陰道內(nèi)給藥非類固醇抗炎藥物美洛昔康和吡羅昔康用于中斷女性排卵過(guò)程的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及非類固醇抗炎化合物美洛昔康和吡羅昔康作為陰道內(nèi)局部制劑的用途，用于中斷女性排卵過(guò)程。
【專利說(shuō)明】陰道內(nèi)給藥非類固醇抗炎藥物美洛昔康和吡羅昔康用于中斷女性排卵過(guò)程的用途發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，具體涉及生育調(diào)節(jié)領(lǐng)域。本專利提出非類固醇抗炎化合物的用途，具體為美洛昔康和吡羅昔康，由裝載藥物的聚乙烯基單體制成的環(huán)釋放并插入陰道以抑制排卵。

【背景技術(shù)】
[0002]通過(guò)口服美洛昔康抑制排卵已由本發(fā)明的發(fā)明人之一證實(shí)(Croxatto等，參見(jiàn)下文)并且釋放到陰道的性類固醇的避孕效果也得到了廣泛證實(shí)。這些結(jié)果讓我們對(duì)通過(guò)陰道給藥進(jìn)入外周血流的美洛昔康的吸收進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
[0003]有證據(jù)支持使用非類固醇抗炎家族的Oxican如美洛昔康或吡羅昔康，通過(guò)陰道內(nèi)釋放來(lái)調(diào)節(jié)女性的生育能力。
[0004]發(fā)明目的
[0005]本發(fā)明的目的是局部陰道內(nèi)釋放吡羅昔康或美洛昔康制劑來(lái)抑制女性的排卵，并具有以下優(yōu)點(diǎn):
[0006]I)每月一次的裝置被插入到陰道內(nèi)，而不是每日口服藥丸。
[0007]2)不需要性類固醇給藥，性類固醇給藥干擾月經(jīng)周期或具有其他副作用。
[0008]3)女性可在不使用醫(yī)療輔助的情況下插入和取出該裝置。
[0009]4)非類固醇抗炎藥和乙烯基聚合物成本低，因此可以為女性和低收入家庭提供廉價(jià)的裝置。
[0010]5)美洛昔康和其它非類固醇抗炎藥在大多數(shù)國(guó)家為非處方藥。
[0011]6)美洛昔康已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)作為一種常用的消炎藥。
[0012]7)與口服美洛昔康和其它非類固醇抗炎藥相關(guān)的在胃和小腸中藥物的初始爆發(fā)應(yīng)當(dāng)避免。這些高水平的藥物增加非類固醇抗炎藥相關(guān)的上皮損傷和出血的風(fēng)險(xiǎn)。
[0013]現(xiàn)有技術(shù)
[0014]最近發(fā)表的一篇報(bào)道是關(guān)于通過(guò)口服美洛昔康增強(qiáng)左炔諾孕酮的阻止排卵的作用。在該研究中，單劑量左炔諾孕酮的給藥(1.5mg 口服)或左炔諾孕酮+美洛昔康(15mg)分別抑制卵泡破裂50%和70% (Masai等，2007年)。
[0015]左炔諾孕酮是一種合成孕激素，其通過(guò)結(jié)合黃體酮的受體對(duì)黃體酮顯示激動(dòng)活性，其在當(dāng)前應(yīng)用于各種避孕方法(1.S.Fraser等,編著，Estrogens and Progestins inClinical Practice, 1998 年，..Churchill Livingstone,倫敦)。
[0016]美洛昔康屬于非類固醇抗炎藥Oxican家族，其通過(guò)抑制前列腺素的合成而發(fā)揮它們的作用。美洛昔康被FDA批準(zhǔn)用于關(guān)節(jié)炎和其它疾病相關(guān)的慢性或偶有疼痛(G.Hardman 和 LE Limbird 編著，Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis ofTherapeutics,第 9 版，1996 年)
