣藥芯在密封包衣(Seal coating)上還具有中間包衣(Middle coating)。
[0139]本發(fā)明的第六方案的口服用組合物，盡管由增粘劑進(jìn)行了包衣，但顯示出與未包衣的口服用組合物基本相同的藥劑的溶出性。另外，在優(yōu)選方案的口服用組合物中，其滑動(dòng)性良好且對(duì)粘膜也沒有附著性并具有良好的吞咽性?；蛘?，能夠獲得充分掩蓋令人不快的味道的效果。優(yōu)選兼有這兩者的效果。
[0140]另外，本發(fā)明的第七方案是下述口服用組合物。
[0141][7-1] 一種口服用組合物，其通過將在醇溶液中分散通過與水分接觸而進(jìn)行凝膠化的增粘劑、20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇以及HPMC而成的液體對(duì)含有有效成分的藥芯進(jìn)行噴射包衣來獲得。
[0142][7-2]如前述[7-1]所述的口服用組合物，其中，增粘劑是選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上。
[0143][7-2a]如前述[7_1]所述的口服用組合物，其中，增粘劑含有黃原膠。
[0144][7-3]如前述[7-1]所述的口服用組合物，其中，增粘劑選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組。
[0145][7-3a]如前述[7_1]所述的口服用組合物，其中，增粘劑含有聚羧乙烯。
[0146][7-4]如前述[7-1]所述的口服用組合物，其中，增粘劑含有選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的一種、以及選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上(其中，除去相同物質(zhì)的組合)。
[0147][7-4a]如前述[7_1]所述的口服用組合物，其中，增粘劑含有聚羧乙烯和黃原膠。
[0148][7-5]如前述[7-3]、[7-4]、[7_3a]或[7_4a]所述的口服用組合物，其中，進(jìn)行噴射包衣的液體中還含有多價(jià)金屬化合物。
[0149][7-6]如前述[7-1]~[7-5]和[7_2a]~[7_4a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其特征在于，進(jìn)行噴射包衣的液體的HPMC與前述糖或糖醇的配合比為1:1~1:4。
[0150][7-7]如前述[7-4]~[7-6]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其特征在于，進(jìn)行噴射包衣的液體的HPMC的含量為5~35質(zhì)量％(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、前述糖或糖醇的含量為10~50質(zhì)量％、聚羧乙烯的含量為3~15質(zhì)量％或3~20質(zhì)量％、并且選自于由前述黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上的含量為10~40質(zhì)量％。
[0151][7-7a]如前述[7_4a]、[7-5]和[7_6]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其特征在于，進(jìn)行噴射包衣的液體的HPMC的含量為7~35質(zhì)量％ (在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、前述糖或糖醇的含量為10~50質(zhì)量％、聚羧乙烯的含量為3~15質(zhì)量％或3~20質(zhì)量％、并且黃原膠的含量為10~40質(zhì)量％。
[0152][7-8]如前述[7-1]~[7-7]、[7_2a]~[7_4a]和[7_7a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其中，施加前述噴射包衣的藥芯是具有密封包衣的密封包衣藥芯。
[0153][7-9]前述[7-1]~[7-8]、[7_2a]~[7_4a]和[7_7a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其中，前述糖或糖醇選自于由赤蘚醇、還原麥芽糖漿和海藻糖所構(gòu)成的組。
[0154][7-10]如前述[7-9]所述的口服用組合物，其中，前述糖或糖醇是赤蘚醇。
[0155][7-11]如前述[7-1]~[7-10]、[7_2a]~[7_4a]和[7_7a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其中，在噴射包衣的液體中還含有三氯蔗糖。
[0156][7-12]如前述[7-11]中所述的口服用組合物，其特征在于，進(jìn)行噴射包衣的液體的HPMC的含量為5~35質(zhì)量％ (在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、前述糖或糖醇的含量為10~50質(zhì)量％、聚羧乙烯的含量為3~20質(zhì)量％、并且選自于由前述黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上的含量為10~40質(zhì)量％、三氯蔗糖的含量為0.01~5質(zhì)量％。
[0157][7-12a]如前述[7_11]中所述的口服用組合物，其特征在于，進(jìn)行噴射包衣的液體的HPMC的含量為5~35質(zhì)量％ (在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、前述糖或糖醇的含量為10~50質(zhì)量％、聚羧乙烯的含量為3~20質(zhì)量％、黃原膠的含量為10~40質(zhì)量％、三氯鹿糖的含量為0.01~5質(zhì)量％。
[0158][7-13]如前述[7-8]~[7_12]和[7_12a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其中，前述密封包衣藥芯在密封包衣(Seal coating)上還具有中間包衣(Middle coating)。
[0159]本發(fā)明第七方案的口服用組合物，是通過將醇溶液噴射包衣在藥芯上并進(jìn)行干燥來獲得，在制造上容易。另外，盡管由增粘劑進(jìn)行了包衣，但顯示出與未包衣的口服用組合物基本相同的藥劑的溶出性。另外，在優(yōu)選方案的口服用組合物中，其滑動(dòng)性良好且對(duì)粘膜也沒有附著性并具有良好的吞咽性。或者，能夠獲得充分掩蓋令人不快的味道的效果。優(yōu)選兼有這兩者的效果。
[0160]另外，本發(fā)明的第八方案是下述口服用組合物的制造方法。
[0161][8-1] 一種口服用組合物的制造方法，其特征在于，其通過將在溶解有多價(jià)金屬化合物的醇溶液中分散通過與水分接觸而進(jìn)行凝膠化的增粘劑、20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇以及HPMC而成的溶液，對(duì)含有有效成分的藥芯進(jìn)行噴射包衣。
[0162][8-2]如前述[8-1]所述的口服用組合物的制造方法，其中，增粘劑是選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上。
[0163][8-2a]如前述[8_1]所述的口服用組合物的制造方法，其中，增粘劑含有黃原膠。
[0164][8-3]如前述[8-1]所述的口服用組合物的制造方法，其中，增粘劑選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組。
[0165][8-3a]如前述[8_1]所述的口服用組合物的制造方法，其中，增粘劑含有聚羧乙烯。
[0166][8-4]如前述[8-1]所述的口服用組合物的制造方法，其中，增粘劑含有選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的一種、以及選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上(其中，除去相同物質(zhì)的組合)。
[0167][8-4a] 如前述[8_1]所述的口服用組合物的制造方法，其中，增粘劑含有聚羧乙烯和黃原膠。
[0168][8-5]如前述[8-1]~[8-4]和[8_2a]~[8_4a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物的制造方法，其特征在于，進(jìn)行噴射包衣的液體的HPMC與前述糖或糖醇的配合比為1:1~1:4。
[0169][8-6]如前述[8-4]或[8_5]所述的口服用組合物的制造方法，其特征在于，進(jìn)行噴射包衣的液體的HPMC的含量為5~35質(zhì)量％ (在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、前述糖或糖醇的含量為10~50質(zhì)量％、選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的一種的含量為3~15質(zhì)量％和3~20質(zhì)量％、并且選自于由前述黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上的含量為10~40質(zhì)量％。
[0170][8-6a]如前述[8_4a]或[8_5]所述的口服用組合物的制造方法，其特征在于，進(jìn)行噴射包衣的液體的HPMC的含量為5~35質(zhì)量％ (在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、前述糖或糖醇的含量為10~50質(zhì)量％、聚羧乙烯的含量為3~15質(zhì)量％或3~20質(zhì)量％、并且黃原膠的含量為10~40質(zhì)量％。
[0171][8-7]如前述[8-1]~[8-6]、[8_2a]~[8_4a]和[8_6a]中任一項(xiàng)所述口服用組合物的制造方法，其特征在于，藥芯是含有有效成分的片劑芯。
[0172][8-8]如前述[8-1]~[8-7]、[8_2a]~[8_4a]和[8_6a]中任一項(xiàng)所述口服用組合物的制造方法，其中，施加前述噴射包衣的藥芯是具有密封包衣的密封包衣藥芯。
[0173][8-9]前述[8-1]~[8-8]、[8_2a]~[8_4a]和[8_6a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物的制造方法，其中，前述糖或糖醇選自于由赤蘚醇、還原麥芽糖漿和海藻糖所構(gòu)成的組。
[0174][8-10]如前述[8-9]所述的口服用組合物的制造方法，其中，前述糖或糖醇是赤蘚醇。
[0175][8-11]如前述[8-1]~[8-10]、[8_2a]~[8_4a]和[8_6a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物的制造方法，其中，在噴射包衣的液體中還含有三氯蔗糖。
