專(zhuān)利名稱(chēng)：雷帕霉素衍生物在治療癌癥中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明關(guān)于對(duì)需要的病人特別是癌癥病人給藥mTOR抑制劑。
背景技術(shù)：
目前一些mTOR抑制劑正作為單一藥物或作為各種癌癥治療的組合藥物進(jìn)行評(píng)估。那些mTOR抑制劑包括雷帕霉素類(lèi)似物，AP23573(阿瑞雅德制藥公司， ARIAD Pharmaceuticals, Inc.),依維莫司(everolimus,諾華，Novartis)和馬大瑞塞爾 (temsirolimus,惠氏，Wyeth)等。其他的mTOR抑制劑,其中包括西羅莫司(sirolimus,雷帕霉素)，和其他的類(lèi)似物ABT-578和biolimus。但是AP23573、依維莫司和馱瑞塞爾在人體研究中均產(chǎn)生陽(yáng)性結(jié)果，口腔潰瘍作為劑量限制性毒性被注意到。以前在某些情況下將口腔潰瘍被簡(jiǎn)單地歸類(lèi)為粘膜炎。關(guān)于粘膜炎的病理學(xué)綜述，可參見(jiàn) Stephen T. Sonis, Nature Reviews | Cancer vol. 4, 277-284 (2004 年 4 月)。也可以參考 Rubenstein 等，Mucositis !Perspectives and Clinical Practice Guidelines Supplement to Cancer vol. 100, No. 9, pp. 2026-2046 (2004 年 5 月 I 日)。但是實(shí)際上，這些口腔潰瘍同典型的粘膜炎有著顯著的區(qū)別，其要經(jīng)常伴隨著放射治療以及其他癌癥治療例如細(xì)胞毒性的化療。雖然如此，對(duì)于使用新的mTOR抑制劑，口腔潰瘍能減弱并能構(gòu)成劑量限制性毒性，其嚴(yán)重程度足以讓病人和護(hù)理者考慮，并在一些情況下嚴(yán)重到需要執(zhí)行，中止或減少mTOR抑制劑的劑量，即使這樣作可能會(huì)影響mTOR抑制劑的治療效果。本發(fā)明提供了一種新的mTOR抑制劑給藥方式，特別是對(duì)于癌癥患者。發(fā)明概述新藥的研制在可能的情況下涉及到使用的常規(guī)制劑、遞送和給藥方法學(xué)以達(dá)到最簡(jiǎn)單、最方便和有效的產(chǎn)品形式和給藥方案。對(duì)于新藥產(chǎn)品和最佳的病人依從性來(lái)說(shuō)，滿(mǎn)足商業(yè)目的是重要的。通常提供藥物的有效的、具有生物可用性形式的丸劑、片劑、膠囊或其他口服劑型是特別關(guān)注的。mTOR抑制劑是最近擴(kuò)展的治療各種癌癥和其他疾病的藥物。這其中包括前面講到的雷帕霉素(西羅莫司)AP23573，CCI779(馱瑞塞爾)，RAD001 (依維莫司)，以及其他的。 這些藥物典型地作為片劑或靜脈輸液以不同劑量和不同給藥方案給藥。然而，已發(fā)現(xiàn)，常規(guī)的簡(jiǎn)單給藥方案對(duì)于mTOR抑制劑來(lái)說(shuō)還不是最佳的。更具體地，mTOR抑制劑的日給藥(例如口服，典型地用于治療癌癥)治療劑量，在一些如此治療的病人中伴隨口腔潰瘍的發(fā)展，在一些病人中伴隨更嚴(yán)重的口腔潰瘍的發(fā)展。但是，減少每日給藥劑量或降低給藥方案中的用藥頻率有降低mTOR抑制療法效果的風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn),連續(xù)的(如一周接一周)每周4天或5天的用藥,例如QDx4 或QDx5劑量法，能在有效性、風(fēng)險(xiǎn)和口腔潰瘍嚴(yán)重程度之間得到一個(gè)有效的折中效果。這允許使用更大劑量的mTOR抑制劑和具有比以前每周7日用藥更好的藥物積累效應(yīng)，而不會(huì)過(guò)度加重口腔潰瘍，特別是患更嚴(yán)重口腔潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)。