[0017]美洛昔康在被稱為前列腺素的炎癥介質(zhì)的合成中抑制C0X-2限制酶，轉(zhuǎn)而在排卵過(guò)程中起重要作用，因?yàn)樗鼈儏⑴c優(yōu)勢(shì)卵泡的卵泡壁破裂(參考文獻(xiàn)見(jiàn)于Masai等，HumanReproduct1n Volume22,第 434-439 頁(yè)，2007 年，JESAM等Human Reproduct1n Volume25,第 368-373 頁(yè)，2010 年)。
[0018]Jesam等(2010年)發(fā)表報(bào)道稱在卵泡期的最后階段每天服用美洛昔康15mg或30mg 口服5天，分別抑制排卵月經(jīng)周期50%和91%，而不對(duì)性激素或月經(jīng)周期的持續(xù)時(shí)間的模式產(chǎn)生變化。這一發(fā)現(xiàn)是美洛昔康在排卵期在對(duì)照臨床試驗(yàn)的特異性抑制效果的第一個(gè)證據(jù)。
[0019]本發(fā)明包括美洛昔康進(jìn)入陰道給藥，以抑制女性的排卵。它不同于Massai等(2007年)和Jesam等(2010年)建議的口服給藥美洛昔康用于同樣的目的。
[0020]不存在為了抑制女性排卵而陰道內(nèi)給予美洛昔康的專利申請(qǐng)。
[0021]但是，口服美洛昔康和其它昔康家族成員已被建議用于減輕關(guān)節(jié)炎癥狀。美洛昔康通過(guò)陰道內(nèi)裝置釋放也可有效用于這些疾病。
[0022]已經(jīng)提出不同的聚合物組合物的陰道內(nèi)環(huán)并用于激素替代療法和生育控制。不像口服制劑，陰道內(nèi)環(huán)具有數(shù)周內(nèi)釋放激素的優(yōu)點(diǎn)。
[0023]至今所發(fā)明的陰道內(nèi)環(huán)均是基于對(duì)性類固醇的釋放。
[0024]大多數(shù)激素避孕藥的配方采用與雌孕激素的組合。孕激素的分子與黃體酮具有相似特性，而雌激素與雌二醇共享一些性質(zhì)。合適劑量的孕激素抑制排卵并拮抗或阻斷雌激素癌前原性作用。節(jié)育配方中的雌激素增強(qiáng)孕激素的抗排卵作用并調(diào)節(jié)一些女性的血液中孕激素慢性升高相關(guān)的陰道出血模式。
[0025]幾篇專利公開(kāi)了設(shè)計(jì)用于陰道內(nèi)釋放孕激素和/或雌激素的陰道環(huán):
[0026]美國(guó)專利號(hào)4596576。提出了一種各含有不同的活性化合物的二隔室陰道內(nèi)環(huán)。然而，為了防止分散并保持一段時(shí)間的各種活性化合物之間的恒定釋放率，所述隔室由玻璃、銀和金制成的不透水惰性帽隔開(kāi)。
[0027]美國(guó)專利號(hào)4237885。提出了一種通過(guò)隔板彼此隔開(kāi)的硅膠段組成遞送系統(tǒng)，分別裝載不同分子。該最簡(jiǎn)單的裝置是懸浮在硅膠中的裝有單一活性成分的環(huán)。
[0028]EP876815。提出了一種陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)，其具有環(huán)形形狀并且在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)提供了一個(gè)固定比例的孕激素和雌激素。提出了一種陰道內(nèi)投遞系統(tǒng)，其具有環(huán)形形狀并且在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)提供了一個(gè)固定比例的孕激素和雌激素。