[0176][8-12]如前述[8-11]所述的口服用組合物的制造方法，其特征在于，進(jìn)行噴射包衣的液體的HPMC的含量為5~35質(zhì)量％ (在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、前述糖或糖醇的含量為10~50質(zhì)量％、聚羧乙烯的含量為3~20質(zhì)量％、并且選自于由前述黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上的含量為10~40質(zhì)量％、三氯蔗糖的含量為0.01~5質(zhì)量％。
[0177][8-12a]如前述[8_11]所述的口服用組合物的制造方法，其特征在于，進(jìn)行噴射包衣的液體的HPMC的含量為5~35質(zhì)量％ (在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％，下同)、前述糖或糖醇的含量為10~50質(zhì)量％、聚羧乙烯的含量為3~20質(zhì)量％、黃原膠的含量為10~40質(zhì)量％、三氯鹿糖的含量為0.01~5質(zhì)量％。
[0178][8-13]如前述[8-8]~[8-12]和[8_12a]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物的制造方法，其中，前述密封包衣藥芯在密封包衣(Seal coating)上還具有中間包衣(Middlecoating)。
[0179]本發(fā)明第八方案的口服用組合物的制造方法，能夠容易地對(duì)藥芯進(jìn)行噴射包衣并也容易使其干燥。另外，采用本 制造方法所得到的口服用組合物，盡管由增粘劑進(jìn)行了包衣，但顯示出與未包衣的口服用組合物基本相同的藥劑的溶出性。另外，在采用優(yōu)選方案的制造方法所獲得的包衣用組合物中，其滑動(dòng)性良好且對(duì)粘膜也沒有附著性并具有良好的吞咽性?；蛘?，能夠獲得充分掩蓋令人不快的味道的效果。優(yōu)選兼有這兩者的效果。
[0180]另外，本發(fā)明的第九方案是下述口服用組合物。
[0181][9-1] 一種口服用組合物，其具有含有有效成分的藥芯和在該藥芯上的包衣，并且，該包衣含有:
[0182]選自于由在水存在時(shí)通過多價(jià)金屬離子進(jìn)行了交聯(lián)的聚羧乙烯和通過多價(jià)金屬離子進(jìn)行了交聯(lián)的海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的凝膠狀物質(zhì)；以及
[0183]選自于由黃原膠和瓜爾膠所構(gòu)成的組中的至少一種以上的增粘劑。
[0184][9-2]如前述[9-1]所述的口服用組合物，其中，前述包衣還含有20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇。
[0185][9-3]如前述[9-1]或[9-2]所述的口服用組合物，其中，前述包衣還含有HPMC。
[0186][9-4]如前述[9-3]所述的口服用組合物，其特征在于，凝膠狀物質(zhì)的含量為3~15質(zhì)量％或3~20質(zhì)量％(相對(duì)于包衣中全部成分的質(zhì)量％,下同)、增粘劑的含量為10~40質(zhì)量％、HPMC的含量為5~35質(zhì)量％、并且前述糖或糖醇的含量為10~50質(zhì)量％。
[0187][9-5]如前述[9-1]~[9-4]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其中，前述包衣還含有三氯蔗糖。
[0188][9-6]如前述[9-5]所述的口服用組合物，其特征在于，凝膠狀物質(zhì)的含量為3~20質(zhì)量％ (相對(duì)于包衣中全部成分的質(zhì)量％,下同)、增粘劑的含量為10~40質(zhì)量％、HPMC的含量為5~35質(zhì)量％、前述糖或糖醇的含量為10~50質(zhì)量％、并且三氯鹿糖的含量為0.01~5質(zhì)量％。
[0189][9-7]如前述[9-1]~[9-6]中任一項(xiàng)所述的口服用組合物，其中，藥芯與前述包衣之間還具有密封包衣。
[0190][9-8]如前述[9-7]所述的口服用組合物，其中，密封包衣與前述包衣之間還具有中間包衣。
[0191]本發(fā)明第九方案的口服用組合物，與本發(fā)明第二方案的口服用組合物通過口腔內(nèi)的唾液等的水分所生成的產(chǎn)物相同。即，本發(fā)明第九方案的口服用組合物，其滑動(dòng)性良好且對(duì)粘膜也沒有附著性并具有良好的吞咽性?；蛘撸軌颢@得掩蓋令人不快的味道的效果。優(yōu)選兼有這兩者的效果。在更優(yōu)選方案的口服用組合物中，藥劑的溶出性也得到了改善。
[0192]另外，本發(fā)明的第十方案是下述口服用組合物。
[0193][10-1] 一種口服用組合物，其具有:
[0194]片劑芯(優(yōu)選為小片)，該片劑芯(優(yōu)選為小片)含有作為有效成分的左氧氟沙星水合物，并且還含有結(jié)晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉(α化>)(例如，SffELSTARffB-1 (商品名))和硬脂富馬酸鈉；
[0195]密封包衣，該密封包衣位于該片劑芯上，并且含有HPMC (例如，TC-5R (商品名))和聚乙二醇6000 (7夕口 3'—卟6000)(商品名)；以及，
[0196]包衣， 該包衣位于該密封包衣上，并且含有聚羧乙烯(例如，卡波普974Ρ (商品名))、氯化鈣、黃原膠、三氯蔗糖、HPMC (例如，TC-5E (商品名))、赤蘚醇和HPC (例如，HPC —L (商品名))。
[0197][10-2]如上述[10-1]所述的口服用組合物，前述片劑芯的左氧氟沙星水合物的含量(在片劑芯的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為69.7質(zhì)量％、結(jié)晶纖維素的含量為6.2質(zhì)量％、羧甲基淀粉鈉的含量為17.7質(zhì)量％、預(yù)膠化淀粉的含量為2.7質(zhì)量％、以及硬脂富馬酸鈉的含量為3.7質(zhì)量％，
[0198]前述密封包衣的HPMC的含量(在密封包衣的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為95.2質(zhì)量％、以及聚乙二醇6000 (商品名)的含量為4.8質(zhì)量％，
[0199]前述包衣的聚羧乙烯的含量(在包衣的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為12.7質(zhì)量％、氯化鈣的含量為0.5質(zhì)量％、黃原膠的含量為25.3質(zhì)量％、三氯蔗糖的含量為0.8質(zhì)量％、HPMC的含量為15.2質(zhì)量％、赤蘚醇的含量為35.4質(zhì)量％、以及HPC的含量為
10.1質(zhì)量％。
[0200][10-3]如上述[10-1]所述的口服用組合物，前述片劑芯的左氧氟沙星水合物的含量(在片劑芯的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為69.7質(zhì)量％、結(jié)晶纖維素的含量為6.2質(zhì)量％、羧甲基淀粉鈉的含量為17.7質(zhì)量％、預(yù)膠化淀粉的含量為2.7質(zhì)量％、以及硬脂富馬酸鈉的含量為3.7質(zhì)量％，
[0201]前述密封包衣的HPMC的含量(在密封包衣的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為95.2質(zhì)量％、以及聚乙二醇6000 (商品名)的含量為4.8質(zhì)量％，
[0202]前述包衣的聚羧乙烯的含量(在包衣的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為9.4質(zhì)量％、氯化鈣的含量為0.4質(zhì)量％、黃原膠的含量為26.3質(zhì)量％,三氯鹿糖的含量為0.9質(zhì)量％、HPMC的含量為15.8質(zhì) 量％、赤蘚醇的含量為36.8質(zhì)量％、以及HPC的含量為10.5質(zhì)量％。
[0203]本發(fā)明的第十方案的口服用組合物，其滑動(dòng)性良好且對(duì)粘膜也沒有附著性并具有良好的吞咽性?；蛘撸@得對(duì)來自有效成分的左氧氟沙星水合物的令人不快的味道的掩蓋效果。優(yōu)選兼有這兩者的效果。在更優(yōu)選方案的口服用組合物中，藥劑的溶出性也得到了改善。
[0204]另外，本發(fā)明的第十一方案是下述口服用組合物。
[0205][11-1] 一種口服用組合物，其具有:
[0206]片劑芯(優(yōu)選為小片)，該片劑芯(優(yōu)選為小片)含有作為有效成分的鹽酸伐昔洛韋，并且還含有(i)部分預(yù)膠化淀粉(例如，PCS (商品名))、羧甲基淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉(例如，SffELSTAR WB-1 (商品名))、滑石和硬脂富馬酸鈉、或者(ii )部分預(yù)膠化淀粉(例如，PCS(商品名))、預(yù)膠化淀粉(例如，SffELSTAR WB-1 (商品名))、滑石和硬脂富馬酸鈉；
[0207]密封包衣，該密封包衣位于該片劑芯上，并且含有(iii)預(yù)膠化淀粉(例如，SffELSTAR WB-1 (商品名))和赤蘚醇、或者含有(iv) HPMC (例如，TC-5E (商品名))和赤蘚醇；以及
[0208]包衣，該包衣位于該密封包衣上，并且含有聚羧乙烯(例如，卡波普974P (商品名))、氯化鈣、黃原膠、三氯蔗糖、HPMC (例如，TC-5E (商品名))、赤蘚醇和HPC (例如，HPC —L (商品名))。
[0209][11-2]如上述[11-1]所述的口服用組合物，其中，
[0210]前述片劑芯的鹽酸伐昔洛韋的含量(在片劑芯的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為75.6質(zhì)量％、部分預(yù)膠化淀粉的含量為4.6質(zhì)量％、羧甲基淀粉鈉的含量為13.6質(zhì)量％、預(yù)膠化淀粉的含量為2.0質(zhì)量％、滑石的含量為2.7質(zhì)量％、以及硬脂富馬酸鈉的含量為1.4質(zhì)量％ ；
[0211]前述密封包衣的赤蘚醇的含量(密封包衣的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為90質(zhì)量％、以及預(yù)膠化淀粉的含量為10質(zhì)量％ ；
[0212]前述包衣的聚羧乙烯的含量(在包衣的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為16.7質(zhì)量％、氯化鈣的含量為0.6質(zhì)量％、黃原膠的含量為23.4質(zhì)量％、三氯鹿糖的含量為0.8質(zhì)量％、HPMC的含量為13.9質(zhì)量％、赤蘚醇的含量為33.4質(zhì)量％、以及HPC的含量為
11.1質(zhì)量％。
[0213][11-3]如上述[11-1]所述的口服用組合物，其中，