QDx4或QDx5劑量法意味著mTOR抑制劑被連續(xù)4或5天對(duì)病人使用，每天用I個(gè)或更多劑量，在接下來(lái)的3或2天中，不再用mTOR抑制劑治療。藥物每天可能被分為I份或多份，如每日兩次(“bid”)的用藥。給藥方法應(yīng)以周為單位保持用藥的連續(xù)性，如至少兩周，通常多于兩周，連續(xù)數(shù)周(而不能有間斷的一周不使用mTOR抑制劑)。mTOR抑制劑可以是任何mTOR抑制劑，盡管AP23573，馱瑞塞爾和依維莫司是特別關(guān)注的。典型的每日藥物劑量為2mg到80mg,如5_60mg,或10_50mg,或10_40mg,或 10_30mg。藥物以例如片劑或膠囊形式的口服給藥是特別關(guān)注的。本發(fā)明的QDx4或QDx5用藥方法可還補(bǔ)充有以口服或非胃腸道給藥的2_300mg負(fù)荷劑量(loading dose)的mTOR抑制劑,其給藥是間斷的,如每周一次,或每?jī)芍芤淮位蛎咳芤淮?。?fù)荷劑量的mTOR抑制劑通?？梢允桥c在其他日期給藥的mTOR抑制劑相同的 mTOR抑制劑，但也可以是不同的mTOR抑制劑。劑量是正常日劑量的兩倍或三倍的負(fù)荷劑量是尤其關(guān)注的，在QDx4或QDx5循環(huán)的首日給藥該負(fù)荷劑量。例如，對(duì)于四天(QDx4)或五天(QDx5)每天mTOR抑制劑的用藥量為20mg的療法中，例如,在每周的第一天或每?jī)芍艿牡谝惶旎蛎咳艿牡谝惶?，可給藥的mTOR抑制劑的負(fù)荷劑量可選為20或40mg。該mTOR 抑制劑可以是AP23573、依維莫司、雷帕霉素或其他的mTOR抑制劑。負(fù)荷劑量可以是通過(guò)口服或非胃腸道方法例如靜脈輸液給藥，當(dāng)組合治療的情況下，也可以與組合的其他抗癌藥物的給藥協(xié)調(diào)進(jìn)行。mTOR抑制劑可以作為單一療法進(jìn)行給藥,或與治療癌癥或緩解癌癥癥狀的一種或多種其他藥物或者與給予病人的任何其他藥物協(xié)調(diào)給藥。當(dāng)mTOR抑制劑被作為組合療法中的部分時(shí)，在預(yù)期的治療期中，給藥組合中的每種組分的劑量。組合中的每種組分可以同時(shí)給藥，可以以含有兩種組分的單一劑型的形式， 也可以是分開(kāi)的劑量單位；組合中的組分也可以在治療期的不同時(shí)間給藥，或是將一種組分作為其他組分的預(yù)治療藥物給藥。具體地，本發(fā)明涉及I). 一種對(duì)需要的病人給藥mTOR抑制劑的方法，該方法包括對(duì)病人每天給藥mTOR 抑制劑，每周連續(xù)4或5天。2). I的方法，其中所述的mTOR抑制劑為西羅莫司、馱瑞塞爾、依維莫司或 AP23573。3). I所述的方法，其中所述mTOR抑制劑的日總劑量為2_80mg。4). I所述的方法，其中所述mTOR抑制劑每天分為兩份或多份給藥。5). I所述的方法，其中所述的mTOR抑制劑以口服給藥。6). I所述的方法，該方法還包括每周I次再給藥mTOR抑制劑2_300mg。I). I所述的方法，該方法還包括除了 mTOR抑制劑以外還給藥一種或多種其他藥物。8). I所述的方法，其中所述病人為癌癥病人。9). 8所述的方法，其中所述癌癥為肉瘤，淋巴瘤或白血病，或膀胱癌、結(jié)腸癌、腦癌、乳腺癌、頭頸癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
發(fā)明詳述mTOR抑制劑可以按照對(duì)于其藥物分類(lèi)已知的任何藥學(xué)上可接受途徑進(jìn)行給藥。非胃腸道給藥以及特別是口服藥是當(dāng)前尤其關(guān)注的。當(dāng)前最關(guān)注的mTOR抑制劑是43位上的羥基被代替的雷帕霉素類(lèi)似物，尤其是對(duì)于治療癌癥的當(dāng)前臨床發(fā)展的那些類(lèi)似物，諸如 AP23573、依維莫司和馱瑞塞爾。這些以及其他的mTOR抑制劑要在下文中進(jìn)行比較詳細(xì)的討論。如果mTOR抑制劑的記載的活性具有廣譜的抗各種癌癥的作用，其中記載的mTOR 抑制劑治療應(yīng)該顯示出有利于對(duì)相當(dāng)寬范圍的癌癥的治療。