[0029]EP836473。指的是一種環(huán)形裝置，其含有不帶有藥物的乙烯-醋酸乙烯酯聚合物中心的隔室，覆蓋著一層裝入類固醇激素的相同的材料層和也為相同材料的非藥外層；由裝有類固醇激素的乙烯-醋酸乙烯酯聚合物中心和相同材料的外層組成的第二隔室，還含有可選的分開(kāi)隔室一和二的熱塑性材料的安慰劑隔室。在一個(gè)更為優(yōu)選的裝置中，該發(fā)明涉及有兩個(gè)隔室的陰道內(nèi)環(huán)，其中前者是結(jié)晶依托孕烯(etongestrel)而第二個(gè)為(亞)飽和依托孕烯(etonogestrel)和炔雌醇(ethinyl estrad1l)的混合物,兩個(gè)隔室均可選由聞密度聚乙烯安慰劑隔室互相分開(kāi)。
[0030]W01995000199。描述了一種陰道內(nèi)遞送系統(tǒng)，其由柔性支撐裝置和吸附到該支撐裝置的含有活性試劑的遞送介質(zhì)組成。所述支撐裝置由基本上開(kāi)環(huán)的中央部分組成，且所述遞送介質(zhì)由至少一種套筒形聚合物體組成，其沿著中央體部分作為帶覆蓋該中央部分。
[0031]W02005089723。涉及一種藥物遞送系統(tǒng)，其由一個(gè)或多個(gè)隔室組成，其中在一個(gè)隔室里孕激素化合物溶解于熱塑性聚乙烯的乙烯乙酸乙酯共聚物中。如果所述遞送系統(tǒng)由一個(gè)隔室組成，那么該隔室包括:(i)熱塑性聚乙烯至孕激素化合物乙烯乙酸乙酯共聚物的核心，例如25°C以小于飽和水平濃度溶解于聚乙烯的共聚物乙烯乙酸乙酯的孕激素化合物和雌激素化合物，以及(ii)用于覆蓋所述核心的兩種化合物的熱塑性聚乙烯的乙烯乙酸乙酯共聚物的滲透膜。如果所述遞送系統(tǒng)由多于一個(gè)隔室組成，僅其中一個(gè)含有(iii)孕激素化合物，例如25°C以小于飽和水平濃度溶解于熱塑性聚乙烯乙烯乙酸乙酯共聚物的核心的孕激素化合物，以及一種雌激素化合物；以及用于覆蓋所述核心的兩種化合物的熱塑性聚乙烯的乙烯乙酸乙酯共聚物的滲透膜。
[0032]EP862396。涉及一種陰道內(nèi)環(huán)，含有具有至少一個(gè)中空通道的聚合物主要材料制成的體，所述中空通道具有朝向外側(cè)的開(kāi)口并適于接收含有通過(guò)開(kāi)口的藥物的核心，以及含有至少一種藥物的核心，所述藥物是陰道內(nèi)通過(guò)散布在布置在所述通道中輔助聚合物材料上給藥的。所述核心在陰道內(nèi)環(huán)使用之前要正確放置，主要是為了避免藥物對(duì)組織的爆發(fā)，其可能引發(fā)副作用，例如惡心或嘔吐。
[0033]陰道內(nèi)環(huán)在插入幾個(gè)星期后發(fā)揮其作用，這比每天以特定的時(shí)間表服用類固醇藥丸更容易。當(dāng)女性需要時(shí)，這些環(huán)容易插入和取出并可按照你的需要進(jìn)行使用。陰道內(nèi)環(huán)對(duì)性傳播疾病沒(méi)有保護(hù)或治療，但美國(guó)專利20100285097公開(kāi)了一種具有避孕和殺微生物活性的裝置。
[0034]US20100285097。發(fā)明涉及控制屈螺酮和雌激素釋放的陰道內(nèi)系統(tǒng)。任選地，它還可以包含一個(gè)或多個(gè)治療活性物質(zhì)或提供和/或增強(qiáng)對(duì)抗細(xì)菌貨真菌產(chǎn)物的保護(hù)以改善健康特性，同時(shí)增強(qiáng)對(duì)抗STDs物質(zhì)的保護(hù)。所述遞送系統(tǒng)包括有核心和覆膜的一個(gè)或多個(gè)隔室。所述核心和所述膜基本上由相同或不同聚合物組合物組成，其中至少一個(gè)隔室含有屈螺酮并且至少一個(gè)，其可以是同一個(gè)也可以是不同的，含有雌激素或屈螺酮和雌激素的混合物。外側(cè)膜或至少一個(gè)核心含有活性治療物質(zhì)或以改善健康。