[0214]前述片劑芯的鹽酸伐昔洛韋的含量(在片劑芯的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為75.6質(zhì)量％、部分預(yù)膠化淀粉的含量為18.7質(zhì)量％、預(yù)膠化淀粉的含量為1.5質(zhì)量％、滑石的含量為2.7質(zhì)量％、以及硬脂富馬酸鈉的含量為1.4質(zhì)量％ ；
[0215]前述密封包衣的HPMC的含量(在密封包衣的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為29.4質(zhì)量％、以及赤蘚醇的含量為70.6質(zhì)量％ ；
[0216]前述包衣的聚羧乙烯的含量(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為9.3質(zhì)量％、氯化鈣的含量為0.2質(zhì)量％、黃原膠的含量為26.1質(zhì)量％、三氯鹿糖的含量為0.9質(zhì)量％、HPMC的含量為15.5質(zhì)量％、赤蘚醇的含量為37.3質(zhì)量％、以及HPC的含量為10.6質(zhì)量％。
[0217]本發(fā)明的第十一方案的口服用組合物，其滑動(dòng)性良好且對(duì)粘膜也沒有附著性并具有良好的吞咽性?；蛘撸@得對(duì)來自有效成分的鹽酸伐昔洛韋的令人不快的味道的掩蓋效果。優(yōu)選兼有這兩者的效果。在更優(yōu)選方案的口服用組合物中，藥劑的溶出性也得到了改
盡
口 ο
[0218]發(fā)明效果
[0219]本發(fā)明優(yōu)選的具有包衣的組合物，通過少量水或唾液而使片劑表層迅速發(fā)生凝膠化，同時(shí)通過從多價(jià)金屬化合物生成的多價(jià)金屬離子來對(duì)作為金屬交聯(lián)增粘劑的第一增粘劑、優(yōu)選為聚羧乙烯和/或海藻酸鈉等第一增粘劑進(jìn)行交聯(lián)，從而使粘度增大、形成比較硬的果凍狀凝膠，由此會(huì)變得容易在粘膜上滑動(dòng)并帶來對(duì)吞咽性的改善。另外，能夠寄望于凝膠化的包衣覆膜在吞咽前的短時(shí)間內(nèi)抑制藥物溶出從而顯示出掩蓋令人不快的味道的效果。進(jìn)而，還能夠寄望于本發(fā)明優(yōu)選的具有包衣的組合物，改善溶出性、即在吞咽后覆膜迅速崩解而不影響藥物溶出。本發(fā)明的包衣用組合物至少具有上述優(yōu)選性質(zhì)中的一個(gè)以上，優(yōu)選具有全部。當(dāng)對(duì)服用量多的藥劑進(jìn)行制劑化時(shí)，本發(fā)明更優(yōu)選的包衣用組合物能夠形成在不影響藥物溶出的情況下改善服用性的制劑。通過本發(fā)明的特別優(yōu)選的包衣用組合物，能夠進(jìn)一步改善令人不快的味道的掩蓋效果。
[0220]另外，通過本發(fā)明優(yōu)選的包衣用組合物，能夠采用通常的包衣技術(shù)來容易地獲得包衣制劑。
【具體實(shí)施方式】
[0221]下面，詳細(xì)說明本發(fā)明。
[0222]本發(fā)明中所用的第一增粘劑是金屬交聯(lián)增粘劑。金屬交聯(lián)增粘劑，是指在少量水的存在下通過從多價(jià)金屬化合物生成的多價(jià)金屬離子進(jìn)行交聯(lián)、并且在不存在水的情況下(在醇溶劑等的存在下)不從多價(jià)金屬化合物生成多價(jià)金屬離子從而不進(jìn)行交聯(lián)的物質(zhì)，只要是顯示有上述性質(zhì)的物質(zhì)即可，沒有特別限定，具體而言，可以舉出聚羧乙烯、海藻酸鈉、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、果膠、羧甲基纖維素、葡甘露聚糖、羧甲基纖維素鈉等，可優(yōu)選舉出聚羧乙烯和海藻酸鈉，可更優(yōu)選舉出聚羧乙烯。通過形成該交聯(lián)而使粘度增大并形成比較硬的果凍狀凝膠，由此，如后面所述，能夠有望獲得在服用時(shí)會(huì)變得容易在粘膜上滑動(dòng)從而帶來改善吞咽性的效果、在吞咽前的短時(shí)間內(nèi)通過抑制藥物溶出來掩蓋令人不快的味道的效果。
[0223]對(duì)本發(fā)明中所用的聚羧乙烯而言，并沒有特別限定，但能夠優(yōu)選使用示出粘度為4000 ~60000mPa.s (0.5%、25°C、20rpm)的聚羧乙烯。示出粘度為 4000 ~40000mPa.s者，難以引起溶出延遲現(xiàn)象，因此更優(yōu)選。作為聚羧乙烯，更具體而言，能夠使用市售的聚羧乙烯，例如，能夠使用卡波普(力一術(shù)^)97IP (商品名)(示出粘度為6420mPa.s,Lubrizol Advanced Material Inc.制造)、卡波普974P(商品名)(不出粘度為 32850mPa *s,Lubrizol Advance Material Inc.制造)、HIVISWAK0 (7W 匕' 7 7 ^ 一)103 (商品名)(不出粘度為15000mPa.s，和光純藥工業(yè)株式會(huì)社)、HIVISWAK0104 (商品名)(示出粘度為26000mPa.s，和光純藥工業(yè)株式會(huì)社)、HIVISWAK0105 (商品名)(示出粘度為4000mPa.s,和光純藥工業(yè)株式會(huì)社)等。
[0224]對(duì)本發(fā)明中所用的海藻酸鈉沒有特別限定，但能夠優(yōu)選使用示出粘度在600mPa.s以上(1%/1%KC1溶液、25°C )的海藻酸鈉。更優(yōu)選示出粘度為800~1600mPa.s的海藻酸鈉。作為海藻酸鈉，更具體而言，能夠使用市售的海藻酸鈉，例如Kimica AlginC今務(wù)力7*卟￥>)1-8 (示出粘度為800~900mPa.s (1%、2(TC )，Kimica公司(今S力社))、Duck Algin (夕' 'y 夕了)1 年' 'y)(商品名)(不出粘度:850mPa.s, Kibun Food ChemifaC0., Ltd.(紀(jì)文7 —卜''夕 7 O)等。
[0225]聚羧乙烯、海藻酸鈉等第一增粘劑，是在水的存在下、通過從后述多價(jià)金屬化合物生成的多價(jià)金屬離子來進(jìn)行交聯(lián)從而使粘度增大、形成比較硬的果凍狀凝膠的金屬交聯(lián)增粘劑。本發(fā)明組合物中的聚羧乙烯和海藻酸鈉，優(yōu)選實(shí)質(zhì)上未通過多價(jià)金屬離子而得到交聯(lián)的聚羧乙烯和海藻酸鈉。作為本發(fā)明包衣用組合物中去除溶劑以外的全部成分中的質(zhì)量％，優(yōu)選聚羧乙烯或海藻酸鈉的含量為3~15質(zhì)量％,更優(yōu)選為10~13質(zhì)量％?；蛘?作為本發(fā)明包衣用組合物中去除溶劑以外的全部成分中的質(zhì)量％，優(yōu)選聚羧乙烯或海藻酸鈉的含量為3~20質(zhì)量％，更優(yōu)選為3~15質(zhì)量％或8~18質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選為9~17質(zhì)量％。相對(duì)于本發(fā)明口服用組合物的包衣中的全部成分(下面有時(shí)記作“包衣覆膜”)的比率也同樣。
[0226]在本說明書中，所謂多價(jià)金屬化合物是指鈣、鎂、鋁、鋅等多價(jià)金屬在制藥學(xué)上可容許的水溶性鹽。具體而言，可以舉出氯化鈣、氯化鎂、氯化鋁、硫酸鋁、鉀明礬(力U $ 3々八 >)、氯化鐵明礬(塩化鉄>)、銨明礬(7* > ? 二々Λ S 3々K >)、硫酸鐵、氫氧化鋁、硅酸鋁、磷酸鋁、檸檬酸鐵、氧化鎂、氧化鈣、氧化鋅、硫酸鋅或者它們的水合物等。優(yōu)選為氯化鈣或其水合物，更優(yōu)選為二水氯化鈣。從多價(jià)金屬化合物生成的多價(jià)金屬離子，具體而言，可以舉出鈣離子、鎂離子、鋁離子、二價(jià)或三價(jià)鐵離子、鋅離子等。優(yōu)選為鈣離子。
[0227]優(yōu)選本發(fā)明中所用的多價(jià)金屬化合物的配合量相對(duì)于選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的第一增粘劑為2~15質(zhì)量％。更優(yōu)選為2~11質(zhì)量％?；蛘?本發(fā)明中所用的多價(jià)金屬化合物的配合量，以本發(fā)明包衣用組合物中去除溶劑以外的全部成分中的質(zhì)量％計(jì)，優(yōu)選為0.1~I質(zhì)量％,更優(yōu)選為0.2~0.7質(zhì)量％。
[0228]對(duì)本發(fā)明中所用的黃原膠沒有特別限定，但能夠優(yōu)選使用示出粘度在600mPa.s以上(1%/1%KC1溶液、25°C)的黃原膠。更優(yōu)選示出粘度為800~1600mPa-s的黃原膠。作為黃原膠，更具體而言，能夠使用市售的黃原膠，例如KeltrolCG-T (商品名)(示出粘度為1555mPa.s,三晶株式會(huì)社)、San-Ace (寸>二一)(商品名)(不出粘度為1600mPa.S，三榮源F.F.1.株式會(huì)社(三栄源工7.工7.7 ^ ))等。
[0229]對(duì)本發(fā)明中所用的瓜爾膠沒有特別限定，但能夠優(yōu)選使用示出粘度在600mPa.s以上(1%/1%KC1溶液、25°C)的瓜爾膠。更優(yōu)選示出粘度為800~1600mPa.s (1%/1%KC1溶液、25°C )的瓜爾膠。作為瓜爾膠，更具體而言，能夠使用市售的瓜爾膠，例如瓜爾膠RGlOO(商品名)(不出粘度為 IlOOmPa.s, MRC Polysaccharide C0., Ltd.(工 A τ*—jl.v 一 >J寸7力9 4卜))。另外，也能夠使用VIS TOP ( O卜7 7°)D-2029 (商品名)(示出粘度為約450mPa.s (0.5%)，三榮源F.F.1.株式會(huì)社)。
[0230]黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉是第二增粘劑，通過添加第二增粘劑來使片劑之間產(chǎn)生適度的附著性，會(huì)使片劑在口腔內(nèi)的相互凝聚性變好并易于吞咽。在包衣覆膜中選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上的第二增粘劑的含量，能夠根據(jù)其它成分組成來適當(dāng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，但為了形成良好的服用性，優(yōu)選為10~40質(zhì)量％，更優(yōu)選為20~30質(zhì)量％。
[0231]作為本發(fā)明包衣用組合物和口服用組合物中的第一增粘劑和第二增粘劑的組合(其中，若第一增粘劑為海藻酸鈉，則第二增粘劑不是海藻酸鈉)，可例舉如下組合:
[0232](I)第一增粘劑為聚羧乙烯和第二增粘劑為黃原膠的組合；
[0233](2)第一增粘劑為聚羧乙烯和第二增粘劑為瓜爾膠的組合；
[0234](3)第一增粘劑為 聚羧乙烯和第二增粘劑為海藻酸鈉的組合；
[0235](4)第一增粘劑為聚羧乙烯和第二增粘劑為黃原膠和瓜爾膠的組合；
[0236](5)第一增粘劑為聚羧乙烯和第二增粘劑為黃原膠和海藻酸鈉的組合；
[0237](6)第一增粘劑為聚羧乙烯和第二增粘劑為瓜爾膠和海藻酸鈉的組合；
[0238](7)第一增粘劑為聚羧乙烯和第二增粘劑為黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉的組合；
[0239](8)第一增粘劑為海藻酸鈉和第二增粘劑為黃原膠的組合；