這些疾病包括前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、卵巢癌、頸癌、頭頸癌、小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、腎癌、腦癌、直腸結(jié)腸癌和膀胱癌，以及各種各種肉瘤(包括各種骨和軟組織肉瘤)，黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、B 細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、CLL和CML，包括惡化、復(fù)發(fā)、對(duì)一種或多種其他治療頑固和/或轉(zhuǎn)移性的情況。此外，下文中描述的其他藥物可以與本發(fā)明的mTOR抑制劑組合給藥。本發(fā)明公開(kāi)的療法構(gòu)成了治療各種癌癥或其他疾病的新方法，其目的是提供人們希望的臨床受益的治療窗而不發(fā)生人們難以接受水平的副作用。正如在文中使用的，術(shù)語(yǔ)“治療”是指在病人癌癥發(fā)病或疑似癌癥發(fā)病后給藥mTOR 抑制劑和第二藥物。“治療”包括“緩解”，指減少癌癥涉及的癥狀或其他病態(tài)作用以及與癌癥治療相關(guān)的副作用的出現(xiàn)頻率或再次出現(xiàn)，或降低嚴(yán)重程度，或減輕癥狀。“治療”還包括“控制(manageing) ”，是指減輕具體疾病的嚴(yán)重程度或病人的病癥或延緩其再次發(fā)生，例如，延長(zhǎng)病人所患疾病的緩解期。文中術(shù)語(yǔ)“有效量”或“有效劑量”指能夠引起組織或病人預(yù)期的生物或臨床反應(yīng)的某種物質(zhì)的量或劑量。例如，預(yù)期的反應(yīng)可以包括下面的一種或多種情況延緩或預(yù)防疾病或病癥發(fā)生；減慢或阻止疾病的病癥或癥狀的發(fā)展、惡化或變得更壞；改善疾病的癥狀的情況；治愈疾病，例如與癌癥相關(guān)疾病，病癥或癥狀或抗癌治療的副作用。本文中使用的方法或步驟的所有組合能夠以任何順序進(jìn)行，除非在作為步驟組合參考的上下文中有另外的特別情況或清楚相反的暗示。除特殊說(shuō)明外，本文中所有的百分?jǐn)?shù)、份和比率都是基于總組合物的重量。所有列出的這些成分的重量都是每種組分自身的重量，不包括商業(yè)上獲得的材料中可能包括的溶劑或副產(chǎn)物，除非有相反說(shuō)明。本發(fā)明的組合物和方法可以包括本文中描述的、或者本文中描述的適用于通常類(lèi)型的組合物和方法的其他的或任選的成分、組分、或限定。I.雷帕霉素類(lèi)似物-mTOR抑制劑雷帕霉素是20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)的由吸水鏈霉菌產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)物質(zhì)。雷帕霉素是一種有效的免疫抑制劑，在臨床上用于防止由于器官移植引起的免疫排斥反應(yīng)。已經(jīng)有報(bào)道認(rèn)為其有廣泛的藥理學(xué)活性，使得其和其衍生物用于治療和防止器官移植排斥反應(yīng)以及自身免疫疾病、真菌感染、多發(fā)性硬化癥；類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，全身性紅斑狼瘡[例如見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利第■ 5，078，999號(hào)I，肺炎「美國(guó)專(zhuān)利第5，080，899號(hào)I，胰島素依賴(lài)型糖尿病[美國(guó)專(zhuān)利第5，321，009號(hào)I，皮膚病，例如牛皮癬「美國(guó)專(zhuān)利第5，286，730號(hào)I，腸疾病[美國(guó)專(zhuān)利第5, 286, 731號(hào)I,血管損傷后的平滑肌細(xì)胞增殖和內(nèi)膜增厚「美國(guó)專(zhuān)利第5.288.711