[0035]迄今為止記載的釋放抑制排卵的性類固醇的陰道內(nèi)環(huán)，包括已經(jīng)到達(dá)市場(chǎng)兩種:Nuvaring(NV Organon, Oss,荷蘭)和 Progering(Laborator1s Silesia,圣地亞哥，智利)。Nuvaring釋放依托孕烯和炔雌醇,而Progering僅僅釋放黃體酮，因?yàn)樗菍ｉT為哺乳女性設(shè)計(jì)的(參見(jiàn) en Brache and Faundes, Contracept1n82:418-427 ；2010 年)。
[0036]陰道內(nèi)環(huán)中性激素的作用機(jī)制
[0037]所述機(jī)制包括由雌激素和孕激素抑制垂體促性腺激素，并且孕激素作用宮頸粘液的粘度的增高干擾精子向上部生殖道段的遷移(JGHardman和LE Limbird編著，Goodman&Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics,第 9 版，1996 年；McGraw-Hill, New York Fraser 等編著，Estrogens and Progestogens in ClinicalPractice, 1998 年，Churchill Livingstone,倫敦)。
[0038]由于性激素在生殖周期的調(diào)節(jié)中的基礎(chǔ)性作用，基于激素釋放的避孕方法必將影響月經(jīng)的規(guī)律性和月經(jīng)周期。給予雌激素與降低孕激素使用的乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(L.Speroff 等,Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility,第4版，1989年；ffilliams&ffilkins,巴爾的摩，馬里蘭)。
[0039]此外，性類固醇干擾下丘腦-垂體-性腺的醫(yī)學(xué)檢查，因此在檢查前一個(gè)月必須取出陰道內(nèi)環(huán)，使得在此期間女性沒(méi)有任何保護(hù)。
[0040]與目前市場(chǎng)上提供的陰道內(nèi)環(huán)相比，這些因素突出了提供釋放化學(xué)品至陰道的無(wú)類固醇避孕的許多優(yōu)勢(shì)。
[0041 ] 口服美洛昔康阻止排卵的作用
[0042]排卵前一周口服美洛昔康(15mg.)強(qiáng)化單劑量左炔諾孕酮的給藥(1.5mg.)的阻止排卵的作用。單劑量左炔諾孕酮和左炔諾孕酮+美洛昔康排卵期的處理分別抑制排卵周期的卵泡破裂50%和70% (Masai等，2007年)。
[0043]左炔諾孕酮為黃體酮的合成類似物，其激活并結(jié)合黃體酮受體(1.S.Fraser等， 編著，Estrogens and Progestins in Clinical Practice, 1998 年；ChurchillLivingstone,倫敦)。
[0044]美洛昔康是Oxican家族成員，一類具有抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱性質(zhì)的烯醇酸，其在美國(guó)被FDA批準(zhǔn)用于治療關(guān)節(jié)炎和其它炎性病癥而出售(G.Hardman和LE Limbird編著，Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,第 9 版，1996 年)。
[0045]美洛昔康抑制C0X-2酶，所述酶催化被稱為前列腺素的炎癥介質(zhì)的合成中限制步驟。前列腺素在排卵過(guò)程中在卵排出之前作用于(responsible for)卵泡壁的破裂(參考文獻(xiàn)見(jiàn)于 Masai 等，Human Reproduct1n22 (2):第 434-439 頁(yè)，2007 年；Jesam 等，HumanReproduct1n25 (2):第 368-373 頁(yè)，2010 年)。