[0240](9)第一增粘劑為海藻酸鈉和第二增粘劑為瓜爾膠的組合；以及
[0241](10)第一增粘劑為海藻酸鈉和第二增粘劑為黃原膠和瓜爾膠的組合。
[0242]作為本發(fā)明優(yōu)選方案中的第一增粘劑和第二增粘劑的組合，可例示如下組合:
[0243](I)第一增粘劑為聚羧乙烯和第二增粘劑為黃原膠的組合；
[0244](2)第一增粘劑為聚羧乙烯和第二增粘劑為瓜爾膠的組合；
[0245](3)第一增粘劑為聚羧乙烯和第二增粘劑為海藻酸鈉的組合；
[0246](4)第一增粘劑為海藻酸鈉和第二增粘劑為黃原膠的組合；以及
[0247](5)第一增粘劑為海藻酸鈉和第二增粘劑為瓜爾膠的組合。
[0248]本發(fā)明更優(yōu)選方案中的第一增粘劑和第二增粘劑的組合，是(I)第一增粘劑為聚羧乙烯和第二增粘劑為黃原膠的組合。
[0249]口服用組合物(例如片劑等)的表層，是通過含有選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的第一增粘劑、多價(jià)金屬化合物、以及選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上的第二增粘劑的包衣用組合物進(jìn)行包衣而成，該表層通過少量水或唾液而迅速發(fā)生凝膠化，同時(shí)通過從多價(jià)金屬化合物生成的多價(jià)金屬離子來對(duì)聚羧乙烯和/或海藻酸鈉進(jìn)行交聯(lián)而使粘度增大、形成比較硬的果凍狀凝膠，由此會(huì)變得容易在粘膜上滑動(dòng)并使吞咽性得到改善。同時(shí)，該凝膠化的覆膜顯示出在吞咽前的短時(shí)間內(nèi)通過抑制藥物溶出而掩蓋令人不快的味道的效果。當(dāng)使用后述多單元片時(shí)，片劑在口腔內(nèi)的相互凝聚性也變好并使吞咽性得到改善。
[0250]本發(fā)明中能夠使用的三氯蔗糖，是作為蔗糖的替代品而得到廣泛應(yīng)用的甜味料。優(yōu)選包衣覆膜中的三氯蔗糖的含量(相對(duì)于包衣覆膜中去除溶劑以外的全部成分的質(zhì)量％)為0.01~5質(zhì)量％，更優(yōu)選為0.5~I質(zhì)量％或0.1~2質(zhì)量％。本發(fā)明中能夠使用的三氯蔗糖，被認(rèn)為會(huì)顯示對(duì)令人不快的味道的掩蓋效果有更進(jìn)一步改善的效果。
[0251]本發(fā)明能夠使用的糖或糖醇是20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇。優(yōu)選溶解度在50以上。所謂溶解度，是指溶質(zhì)溶解在100g水中的最大質(zhì)量(g)。作為本發(fā)明能夠使用的優(yōu)選的糖或糖醇，可以舉出海藻糖、麥芽糖、赤蘚醇、麥芽糖醇(還原麥芽糖漿)等?；诜酶械挠^點(diǎn)，優(yōu)選在入口時(shí)感到適度甜味的赤蘚醇、麥芽糖醇。另外，從制劑保存穩(wěn)定性的角度出發(fā)，特別優(yōu)選為吸濕性低的赤蘚醇、麥芽糖醇、海藻糖。優(yōu)選包衣覆膜中的糖或糖醇的含量(相對(duì)于包衣覆膜中去除溶劑以外的全部成分的質(zhì)量％)為10~50質(zhì)量％，更優(yōu)選為30~40質(zhì)量％。
[0252]本發(fā)明能夠使用的20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇，通過增粘劑來加速凝膠膨脹。并且，根據(jù)以上所述，認(rèn)為這顯示出對(duì)凝膠的崩解也有促進(jìn)效果并對(duì)藥物溶出性有改善效果。
[0253]對(duì)本發(fā)明中所用的 HPMC沒有特別限定，但優(yōu)選其粘度在IOOmPa.s以下，更優(yōu)選其粘度在IOmPa-S以下。作為HPMC，更具體而言，能夠使用市售的HPMC，例如TC-5E (商品名)(示出粘度為3mPa*s，信越化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社)、TC-5R (商品名)(示出粘度為6mPa *s，信越化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社)等。
[0254]優(yōu)選包衣覆膜中的HPMC的含量(相對(duì)于包衣覆膜中去除溶劑以外的全部成分的質(zhì)量％)為5~35質(zhì)量％，更優(yōu)選為10~30質(zhì)量％。更優(yōu)選為10~20質(zhì)量％或13~25
質(zhì)量％。
[0255]通過HPMC和在口腔內(nèi)20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇進(jìn)行組合，與單獨(dú)用該糖或糖醇時(shí)相比，能夠促進(jìn)凝膠的崩解?；诖耍軌蚍乐乖谛枰缙谶M(jìn)行凝膠崩解時(shí)單純對(duì)該糖或糖醇進(jìn)行增量。
[0256]如上所述，通過并用HPMC和20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇，能顯示出協(xié)同效果并促進(jìn)凝膠的崩解?；诖耍瑫?huì)在該凝膠用于對(duì)藥芯進(jìn)行包衣的情況下達(dá)到改善藥物溶出性的效果。優(yōu)選HPMC與該糖或糖醇的配合比(質(zhì)量比)為1:1~1:4，更優(yōu)選為1:2~1:3。
[0257]所謂本發(fā)明的第五~第八方案所用的增粘劑，是指在接觸水分的情況下發(fā)生凝膠化的物質(zhì)，只要是顯示有這種性質(zhì)的物質(zhì)即可，沒有特別限定，包括本發(fā)明的第一~第四方案的說明中所記載的金屬交聯(lián)增粘劑、第二增粘劑。更具體而言，可以舉出聚羧乙烯、黃原膠、淀粉及其衍生物、瓊脂、海藻酸鈉、阿拉伯半乳聚糖、半乳甘露聚糖、纖維素及其衍生物、卡拉膠、葡聚糖、黃蓍膠、明膠、果膠、透明質(zhì)酸、瓜爾膠、結(jié)冷膠、膠原蛋白、酪蛋白等。
[0258]增粘劑可以單獨(dú)使用或者組合幾種一起使用，優(yōu)選含有金屬交聯(lián)增粘劑在內(nèi)的兩種以上的組合。作為優(yōu)選的例子，可以舉出作為金屬交聯(lián)增粘劑的選自于聚羧乙烯和海藻酸鈉中的一種以上、與選自于黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉中的一種以上的組合(其中，去除相同物質(zhì)的組合)。
[0259]本發(fā)明的包衣用組合物和本發(fā)明的具有包衣的口服用組合物，還可以含有羥丙纖維素(下面，有時(shí)也記作“HPC”)等。HPC在溶解于醇后能夠得到適度粘性，因此在將包衣用組合物分散于乙醇中進(jìn)行噴射包衣時(shí)，能夠抑制粒子快速沉淀并在保持均勻性上有利。并且，作為結(jié)合劑有助于粒子附著于片劑表面上，在提高包衣效率的同時(shí)還能夠形成光滑的覆膜。基于上述理由，在包衣用組合物中添加一定量的HPC會(huì)有利于制造具有包衣的口服用組合物。
[0260]作為本發(fā)明能夠使用的HPC，并沒有特別限定，但優(yōu)選其粘度低，優(yōu)選其粘度在IOmPa.s (2%，20°C)以下。作為HPC，更具體而言，能夠使用市售的HPC，例如HPC-L (商品名)(示出粘度為6.0~IOmPa.s,日本曹達(dá)株式會(huì)社)、HPC-SL (商品名)(示出粘度為
3.0~5.9mPa-s,日本曹達(dá)株式會(huì)社)等。優(yōu)選包衣覆膜中的HPC的含量(包衣覆膜中去除溶劑以外的全部成分中的質(zhì)量)為0.1~15質(zhì)量％，更優(yōu)選為5~15質(zhì)量％或0.1~12質(zhì)量％。噴射包衣所用的本發(fā)明包衣用組合物(包衣液)中的HPC的含量為包衣液總質(zhì)量的0.1~5質(zhì)量％，優(yōu)選為0.2~3質(zhì)量％，更優(yōu)選為0.5~1.8質(zhì)量％。
[0261]作為能夠在配制本發(fā)明的包衣組合物中使用的溶劑，能夠使用水、醇、或者水與醇的混合溶劑等。其中優(yōu)選為醇。 作為醇，優(yōu)選為乙醇或無水乙醇。在此，乙醇是指含有乙醇(C2H6O)為95.1~96.9vol%以上，無水乙醇是指含有乙醇在99.5vol%以上。優(yōu)選為95.1~96.9vol%以上的乙醇。
[0262]在本發(fā)明的包衣用組合物的配制中，也可以含有甘油。甘油在包衣用組合物中作為增塑劑起作用，具有在包衣覆膜與水接觸時(shí)促進(jìn)凝膠膨脹的效果。作為本發(fā)明的組合物所用的甘油，并沒有特別限定，但優(yōu)選在定量時(shí)相對(duì)于進(jìn)行換算的脫水物含有甘油為98.0%以上的濃甘油。在含有甘油時(shí)，甘油含量為含有溶劑的包衣用組合物的總質(zhì)量的0.1~5質(zhì)量％，優(yōu)選為0.5~3質(zhì)量％，更優(yōu)選為0.5~I質(zhì)量％。
[0263]此外，在配制包衣用組合物中，根據(jù)使用的增粘劑的種類或者量，還能夠使用水或水.醇混合溶劑等水系溶劑。當(dāng)作為本發(fā)明包衣用組合物使用水系溶劑時(shí)，若提高包衣用組合物的濃度則有時(shí)會(huì)使粘度變高且操作性變差，因此需要適宜選擇與包衣用組合物的性質(zhì)對(duì)應(yīng)的包衣方法。
[0264]本發(fā)明的幾種方案的包衣用組合物，其含有:
[0265]作為第一增粘劑的聚羧乙烯(例如，卡波普974P (商品名))；
[0266]作為多價(jià)金屬化合物的氯化鈣；
[0267]作為第二增粘劑的黃原膠；
[0268]三氯蔗糖；
[0269]HPMC (例如，TC-5E (商品名))；
[0270]作為20°C時(shí)的溶解度為30以上的糖或糖醇的赤蘚醇；
[0271]HPC (例如，HPC-L (商品名))；以及[0272]作為溶劑的乙醇。
[0273]優(yōu)選在上述包衣用組合物中，聚羧乙烯的含量(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為3~20質(zhì)量％,更優(yōu)選為9~17質(zhì)量％ ;氯化鈣的含量為0.1~I質(zhì)量％,更優(yōu)選為0.2~0.7質(zhì)量％ ;黃原膠的含量為10~40質(zhì)量％，更優(yōu)選為20~30質(zhì)量％ ;三氯蔗糖的含量為0.01~5質(zhì)量％，更優(yōu)選為0.5~I質(zhì)量％ ；HPMC的含量為5~35質(zhì)量％，更優(yōu)選為10~20質(zhì)量％ ;赤蘚醇的含量為10~50質(zhì)量％，更優(yōu)選為30~40質(zhì)量％ ；HPC的含量為0.1~15質(zhì)量％，更優(yōu)選為5~15質(zhì)量％。
[0274]進(jìn)一步優(yōu)選在上述包衣用組合物中，聚羧乙烯的含量(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為12.7質(zhì)量％，氯化鈣的含量為0.5質(zhì)量％，黃原膠的含量為25.3質(zhì)量％，三氯蔗糖的含量為0.8質(zhì)量％，HPMC的含量為15.2質(zhì)量％，赤蘚醇的含量為35.4質(zhì)量％，HPC的含量為10.1質(zhì)量％。