5和5,516,781號(hào)]，成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤[歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)第525，960A1號(hào)]，眼部炎癥「美國(guó)專(zhuān)利第.5，387，589號(hào)I，惡性腫瘤[美國(guó)專(zhuān)利第5，206，018號(hào)I，心臟炎性疾病 [美國(guó)專(zhuān)利第5，496，832號(hào)]，以及貧血[美國(guó)專(zhuān)利第5，561，138號(hào)]。用于抗癌是特別關(guān)注的。例如見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)2001/0010920。大量的雷帕霉素衍生物，包括AP23573(阿瑞雅德，ARIAD)，CCI779(馱瑞塞爾，Wyeth)和RAD001 (依維莫司，諾華)，在人類(lèi)的抗癌研究中已經(jīng)取得了一些有希望的結(jié)果。另外，雷帕霉素和依維莫司被用作接受器官移植者的免疫抑制劑。雷帕霉素和大量的C-43修飾的雷帕霉素類(lèi)似物，其中包括正在被使用的AP23573， Biolimus和ABT-578(雅培，Abbott)，進(jìn)行用于藥物溶出支架方面的評(píng)估和研究。因?yàn)榇嬖诓恢挂环N人們認(rèn)可的雷帕霉素及其相關(guān)衍生物的位置編號(hào)，所以本文對(duì)編號(hào)進(jìn)行描述如下為了用于參考，大量化合物的R基團(tuán)列在下表中
權(quán)利要求
1.一種治療癌癥的方法，該方法包括向有需要的病人每天一次給藥40mg固定劑量的 AP23573，連續(xù)5天給藥，接著連續(xù)2天不給藥AP23573。
2.權(quán)利要求I的方法，該方法還包括在AP23573不給藥2天后，向該病人每天一次給藥 40mg固定劑量的AP23573，連續(xù)5天給藥，接著連續(xù)2天不給藥AP23573。
3.權(quán)利要求I或2所述的方法，其中所述AP23573為適于口服給藥的形式。
4.權(quán)利要求3所述的方法，其中所述AP23573的形式為固體劑型。
5.權(quán)利要求4所述的方法，其中所述固體劑型為片劑。
6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述癌癥為肉瘤，淋巴瘤或白血病，或膀胱癌、結(jié)腸癌、腦癌、乳腺癌、頭頸癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述癌癥為肉瘤。
8.AP23573在制備用于以下列方案治療癌癥的藥物中的用途，該方案向有需要的病人每天一次給藥40mg固定劑量的AP23573，連續(xù)5天給藥，接著連續(xù)2天不給藥AP23573。
9.5 60mg的AP23573在用于制備用于治療癌癥的口服QDx5藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療癌癥的方法，以及AP23573在制備用于以下列方案治療癌癥的藥物中的用途，該方案包括連續(xù)5天每天向有需要的病人給藥40mg固定劑量的AP23573，接著連續(xù)2天不給藥AP23573。所述AP23573可以用于廣泛的癌癥，包括前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、腦癌、頭頸癌、子宮內(nèi)膜癌、白血病、淋巴瘤和肉瘤。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102579467SQ20121000141
公開(kāi)日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2006年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月14日
發(fā)明者卡米爾.L.貝德羅塞安 申請(qǐng)人:阿里亞德醫(yī)藥股份有限公司