[0046]JESAM等(2010年)研究了在卵泡期的最后階段五天美洛昔康的每日口服劑量的給藥的效果，荷爾蒙的變化和月經(jīng)周期長(zhǎng)度的模式。15mg.和30mg.劑量的美洛昔康分別抑制案例的50%和91%的排卵。這是在臨床試驗(yàn)中關(guān)于美洛昔康的抑制排卵的首次報(bào)道。
[0047]為了抑制排卵而陰道內(nèi)給予美洛昔康的原理。
[0048]前面已經(jīng)顯示了口服給予美洛昔康的阻止排卵的作用，以及例如性類固醇的活性化合物從陰道腔到女性血液避孕目的的吸收。
[0049]這一發(fā)現(xiàn)促使我們研究美洛昔康從裝有藥物的陰道內(nèi)裝置進(jìn)入外周循環(huán)的通路。
[0050]在裝有美洛昔康的裝置插入陰道內(nèi)幾小時(shí)后在外周流中檢測(cè)到美洛昔康。
[0051]該證據(jù)使得提出從陰道內(nèi)使用美洛昔康給藥抑制女性排卵成為可能。由于它們的藥理學(xué)性質(zhì)和生化相似性，這種使用也可以擴(kuò)展到Oxican家族的其它成員，例如吡羅昔康。
[0052]通過(guò)裝置在長(zhǎng)時(shí)間釋放藥物美洛昔康或吡羅昔康的陰道內(nèi)給藥也可以治療不同的炎癥性問(wèn)題
[0053]區(qū)別
[0054]本發(fā)明與迄今為止所描述的陰道內(nèi)環(huán)不同在于活性物質(zhì)不是性類固醇，而是美洛昔康和批羅昔康或?qū)儆趏xicam家族的非類固醇抗炎藥物。
[0055]本發(fā)明不干擾排卵周期的激素譜、脂類或碳水化合物的代謝、或凝結(jié)作用。
[0056]特異性地抑制排卵。
實(shí)施例
[0057]A)裝置的制造
[0058]乙烯塑料的陰道內(nèi)環(huán):所述環(huán)由乙烯醋酸乙烯酯(英文縮寫EVA)、低密度聚乙烯(英文縮寫LDPE)、乙烯和1-十八碳烯或這些聚合物的組合制造，外徑最大為6cm，管為4-10mm。該環(huán)被插入到陰道內(nèi)。
[0059]聚合物或共聚物裝載最多5%的美洛昔康。二者以固體形式混合并在大約120°C的溫度成模。
[0060]實(shí)施例1.以低密度聚乙烯(LDPE)制造的環(huán)
[0061]于120°C在10mL 二甲苯中攪拌制得2g LDPE溶液。將該溶液倒入300mL丙酮中，然后攪拌2分鐘，在真空下過(guò)濾。將得到的固體聚合物片在37°C下干燥。所述片段由手工噴灑直到溶劑被完全蒸發(fā)。聚合物與美洛昔康混合并在120°C下I小時(shí)成模。
[0062]實(shí)施例2.低密度聚乙烯(LDPE)制成的裝有美洛昔康的環(huán)的制造
[0063]于140°C干燥美洛昔康30分鐘。LDPE與美洛昔康室溫混合并在120°C大約15分鐘成模。該混合物手工壓縮并在120°C 40分鐘成模。美洛昔康的比例設(shè)置在LDPE中物質(zhì)的 1% -5%。
[0064]實(shí)施例3 =EVA (乙烯醋酸乙烯酯)制得的裝有美洛昔康的環(huán)的制造
[0065]于130°C在二甲苯中攪拌溶解EVA。室溫冷卻5分鐘后倒入過(guò)量丙酮(1:50)的溶液。過(guò)濾后，EVA在37°C下干燥。美洛昔康和EVA會(huì)完全混合(I % _5%的美洛昔康)并在120 0C 50分鐘成模。
[0066]實(shí)施例4.乙烯共聚物和1-十八碳烯裝有美洛昔康和吡羅昔康的環(huán)的制造
[0067]制得的乙烯共聚物和1-十八碳烯在無(wú)氧氣的環(huán)境(有氮?dú)獾那?中I大氣壓的乙烯氣和5mL的1-十八碳烯500rpm(60° )震蕩。
[0068]然后，于130°C在二甲苯中溶解乙烯和1-十八碳烯(1.54xl0-2moll_十八碳烯)。室溫冷卻20分鐘后，溶液倒入過(guò)量丙酮，并過(guò)濾沉淀并真空干燥30分鐘。對(duì)于1%美洛昔康乙烯和1-十八碳烯共聚物環(huán)，美洛昔康在140°C下干燥30分鐘并與共聚物徹底混合。混合物在施加進(jìn)一步壓力之前在120°C 15分鐘成模并另外40分鐘成模。美洛昔康的比例可以增加聚1-十八碳烯的大約5%。