[0275]在其它進(jìn)一步優(yōu)選的方案中，在上述包衣用組合物中，聚羧乙烯的含量(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為9.4質(zhì)量％，氯化鈣的含量為0.4質(zhì)量％，黃原膠的含量為26.3質(zhì)量％，三氯蔗糖的含量為0.9質(zhì)量％，HPMC的含量為15.8質(zhì)量％，赤蘚醇的含量為
36.8質(zhì)量％，HPC的含量為10.5質(zhì)量％。
[0276]在其它進(jìn)一步優(yōu)選的方案中，在上述包衣用組合物中，聚羧乙烯的含量(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為16.7質(zhì)量％，氯化鈣的含量為0.6質(zhì)量％，黃原膠的含量為23.4質(zhì)量％，三氯蔗糖的含量為0.8質(zhì)量％，HPMC的含量為13.9質(zhì)量％，赤蘚醇的含量為33.4質(zhì)量％，HPC的含量為11.1質(zhì)量％。
[0277]在其它進(jìn)一步優(yōu)選的方案中，在上述包衣用組合物中，聚羧乙烯的含量(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為9.3質(zhì)量％，氯化鈣的含量為0.2質(zhì)量％，黃原膠的含量為26.1質(zhì)量％，三氯蔗糖的含量為0.9質(zhì)量％，HPMC的含量為15.5質(zhì)量％，赤蘚醇的含量為
37.3質(zhì)量％，HPC的含量為10.6質(zhì)量％。
[0278]作為配制本發(fā)明第一方案的包衣用組合物的方法，可以將構(gòu)成本發(fā)明包衣用組合物的成分溶解或者均勻地分散于水、醇、或者水和醇的混合溶劑等中。優(yōu)選將其它構(gòu)成成分均勻分散于溶解有多價(jià)金屬化合物的醇溶液中的方法。具體而言，可以在溶解有多價(jià)金屬化合物的醇溶液中，通過均勻地分散下述微粉末來進(jìn)行配制，該微粉末含有選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種的第二增粘劑(優(yōu)選為黃原膠)、以及選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的第一增粘劑(優(yōu)選為聚羧乙烯)(并且，若第一增粘劑是海藻酸鈉，則第二增粘劑不是海藻酸鈉)，優(yōu)選為(i)還含有HPMC和/或20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇、或者(ii)還含有選自于由三氯蔗糖、HPMC和20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇所構(gòu)成的組中的至少一種以上。更優(yōu)選使用乙醇作為溶劑。
[0279]更優(yōu)選通過另外配制將下述微粉末均勻地分散于乙醇和甘油的混合液中而形成的懸浮液并在其中添加將多價(jià)金屬化合物溶解于乙醇而形成的溶液來配制包衣液，該微粉末包括選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種第二增粘劑(更優(yōu)選為黃原膠)、作為金屬交聯(lián)增粘劑的第一增粘劑(更優(yōu)選為選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的增粘劑，更進(jìn)一步優(yōu)選為聚羧乙烯)(其中，若第一增粘劑是海藻酸鈉則第二增粘劑不是海藻酸鈉)、HPMC、以及20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇。
[0280]更優(yōu)選通過另外配制將下述微粉末均勻地分散于乙醇和甘油的混合液中而形成的懸浮液并在其中添加將多價(jià)金屬化合物溶解于乙醇而形成的溶液來配制包衣液，該微粉末包括選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種第二增粘劑(更優(yōu)選為黃原膠)、作為金屬交聯(lián)增粘劑的第一增粘劑(更優(yōu)選為選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的增粘劑，更進(jìn)一步優(yōu)選為聚羧乙烯)(其中，若第一增粘劑是海藻酸鈉，則第二增粘劑不是海藻酸鈉)、三氯蔗糖、HPMC、以及20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇。[0281]作為配制本發(fā)明第五方案的包衣用組合物的方法，是通過在分散有增粘劑的懸浮液或者溶解有增粘劑的溶液中溶解或均勻地分散含有HPMC和20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇的微粉末來進(jìn)行配制。與上述同樣地，優(yōu)選使用醇作為溶劑。更優(yōu)選為乙醇。
[0282]優(yōu)選根據(jù)需要采用噴射式磨機(jī)等粉碎機(jī)來使構(gòu)成本發(fā)明包衣用組合物成分的粒徑變細(xì)以使其成為均勻分散的懸浮液。作為粒徑，優(yōu)選中值粒徑(median size)(D50:在將粉體按某粒徑分成兩部分時(shí)粒徑大的部分與粒徑小的部分成為等量的粒徑為中值粒徑)在35 μ m以下,更優(yōu)選在25 μ m以下,進(jìn)一步優(yōu)選在10 μ m以下。
[0283]作為將本發(fā)明包衣用組合物在藥芯或口服用固體物質(zhì)上進(jìn)行包衣的方法，能夠使用公知的包衣技術(shù)，沒有特別限定。例如，能夠使用鍋包衣裝置、流化床包衣裝置、通氣式轉(zhuǎn)鼓包衣裝置等。特別是，對(duì)后述的小片包衣而言，適于采用通氣式轉(zhuǎn)鼓包衣裝置。另外，通過采用這些裝置來進(jìn)行噴射包衣、粉末包衣，能夠在藥芯或口服用固體物質(zhì)上進(jìn)行包衣。優(yōu)選包衣方法為噴射包衣。特別優(yōu)選使用噴頭連續(xù)地進(jìn)行提供。能夠采用單次包衣的方式對(duì)藥芯或口服用固體物質(zhì)進(jìn)行包衣。但是，并不限于單次，也可以施行多次包衣處理。
[0284]如上述優(yōu)選的示例，若使用醇作為溶劑，則能夠獲得聚羧乙烯、海藻酸鈉等第一增粘劑實(shí)質(zhì)上未通過多價(jià)金屬離子進(jìn)行交聯(lián)的粘度低的包衣用組合物。因此，能夠容易地施行噴射包衣。另外，由于使用醇溶液，所以還能夠以短時(shí)間施行包衣后的干燥，這在制造上是有利的。
[0285]此外，當(dāng)本發(fā)明第二方案的口服用組合物是如上所述地使用醇作為溶劑進(jìn)行包衣而獲得時(shí)，包衣覆膜中的聚羧乙烯、海藻酸鈉等第一增粘劑，若在覆膜與水分不接觸的狀態(tài)下則處于實(shí)質(zhì)上未通過多價(jià)金屬離子而得到交聯(lián)的狀態(tài)。
[0286]也能夠使用水作為溶劑來制造口服用組合物。當(dāng)使用水作為溶劑時(shí)，使聚羧乙烯、海藻酸鈉等第一增粘劑在實(shí)質(zhì)上通過多價(jià)金屬離子而得到交聯(lián)，并形成粘度高的包衣用組合物。因此，通過采用該包衣用組合物對(duì)藥芯或口服用固體物質(zhì)進(jìn)行包衣，能夠制造本發(fā)明第九方案的口服用組合物，該口服用組合物中含有選自于由通過多價(jià)金屬離子而得到交聯(lián)的聚羧乙烯、通過多價(jià)金屬離子而得到交聯(lián)的海藻酸鈉等所構(gòu)成的組中的凝膠狀物質(zhì)。
[0287]優(yōu)選本發(fā)明包衣用組合物的固體成分含量相對(duì)于被包衣的藥芯或口服用固體物質(zhì)為2~30質(zhì)量％，更優(yōu)選為3~15質(zhì)量％。通過如此操作所獲得的包衣口服用組合物的包衣覆膜的厚度為10~100 μ m,優(yōu)選為20~70 μ m。
[0288]對(duì)噴射包衣所用的本發(fā)明包衣用組合物(包衣液)中選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的第一增粘劑的含量而言，當(dāng)存在于包衣液中時(shí)，相對(duì)于包衣液的總質(zhì)量，例如為0.5~5質(zhì)量％，優(yōu)選為0.5~4質(zhì)量％，更優(yōu)選為0.5~3質(zhì)量％。
[0289]對(duì)選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種的第二增粘劑的含量而言，當(dāng)存在于包衣液中時(shí)，相對(duì)于包衣液的總質(zhì)量，例如為I~5質(zhì)量％，優(yōu)選為I~4質(zhì)量％，更優(yōu)選為3~4質(zhì)量％。[0290]整個(gè)增粘劑的含量，當(dāng)存在于包衣液中時(shí)，相對(duì)于包衣液的總質(zhì)量，例如為1.5~10質(zhì)量％，優(yōu)選為1.5~8質(zhì)量％，更優(yōu)選為3.5~7質(zhì)量％。
[0291]當(dāng)HPMC存在于包衣液中時(shí)，HPMC的含量為包衣液的總質(zhì)量的I~10質(zhì)量％，優(yōu)選為I~5質(zhì)量％，更優(yōu)選為1.5~3.5質(zhì)量％。
[0292]在噴射包衣所用的本發(fā)明包衣用組合物(包衣液)中在20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇，當(dāng)存在于包衣液中時(shí)，其含量為包衣液總質(zhì)量的I~10質(zhì)量％，優(yōu)選為I~6質(zhì)量％，更優(yōu)選為3~6質(zhì)量％。
[0293]當(dāng)三氯蔗糖存在于包衣液中時(shí)，三氯蔗糖的含量為包衣液的總質(zhì)量的0.001~0.7質(zhì)量％，優(yōu)選為0.01~0.3質(zhì)量％，更優(yōu)選為0.05~0.2質(zhì)量％。
[0294]本發(fā)明的包衣用組合物包括:組合了應(yīng)含有成分的試劑盒，或者，將應(yīng)含有成分按兩個(gè)以上分開的組合物的組合或試劑盒。例如，是含有第一增粘劑和第二增粘劑、根據(jù)需要而含有選自(i)HPMC和20°C時(shí)的溶解度為30以上的糖或糖醇、或者(ii )三氯蔗糖、HPMC和20°C時(shí)的溶解度為30以上的糖或糖醇所構(gòu)成的組中的至少一種以上的包衣用組合物(A)、與含有多價(jià)金屬化合物的包衣用組合物(B)的組合等。另外，還可舉出如下示例:由前述包衣用組合物(A)與多價(jià)金屬化合物(C)組合而成的試劑盒；由含有第一增粘劑和第二增粘劑組合的組合物(D)、HPMC和20°C時(shí)的溶解度為30以上的糖或糖醇的包衣用組合物(E)與多價(jià)金屬化合物(C)組合而成的試劑盒；由含有選自第一增粘劑和第二增粘劑組合的組合物(D)、三氯蔗糖、HPMC和20°C時(shí)的溶解度為30以上的糖或糖醇所構(gòu)成的組中的至少一種以上的包衣用組合物(E’ )與多價(jià)金屬化合物(C)組合而成的試劑盒等。
[0295]可以將這些組合或者試劑盒中所含的成分合并后如上所述地對(duì)藥芯或口服用固體物質(zhì)進(jìn)行包衣。另外，也可以使用溶解或均勻分散于醇溶劑或水中而成的各包衣用組合物，按順序?qū)λ幮净蚩诜霉腆w物質(zhì)進(jìn)行包衣。另外，此時(shí)也可以改變?nèi)軇﹣磉M(jìn)行包衣。在上述示例中，能夠首先使用溶解或均勻分散于醇溶劑中而成的組合物(A)對(duì)藥芯或口服用固體物質(zhì)進(jìn)行包衣，其次使用溶解于水中而成的組合物(B)進(jìn)行包衣。此時(shí)，能夠制造本發(fā)明第九方案的口服用組合物，該口服用組合物，在組合物(A)和組合物(B)的界限內(nèi)，含有第一增粘劑通過多價(jià)金屬離子而進(jìn)行局部交聯(lián)形成的包衣。
[0296]本發(fā)明第二方案的口服用組合物，能夠通過用本發(fā)明第一方案的包衣用組合物對(duì)藥芯進(jìn)行包衣來獲得。其中，對(duì)該方法沒有限定，只要在藥芯表面上具有聚羧乙烯、海藻酸鈉等第一增粘劑、多價(jià)金屬化合物、以及黃原膠、瓜爾膠、海藻酸鈉等第二增粘劑(其中，若第一增粘劑是海藻酸鈉，則第二增粘劑不是海藻酸鈉)的口服用組合物，均被包括在本發(fā)明第二方案的口服用組合物的范圍內(nèi)。
[0297]本發(fā)明第六方案的口服用組合物，能夠通過用本發(fā)明第五方案的包衣用組合物對(duì)藥芯進(jìn)行包衣來獲得 。其中，不限于該方法，只要在藥芯表面上具有增粘劑、20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇和HPMC的口服用組合物，均被包括在本發(fā)明第六方案的口服用組合物的范圍內(nèi)。
[0298]在本發(fā)明中，含有口服用組合物所用的有效成分的藥芯，可以舉出片劑芯、丸劑芯、膠囊劑芯、微丸(pellet)芯、顆粒劑芯等固體制劑?？诜霉腆w物質(zhì)，只要是含有固體的藥芯，以其他口服方式使用的固體物質(zhì)也可，沒有特別限定。在服用量多的制劑中，避免制劑大型化，減少每片藥劑含量，并且優(yōu)選使體積達(dá)到最小限度狀態(tài)的小片作為藥芯。小片可采用通常的設(shè)備進(jìn)行制造。
[0299]本說明書中所用的小片是片劑的一種方式，是指直徑和厚度在6mm以下的粒狀固體制劑。在服用量多的有效成分的情況下，若直徑為3~4_，則一次服用個(gè)數(shù)成為20~100個(gè)左右。在本說明書中，如此地一次服用粒數(shù)在10個(gè)以上的口服制劑中的一次服用的分量稱作“多單元”。優(yōu)選直徑和厚度為0.5~5mm、更優(yōu)選為2~4mm的粒狀片劑。
[0300]在本發(fā)明的口服用組合物中，可以在含有有效成分的藥芯或口服用固體物質(zhì)與包衣(在本說明書中有時(shí)稱作“外層包衣(over-coating)”)之間設(shè)置密封包衣。具有密封包衣的本發(fā)明口服用組合物，能夠使用本發(fā)明包衣用組合物對(duì)具有密封包衣的密封包衣藥芯進(jìn)行包衣等處理而獲得。
[0301]通過對(duì)藥芯進(jìn)行密封包衣，能夠有望防止藥芯成分在保存期間向包衣層移動(dòng)而引起與包衣層成分發(fā)生配合變化，防止藥芯中令人不快的味道成分在保存期間向包衣層移動(dòng)而減弱由包衣產(chǎn)生的服用時(shí)掩蓋令人不快的味道的效果，或者有望增強(qiáng)由包衣產(chǎn)生的服用時(shí)掩蓋令人不快的味道的效果。
[0302]密封包衣，能夠通過公知的包衣技術(shù)使用密封包衣組合物對(duì)含有有效成分的藥芯進(jìn)行包衣而獲得。密封包衣組合物，只要能夠防止在口服用組合物保存期間藥芯成分向包衣移動(dòng)即可，例如，可以舉出含有(i)選自于由HPMC、HPC、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、支鏈淀粉、丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯的共聚物等所構(gòu)成的組中的至少一者、或者(ii)選自于由HPMC、HPC、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、支鏈淀粉、丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯的共聚物、預(yù)膠化淀粉、赤蘚醇、聚乙二醇6000 (商品名)、滑石、輕質(zhì)硅酸酐等所構(gòu)成的組中的至少一者的組合物。
[0303]作為能夠在配制本 發(fā)明的密封包衣組合物中使用的溶劑，能夠使用水、醇、或者水與醇的混合溶劑等。
[0304]優(yōu)選密封包衣用組合物的固體成分含量相對(duì)于被包衣的藥芯或口服用固體物質(zhì)為I~10質(zhì)量％，更優(yōu)選為2~5質(zhì)量％。通過如此操作所獲得的含有密封包衣的口服用組合物的密封包衣覆膜的厚度為10~80 μ m,優(yōu)選為20~40 μ m。
[0305]本發(fā)明的幾種方案的口服用組合物，沒有密封包衣。
[0306]在本發(fā)明的口服用組合物中，也可以在密封包衣與包衣之間進(jìn)一步設(shè)置中間包衣。具有中間包衣的本發(fā)明口服用組合物，能夠通過本發(fā)明包衣用組合物對(duì)具有密封包衣和中間包衣的中間包衣-密封包衣藥芯進(jìn)行包衣等處理而獲得。
[0307]通過對(duì)藥芯設(shè)置中間包衣，能夠在保持掩蓋令人不快的味道的效果的狀態(tài)下提高藥物溶出速度。
[0308]中間包衣能夠通過將中間包衣組合物采用公知的包衣技術(shù)對(duì)具有密封包衣的密封包衣藥芯進(jìn)行包衣而獲得。中間包衣組合物，只要是增強(qiáng)本發(fā)明的作為包衣組合物的外層包衣的崩解性的組合物即可，例如，可以舉出含有由前述20°C時(shí)的溶解度為30以上的糖或糖醇、低粘度的HPMC等所構(gòu)成的組中的至少一者的組合物，優(yōu)選舉出選自于由赤蘚醇、TC-5E (信越化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社)等所構(gòu)成的組中的至少一者。
[0309]作為能夠在配制本發(fā)明的中間包衣組合物中使用的溶劑，能夠使用水、醇、或者水與醇的混合溶劑等。
[0310]優(yōu)選中間包衣用組合物的固體成分含量相對(duì)于被包衣的藥芯或口服用固體物質(zhì)為I~10質(zhì)量％，更優(yōu)選為2~5質(zhì)量％。通過如此操作所獲得的含有中間包衣的口服用組合物的中間包衣覆膜的厚度為10~80 μ m，優(yōu)選為20~40 μ m。
[0311]本發(fā)明的幾種方案的口服用組合物，沒有中間包衣。
[0312]本發(fā)明的口服用組合物，例如，其構(gòu)成為:
[0313](i)藥芯/外層包衣；
[0314](ii)藥芯/密封包衣/外層包衣；或者
[0315](iii)藥芯/密封包衣/中間包衣/外層包衣。
[0316]優(yōu)選其構(gòu)成為:
[0317](ii)藥芯/密封包衣/外層包衣；或者
[0318](iii)藥芯/密封包衣/中間包衣/外層包衣。
[0319]更優(yōu)選其構(gòu)成為:
[0320](ii)藥芯/密封包衣/外層包衣。
[0321]本發(fā)明的幾種方案的口服用組合物，其中，其具有含有有效成分的藥芯(優(yōu)選為片劑芯，更優(yōu)選為小片)以及在該藥芯上的包衣，并且，該包衣含有:
[0322]作為第一增粘劑的聚羧乙烯(例如，卡波普974P (商品名))、
[0323]作為多價(jià)金屬化合物的氯化鈣、
[0324]作為第二增粘劑的黃原膠、
[0325]三氯蔗糖、
[0326]HPMC (例如，TC-5E (商品名))、
[0327]作為20°C時(shí)的溶解度為30以上的糖或糖醇的赤蘚醇、以及
[0328]HPC (例如，HPC-L (商品名))，
[0329]并且，
[0330]藥芯與前述包衣之間還具有密封包衣，
[0331]但密封包衣與前述包衣之間沒有中間包衣。
[0332]優(yōu)選在上述包衣用組合物中，外層包衣的聚羧乙烯的含量(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為3~20質(zhì)量％,更優(yōu)選為9~17質(zhì)量％ ;氯化鈣的含量為0.1~I質(zhì)量％，更優(yōu)選為0.2~0.7質(zhì)量％ ;黃原膠的含量為10~40質(zhì)量％，更優(yōu)選為20~30質(zhì)量％ ;三氯蔗糖的含量為0.01~5質(zhì)量％，更優(yōu)選為0.5~I質(zhì)量％ ；HPMC的含量為5~35質(zhì)量％，更優(yōu)選為10~20質(zhì)量％ ;赤蘚醇的含量為10~50質(zhì)量％，更優(yōu)選為30~40質(zhì)量％ ；HPC的含量為0.1~15質(zhì)量％，更優(yōu)選為5~15質(zhì)量％。
[0333]本發(fā)明的幾種方案中，上述密封包衣含有HPMC和聚乙二醇6000(商品名)。此時(shí)，優(yōu)選密封包衣的HPMC的含量(在密封包衣的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為60~99質(zhì)量％，更優(yōu)選為90~98質(zhì)量％ ;優(yōu)選聚乙二醇6000(商品名)的含量為I~40質(zhì)量％，更優(yōu)選為2~10質(zhì)量％。
[0334]本發(fā)明的其它幾種方案中，上述密封包衣含有赤蘚醇和預(yù)膠化淀粉。此時(shí)，優(yōu)選密封包衣的赤蘚醇的含量 (在密封包衣的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量,下同)為60~99質(zhì)量％，更優(yōu)選為80~95質(zhì)量％ ;優(yōu)選預(yù)膠化淀粉的含量為I~40質(zhì)量％，更優(yōu)選為5~20
質(zhì)量％。
[0335]本發(fā)明的其它幾種方案中，上述密封包衣含有HPMC和赤蘚醇。此時(shí)，優(yōu)選密封包衣的HPMC的含量(在密封包衣的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為5~45質(zhì)量％，更優(yōu)選為20~40質(zhì)量％ ;優(yōu)選赤蘚醇的含量為55~95質(zhì)量％，更優(yōu)選為60~80質(zhì)量％。
[0336]優(yōu)選在上述口服用組合物中密封包衣含有HPMC和聚乙二醇6000 (商品名)。
[0337]此時(shí)，在上述口服用組合物中，外層包衣的聚羧乙烯的含量(在外層包衣的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為12.7質(zhì)量％，氯化鈣的含量為0.5質(zhì)量％，黃原膠的含量為25.3質(zhì)量％，三氯蔗糖的含量為0.8質(zhì)量％，HPMC的含量為15.2質(zhì)量％，赤蘚醇的含量為
35.4質(zhì)量％，HPC的含量為10.1質(zhì)量％。另外，前述密封包衣的HPMC的含量(在密封包衣的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量,下同)為95.2質(zhì)量％，聚乙二醇6000 (商品名)的含量為4.8質(zhì)量％。