[0069]為了制造1%吡羅昔康的環(huán)，藥物首先在130°C干燥45分鐘。室溫冷卻10分鐘后，吡羅昔康與共聚物通過(guò)機(jī)械攪拌混合50分鐘。得到的混合物在壓縮前在130°C 5分鐘成模并再次30分鐘成模。吡羅昔康的濃度可以增至大約5%。
[0070]實(shí)施例5.裝有美洛昔康的LDPE =EVA(50:50)共聚物的制造于130°C在二甲苯(1:50重量:體積)中制備LDPE和EVA (50:50)的溶液。室溫冷卻2-3分鐘后，將丙酮溶液(1:50)倒入以引起共聚物的沉淀。溶液真空過(guò)濾并且沉淀在37°C下干燥2小時(shí)。
[0071]B)美洛昔康和吡羅昔康從聚合物裝置的釋放
[0072]實(shí)施例6.美洛昔康從裝有1%或3%的美洛昔康的LDPE環(huán)的釋放。結(jié)果證實(shí)從第二天起美洛昔康以恒定的速率從聚合物基質(zhì)稀釋至含水溫育介質(zhì)(磷酸鹽緩沖液，PH7.4，37 0C )。
[0073]美洛昔康的釋放(yg/24h):
[0074]

【權(quán)利要求】
1.非類固醇抗炎藥物即NSAID美洛昔康和吡羅昔康的用途，其特征在于，作用于抑制女性排卵，其中所述藥物通過(guò)陰道內(nèi)局部遞送給藥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的NSAID美洛昔康和吡羅昔康的用途，其特征在于，所述NSAID采用陰道內(nèi)環(huán)給藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2的NSAID美洛昔康和吡羅昔康的用途，其特征在于，所述環(huán)由乙烯基聚合物制成。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的NSAID美洛昔康和吡羅昔康的用途，其特征在于，所述環(huán)裝載有至多 5%的 NSAID。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的NSAID美洛昔康和吡羅昔康的用途，其特征在于，所述陰道內(nèi)裝置由低密度聚乙烯(LDPE)制成。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的NSAID美洛昔康和吡羅昔康的用途，其特征在于，所述陰道內(nèi)裝置由乙烯共聚物和1-十八碳烯制成。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的NSAID美洛昔康和吡羅昔康的用途，其特征在于，所述陰道內(nèi)裝置由乙烯-醋酸乙烯酯聚合物(EVA)制成。
8.根據(jù)權(quán)利要求4的NSAID美洛昔康和吡羅昔康的用途，其特征在于，所述陰道內(nèi)裝置由比例為0.1-0.9:0.9-0.1、優(yōu)選比例為0.5:0.5的EVA與LDPE制成。
9.根據(jù)權(quán)利要求4的NSAID美洛昔康和吡羅昔康的用途，其特征在于，所述陰道內(nèi)裝置釋放NSAID至少一個(gè)月。
【文檔編號(hào)】A61K9/00GK104168902SQ201180074341
【公開(kāi)日】2014年11月26日 申請(qǐng)日期:2011年8月26日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月26日
【發(fā)明者】H·卡爾德納斯?？? H·克羅撒多埃佛尼, F·拉巴利亞蒂卡內(nèi)薩, P·薩巴達(dá)拉米雷斯, P·加拜斯佩雷斯, D·阿特比爾德魯林斯基, L·韋拉斯蓋斯魯普里多 申請(qǐng)人:智利圣地亞哥大學(xué)