[0338]優(yōu)選在上述口服用組合物中密封包衣含有HPMC和聚乙二醇6000 (商品名)。
[0339]此時(shí)，在上述口服用組合物中，外層包衣的聚羧乙烯的含量(在外層包衣的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為9.4質(zhì)量％，氯化鈣的含量為0.4質(zhì)量％，黃原膠的含量為26.3質(zhì)量％，三氯蔗糖的含量為0.9質(zhì)量％，HPMC的含量為15.8質(zhì)量％，赤蘚醇的含量為
36.8質(zhì)量％，HPC的含量為10.5質(zhì)量％。另外，前述密封包衣的HPMC的含量(在密封包衣的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量,下同)為95.2質(zhì)量％，聚乙二醇6000 (商品名)的含量為4.8質(zhì)量％。
[0340]優(yōu)選在上述口服用組合物中密封包衣含有赤蘚醇和預(yù)膠化淀粉。
[0341]此時(shí)，在上述口服用 組合物中，外層包衣的聚羧乙烯的含量(在外層包衣的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為16.7質(zhì)量％，氯化鈣的含量為0.6質(zhì)量％，黃原膠的含量為23.4質(zhì)量％，三氯蔗糖的含量為0.8質(zhì)量％，HPMC的含量為13.9質(zhì)量％，赤蘚醇的含量為33.4質(zhì)量％，HPC的含量為11.1質(zhì)量％。另外，前述密封包衣的赤蘚醇的含量(密封包衣的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為90質(zhì)量％，預(yù)膠化淀粉的含量為10質(zhì)量％。
[0342]優(yōu)選在上述口服用組合物中密封包衣含有HPMC和赤蘚醇。
[0343]此時(shí)，在上述口服用組合物中，外層包衣的聚羧乙烯的含量(在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為9.3質(zhì)量％，氯化鈣的含量為0.2質(zhì)量％，黃原膠的含量為26.1質(zhì)量％，三氯蔗糖的含量為0.9質(zhì)量％，HPMC的含量為15.5質(zhì)量％，赤蘚醇的含量為37.3質(zhì)量％，HPC的含量為10.6質(zhì)量％。另外，密封包衣的HPMC的含量(在密封包衣的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為29.4質(zhì)量％，赤蘚醇的含量為70.6質(zhì)量％。
[0344]本發(fā)明中所用的藥芯或口服用固體物質(zhì)，是在作為有效成分的所需藥物之外，通過與制劑【技術(shù)領(lǐng)域】中慣用的制劑載體進(jìn)行配合而制成。作為上述制劑載體，能夠廣泛應(yīng)用制劑【技術(shù)領(lǐng)域】中公知的載體，例如，可舉出:乳糖、白糖(蔗糖)、甘露糖醇、氯化鈉、葡萄糖、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、微晶纖維素、硅酸鹽等賦形劑；水、乙醇、單糖漿、葡萄糖液、淀粉液、明膠液、羧甲基纖維素(力> ^ ^ ^ > 口一 ^)、羧甲基纖維素鈉、蟲膠，甲基纖維素、HPMC、HPC、聚乙烯醇、明膠、糊精、普魯蘭(支鏈淀粉)等結(jié)合劑；檸檬酸、無水檸檬酸、檸檬酸鈉、二水檸檬酸鈉、無水磷酸氫二鈉、無水磷酸二氫鈉、磷酸氫鈉、無水磷酸二氫鈉等PH調(diào)節(jié)劑；羧甲基纖維素鈣、低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素(加一>)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、部分預(yù)膠化淀粉、干燥淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、聚山梨酯80等崩解劑；月桂醇硫酸鈉等的吸收促進(jìn)劑；精制滑石、硬脂酸鹽、聚乙二醇、膠狀硅酸等潤(rùn)滑劑等。若使用羧甲基淀粉鈉，則有時(shí)會(huì)提高崩解性?？膳e出=Primogel (羧甲基淀粉鈉)(松谷化學(xué)(Matsutani Chemical Industry C0., Ltd.)), Explotab (工今 7 7?？谙?7'')(木村產(chǎn)業(yè)(Kimura Sangyo C0., Ltd.)), Glycolys (口 > '7 卜 '7' \ > (Roquette Corp.))。
[0345]當(dāng)使用小片形成包衣制劑并以此作為多單元進(jìn)行給藥的情況下，在與水接觸后片劑表層發(fā)生凝膠化，同時(shí)，通過從多價(jià)金屬化合物生成的多價(jià)金屬離子而使聚羧乙烯和/或海藻酸鈉等第一增粘劑得到交聯(lián)，從而使粘度增大、形成比較硬的果凍狀凝膠，由此變得容易滑動(dòng)、片劑之間的凝聚性也得到優(yōu)化并易于吞咽。另外，通過所形成的凝膠層，對(duì)藥物釋放進(jìn)行短時(shí)間抑制，因此顯示出對(duì)令人不快的味道的掩蓋更有效果。
[0346]本發(fā)明的幾種方案的口服用組合物中，藥芯(優(yōu)選為片劑芯，更優(yōu)選為小片)含有作為有效成分的左氧氟沙星水合物、進(jìn)而含有結(jié)晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉和硬脂富馬酸鈉的片劑芯。優(yōu)選前述片劑芯的左氧氟沙星水合物的含量(在片劑芯的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為7~70質(zhì)量％，更優(yōu)選為35~70質(zhì)量％ ;優(yōu)選結(jié)晶纖維素的含量為I~20質(zhì)量％，更優(yōu)選為5~7質(zhì)量％ ;優(yōu)選羧甲基淀粉鈉的含量為5~30質(zhì)量％，更優(yōu)選為15~20質(zhì)量％ ;優(yōu)選預(yù)膠化淀粉的含量為0.3~20質(zhì)量％，更優(yōu)選為I~5質(zhì)量％ ;以及，優(yōu)選硬脂富馬酸鈉的含量為0.3~20質(zhì)量％，更優(yōu)選為I~5質(zhì)量％。特別優(yōu)選:前述片劑芯的左氧氟沙星水合物的含量(在片劑芯的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為69.7質(zhì)量％，結(jié)晶纖維素的含量為6.2質(zhì)量％，羧甲基淀粉鈉的含量為17.7質(zhì)量％，預(yù)膠化淀粉的含量為2.7質(zhì)量％，以及硬脂富馬酸鈉的含量為3.7質(zhì)量％。
[0347]本發(fā)明的其它幾種方案的口服用組合物中，藥芯(優(yōu)選為片劑芯，更優(yōu)選為小片)含有作為有效成分的鹽酸伐昔洛韋、進(jìn)而含有部分預(yù)膠化淀粉、預(yù)膠化淀粉、滑石和硬脂富馬酸鈉，進(jìn)一步任意含有羧甲基淀粉鈉。對(duì)前述藥芯而言，優(yōu)選鹽酸伐昔洛韋的含量(在片劑芯的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量,下同)為7~80質(zhì)量％，更優(yōu)選為35~80質(zhì)量％ ;優(yōu)選部分預(yù)膠化淀粉的含量為2~40質(zhì)量％，更優(yōu)選為5~20質(zhì)量％ ;優(yōu)選羧甲基淀粉鈉的含量為O~30重量％，更優(yōu)選為O~15重量％ ;優(yōu)選預(yù)膠化淀粉的含量為0.3~30質(zhì)量％，更優(yōu)選為I~20質(zhì)量％ ;優(yōu)選滑石的含量為0.3~20質(zhì)量％，更優(yōu)選為I~5質(zhì)量％ ;以及，優(yōu)選硬脂富馬酸鈉的含量為0.3~20質(zhì)量％，更優(yōu)選為I~5質(zhì)量％。特別優(yōu)選前述藥芯的鹽酸伐昔洛韋的含量(在片劑芯的 去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為75.6質(zhì)量％，部分預(yù)膠化淀粉的含量為4.6質(zhì)量％，羧甲基淀粉鈉的含量為13.6質(zhì)量％，預(yù)膠化淀粉的含量為2.0質(zhì)量％，滑石的含量為2.7質(zhì)量％，以及硬脂富馬酸鈉的含量為1.4質(zhì)量％。另外，特別優(yōu)選前述藥芯的鹽酸伐昔洛韋的含量(在片劑芯的去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量，下同)為75.6質(zhì)量％，部分預(yù)膠化淀粉的含量為18.7質(zhì)量％，預(yù)膠化淀粉的含量為1.5質(zhì)量％，滑石的含量為2.7質(zhì)量％,以及硬脂富馬酸鈉的含量為1.4質(zhì)量％。
[0348]本發(fā)明第四方案和第八方案的口服用組合物的制造方法的說明，如同以上所述。
[0349]另外，本發(fā)明第三方案和第七方案的口服用組合物，能夠通過如上所述的制造方法來獲得。此外，本發(fā)明第三方案的口服組合物，是通過使用在溶解有多價(jià)金屬化合物的醇溶液中分散有聚羧乙烯、海藻酸鈉等第一增粘劑(優(yōu)選為聚羧乙烯)和黃原膠、瓜爾膠、海藻酸鈉等第二增粘劑(優(yōu)選為黃原膠)(其中，若第一增粘劑是海藻酸鈉，則第二增粘劑不是海藻酸鈉)而成的溶液，對(duì)含有有效成分的藥芯進(jìn)行噴射包衣來制造。因此，如上所述，包衣覆膜中的聚羧乙烯等第一增粘劑，若是在覆膜與水分不接觸的狀態(tài)下，則是實(shí)質(zhì)上未通過多價(jià)金屬離子而得到交聯(lián)的狀態(tài)。另外，本發(fā)明口服用組合物，通過使用的醇溶劑，可容易地沖洗掉包衣。另一方面，對(duì)使用除醇以外的溶液、例如水溶液作為溶劑進(jìn)行包衣的口服用組合物而言，其在包衣覆膜中的聚羧乙烯等第一增粘劑處于在實(shí)質(zhì)上通過多價(jià)金屬離子而得到交聯(lián)的狀態(tài)，因此不容易沖洗掉包衣。
[0350]關(guān)于本發(fā)明中的口服用組合物的吞咽容易程度，具體而言，能夠以下述最大應(yīng)力來表示，該最大應(yīng)力是，在后述試驗(yàn)例I所述的試驗(yàn)方法、即在使用了將下端以脫脂棉(25~30mg)形成塞栓的長(zhǎng)度為5cm的垂直固定的娃管(8X 12)的評(píng)價(jià)中，在管內(nèi)插入的探測(cè)器(直徑為6mm的球狀)相對(duì)于填充的口服用組合物的移動(dòng)(速度為8mm/s，上下移動(dòng)距離為40mm)所需的最大應(yīng)力。對(duì)本發(fā)明的口服用組合物而言，優(yōu)選其前述最大應(yīng)力在41g以下，更優(yōu)選在30g以下，進(jìn)一步優(yōu)選在20g以下。另外，優(yōu)選其應(yīng)力.距離曲線下的面積在600g.mm以下，更優(yōu)選在400g.mm以下，進(jìn)一步優(yōu)選在200g.mm以下。
[0351]關(guān)于本發(fā)明中掩蓋令人不快的味道的效果，具體而言，能夠通過下述有效成分的濃度來表示，該有效濃度是，在后述試驗(yàn)例2所述的試驗(yàn)法、即在垂直豎立的2mL塑料注射器中，與試驗(yàn)例2同樣地裝入含有有效成分的口服用組合物，并從上方將加溫至37°C的水以2mL/min的流速在一定時(shí)間、例如30秒或2分鐘內(nèi)滴加時(shí)，從注射器的口流出的溶液中的有效成分的濃度。本發(fā)明的口服用組合物，若在上述試驗(yàn)中滴加水30秒時(shí)成為有效成分的令人不快的味道的臨界值濃度以下的濃度，則在實(shí)用化中能夠充分掩蓋令人不快的味道。例如，在左氧氟沙星水合物的情況下，即使滴加水30秒時(shí)左氧氟沙星的濃度在1000 μ g/mL以下，也對(duì)令人不快的味道掩蓋得良好，因此優(yōu)選。若在不使用水來服用的制劑的情況下，也在上述試驗(yàn)中，變成有效成分的令人不快的味道的臨界值濃度以下的濃度，則可判斷為在實(shí)用化中能夠充分掩蓋令人不快的味道，例如，在左氧氟沙星水合物的情況下，濃度在100 μ g/mL以下,優(yōu)選在50 μ g/mL以下,更優(yōu)選在10 μ g/mL以下。在鹽酸伐昔洛韋的情況下，濃度例如在100 μ g/mL以下、優(yōu)選為60 μ g/mL以下、更優(yōu)選為20 μ g/mL以下。
[0352]關(guān)于本發(fā)明中的溶出 性，具體而言，能夠以下述溶出率來表示，該溶出率是，通過后述的試驗(yàn)例3所述的試驗(yàn)例的日本藥典溶出試驗(yàn)的槳(puddle)法而進(jìn)行的日本藥典崩填試驗(yàn)液I液和旋轉(zhuǎn)速度50轉(zhuǎn)中的評(píng)價(jià)中經(jīng)過30分鐘時(shí)的溶出率。對(duì)本發(fā)明的口服用組合物而言，優(yōu)選前述溶出率在60%以上，更優(yōu)選在80%以上。進(jìn)一步優(yōu)選在90%以上、不產(chǎn)生實(shí)質(zhì)上的溶出延遲、滿足速釋性片劑的溶出基準(zhǔn)。
[0353]對(duì)本發(fā)明中的口服用組合物所用的藥芯中所含的有效成分而言，并沒有特別限定，但從本發(fā)明的目的出發(fā)來考慮，則特別優(yōu)選單次服用量多的藥物。例如，可舉出:作為抗生素的阿莫西林、頭孢呋辛酯、頭孢氨芐、磷霉素、頭孢他啶、氨芐西林、環(huán)己西林、侖氨西林、頭抱替安酷、舒他西林、萬(wàn)古霉素、多粘圃素B、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素、阿奇霉素、交沙霉素、麥迪霉素、羅他霉素、羅紅霉素、卡那霉素、頭孢布坦、氯霉素、環(huán)絲氨酸、利福布??；作為合成抗菌劑的氧氟沙星、依諾沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、莫西沙星、加雷沙星、洛美沙星、萘啶酸、利奈唑胺；作為磺胺類藥物的柳氮磺吡啶；作為抗真菌劑的伏立康唑、伊曲康唑；作為抗病毒劑的阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋、繳更昔洛韋、奈非那韋、拉替拉韋、拉米夫定、恩曲他濱、利托那韋、利巴韋林、阿巴卡韋、依法韋侖、奈非那韋、替諾福韋(tenofovir)、諾福韋(disoproxil)、地瑞納韋、阿扎那韋；作為高脂血癥藥的普羅布考、氯貝丁酯、考來替蘭、考來烯胺；作為驅(qū)蟲藥的吡喹酮、阿苯達(dá)唑；作為抗原蟲藥的替硝唑、甲硝唑；作為肝疾病用劑的支鏈氨基酸；作為解毒劑的活性炭；作為消化器官用劑的5-氨基水楊酸、聚卡波非鈣；作為抗惡性腫瘤藥的甲磺酸伊馬替尼；作為免疫抑制劑的霉酚酸酯；作為其它藥物的異丙肌苷等。并且，不局限于上述這些藥物，本發(fā)明的包衣用組合物也能夠應(yīng)用于中藥、OTC藥和健康食品中。
[0354]實(shí)施例
[0355]接下來，舉出實(shí)施例和比較例進(jìn)一步具體說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不局限于這些。
[0356](I)安慰劑小片(未包衣片P)的制造:
[0357]稱量下列成分，在混合后進(jìn)行壓片，獲得2kg (約80000片)直徑為3.1mm、厚度為
3.1mm、約25mg/片的安慰劑小片。
[0358]乳糖2.050kg
[0359]微晶纖維素 0.519kg
[0360]硬脂酸鎂0.026kg
[0361](2)左氧氟沙星水合物小片和鹽酸伐昔洛韋小片的制造:
[0362]作為水溶性高且具有苦味的模型藥物選擇左氧氟沙星水合物或者鹽酸伐昔洛韋，制造了含有左氧氟沙星水合物的小片A~C (未包衣片A~C)和含有鹽酸伐昔洛韋的小片D~G (未包衣片D~G)。
[0363](i)含有左氧氟沙星水合物的小片A (未包衣片A)的制造:
[0364]稱量下列成分，加入攪拌混合造粒機(jī)(Powrex VG-25)后進(jìn)行混合，作為粘合劑添加2000g的8w/w%的HPC水溶液并進(jìn)行了造粒。
[0365]
【權(quán)利要求】
1.一種包衣用組合物，其中，其含有: 選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的第一增粘劑； 多價(jià)金屬化合物； 選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上的第二增粘劑，并且，若第一增粘劑是海藻酸鈉，則第二增粘劑不是海藻酸鈉；以及 三氯蔗糖。
2.如權(quán)利要求1所述的包衣用組合物，其中，第一增粘劑是實(shí)質(zhì)上未通過多價(jià)金屬離子進(jìn)行交聯(lián)的聚羧乙烯或海藻酸鈉。
3.如權(quán)利要求1或2所述的包衣用組合物，其中，其還含有20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇。
4.如權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的包衣用組合物，其中，其還含有羥丙基甲基纖維素。
5.如權(quán)利要求4所述的包衣用組合物，其特征在于，第一增粘劑的含量為3~20質(zhì)量％、第二增粘劑的含量為10~40質(zhì)量％、三氯蔗糖的含量為0.01~5質(zhì)量％、羥丙基甲基纖維素的含量為5~35質(zhì)量％、并且所述糖或糖醇的含量為10~50質(zhì)量％,并且,質(zhì)量％是在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％。
6.如權(quán)利要求1~5中 任一項(xiàng)所述的包衣用組合物，其特征在于，相對(duì)于第一增粘劑的含量，多價(jià)金屬化合物的含量為5~15質(zhì)量％，并且，質(zhì)量％是在去除溶劑的全部成分中的質(zhì)量％。
7.如權(quán)利要求1~6中任一項(xiàng)所述的包衣用組合物，其特征在于，作為溶劑含有醇。
8.一種口服用組合物，其具有含有有效成分的藥芯和在該藥芯上的包衣，并且，該包衣含有: 選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的第一增粘劑； 多價(jià)金屬化合物； 選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上的第二增粘劑，并且，若第一增粘劑是海藻酸鈉，則第二增粘劑不是海藻酸鈉；以及 三氯蔗糖。
9.一種口服用組合物，其中，其具有含有有效成分的藥芯和在該藥芯上的包衣，并且，該包衣含有: 選自于由在水存在時(shí)通過多價(jià)金屬離子進(jìn)行了交聯(lián)的聚羧乙烯和通過多價(jià)金屬離子進(jìn)行了交聯(lián)的海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的凝膠狀物質(zhì)； 選自于由黃原膠和瓜爾膠所構(gòu)成的組中的至少一種以上的增粘劑；以及 三氯蔗糖。
10.一種口服用組合物，其中，其通過采用在溶解有多價(jià)金屬化合物的醇溶液中分散有第一增粘劑、第二增粘劑和三氯蔗糖而形成的液體對(duì)含有有效成分的藥芯進(jìn)行噴射包衣來獲得， 并且，該第一增粘劑為選自于由聚羧乙烯或海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的第一增粘劑，該第二增粘劑為選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上的第二增粘劑；并且，若第一增粘劑是海藻酸鈉，則第二增粘劑不是海藻酸鈉。
11.一種口服用組合物的制造方法，其特征在于，其采用在溶解有多價(jià)金屬化合物的醇溶液中分散有第一增粘劑、第二增粘劑和三氯蔗糖而形成的液體，對(duì)含有有效成分的藥芯進(jìn)行噴射包衣， 并且，該第一增粘劑為選自于由聚羧乙烯和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的第一增粘劑，該第二增粘劑為選自于由黃原膠、瓜爾膠和海藻酸鈉所構(gòu)成的組中的至少一種以上的第二增粘劑；并且，若第一增粘劑是海藻酸鈉，則第二增粘劑不是海藻酸鈉。
12.—種包衣用組合物，其中，其含有通過與水分接觸而發(fā)生凝膠化的增粘劑、20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇、三氯蔗糖以及羥丙基甲基纖維素。
13.—種口服用組合物，其具有藥芯和包衣，并且，該藥芯含有有效成分，該包衣含有通過與水分接觸而發(fā)生凝膠化的增粘劑、20°C時(shí)的溶解度在30以上的糖或糖醇、三氯蔗糖以及羥丙基甲基纖維素。
14.一種口服用組合物，其具有: 片劑芯，該片劑芯含有作為有效成分的左氧氟沙星水合物，并且還含有結(jié)晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉和硬脂富馬酸鈉； 密封包衣，該密封包衣位于該片劑芯上并且含有羥丙基甲基纖維素和聚乙二醇6000(商品名)；以及， 包衣，該包衣 位于該密封包衣上并且含有聚羧乙烯、氯化鈣、黃原膠、三氯蔗糖、羥丙基甲基纖維素、赤蘚醇和羥丙基纖維素。
15.—種口服用組合物，其具有: 片劑芯，該片劑芯含有作為有效成分的鹽酸伐昔洛韋，并且還含有(i)部分預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、滑石和硬脂富馬酸鈉、或者含有(ii)部分預(yù)膠化淀粉、預(yù)膠化淀粉、滑石和硬脂富馬酸鈉； 密封包衣，該密封包衣位于該片劑芯上并且含有(iii)預(yù)膠化淀粉和赤蘚醇、或者含有(iv)羥丙基甲基纖維素和赤蘚醇；以及 包衣，該包衣位于該密封包衣上并且含有聚羧乙烯、氯化鈣、黃原膠、三氯蔗糖、羥丙基甲基纖維素、赤蘚醇和羥丙基纖維素。
【文檔編號(hào)】A61K9/30GK103813807SQ201180073564
【公開日】2014年5月21日 申請(qǐng)日期:2011年9月30日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月30日
【發(fā)明者】工藤弓夫, 蕨野訓(xùn)臣, 伊藤博光 申請(qǐng)人:持田制藥株式會(huì)社