專利名稱：一種治療糖尿病藥物的制備和質(zhì)量檢驗方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療糖尿病的藥物及其制備方法，具體來說涉及一種以中成藥為主要原料并采用現(xiàn)代制劑技術(shù)制備的用于治療糖尿病的中成藥。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種病因和發(fā)病機理尚未完全清楚的內(nèi)分泌代謝疾病，是一種慢性進行性的全身性疾病，病程較長，嚴重時可發(fā)生酮癥酸中毒或其它類型的急性代謝紊亂。常見的并發(fā)癥有急性感染，肺結(jié)核，動脈粥樣硬化，腎和視網(wǎng)膜、微血管病及神經(jīng)病變等。因此糖尿病是一種對人類健康危害嚴重的疾病。中醫(yī)學(xué)認為消渴癥(糖尿病)主要是陰虛和胃火熾盛所致的一種腎虛胃實癥，《黃帝內(nèi)經(jīng)》根據(jù)其臨床表現(xiàn)不同，分別謂之“消渴”、“消癉”、 “沛消”、“鬲消”、“中消”、“消中”等，根據(jù)臨床辨證又多為“上、中、下三消”，治療原貝IJ “上消” 宜清熱潤肺、生津止渴；“中消”宜養(yǎng)胃瀉火，養(yǎng)陰保津；“下消”宜滋陰固腎。而消渴癥(糖尿病)尤以氣陰兩虛型居多，約占糖尿病的80%。社會調(diào)查顯示隨著世界人口的老齡化，糖尿病已經(jīng)成為一種常見病、多發(fā)病，在工業(yè)發(fā)達國家其發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢。糖尿病為終生性疾病，病因較為復(fù)雜，缺乏根治措施。據(jù)1994年 1995年對我國25萬人口進行抽樣調(diào)查，發(fā)病率約2. 5%，比80年代的約
上升了 1.5%。按13億人口計算，現(xiàn)在我國患糖尿病病人有3200萬左右，在這些病例中，約80%為非胰島素依賴型糖尿病，即2560萬。國內(nèi)外應(yīng)用的口服化學(xué)降糖藥主要有磺酰脲類和雙胍類兩類，其降糖作用肯定，但副作用大。國內(nèi)治療糖尿病的中成藥有不少，如中國專利02134113. 3(對比文獻1)發(fā)明了一種治療糖尿病的藥物，具有益氣養(yǎng)陰、生津止渴的作用，用于治療治療糖尿病及其并發(fā)癥。但該項專利的不足之處在于其組分原料封閉式地限定為黃芪、生地黃、天花粉、五味子、 太子參、南瓜粉、甘草7味，限制了藥劑學(xué)上多種可接受輔料的使用，也限制了其他的多種劑型如片劑、膠囊劑、合劑等的發(fā)明和應(yīng)用；該項專利的另一不足之處在于其組分原料之一 “生地黃”的使用不合理；該項專利的又一不足之處在于生產(chǎn)方法不合理，且沒有質(zhì)量檢驗方法，無法在藥品生產(chǎn)中具體實施并生產(chǎn)出合格的藥品。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是提供一個新的治療糖尿病的藥物組合物處方并選擇藥劑學(xué)上可接受的輔料，從而制備出能夠治療糖尿病的藥劑學(xué)上可接受的多種藥用劑型的口服藥物。本發(fā)明的又一個目的是改變并選擇所使用的中藥原料，以提高成品的療效。本發(fā)明的又一個目的是制定合理的制備工藝，制定質(zhì)量控制方法，以便生產(chǎn)制備出藥品，并保證藥物的質(zhì)量。本發(fā)明藥物含有下列重量份比例的中藥原料黃芪30 50份，地黃15 25份， 天花粉15 25份，五味子7. 5 12. 5份，太子參6 10份，南瓜粉3. 5 6. 5份，甘草 7. 5 12. 5 份。本發(fā)明藥物所含有中藥原料的重量份比例優(yōu)選為黃芪35 45份，地黃17. 5 22. 5份，天花粉17. 5 22. 5份，五味子9 11份，太子參7 9份，南瓜粉4. 5 5. 5份， 甘草9 11份。本發(fā)明藥物所含有中藥原料的最優(yōu)重量份比例是黃芪40份，地黃20份，天花粉 20份，五味子10份，太子參8份，南瓜粉5份，甘草10份。地黃這一中藥原料在中醫(yī)藥典籍中有多種名稱和多種炮制品，本發(fā)明所使用的地黃可為鮮地黃、干地黃或熟地黃。本發(fā)明藥物可以加入制備不同劑型時所需的各種藥劑學(xué)上可接受的賦形劑，如崩解齊 、潤滑劑、粘合劑、助溶劑、增稠劑、防腐劑等，并以現(xiàn)代中藥制劑方法制備成藥劑學(xué)上可接受的多種藥用劑型。例如可以將各中藥原料直接粉碎后混合制成散劑；也可以將這些原料藥用水或用乙醇提取后進行相應(yīng)的處理并加入制備不同固體制劑所需的不同輔料，即可制成膠囊劑、片劑、丸劑、散劑、滴丸劑、顆粒劑、錠劑、茶劑等不同形式的口服固體制劑； 也可以將這些中藥原料用水或用乙醇提取后進行相應(yīng)的處理并加入制備不同液體制劑所需的不同輔料，即可制成合劑、糖漿劑、乳劑、煎膏劑、糖漿劑、酒劑、酊劑、流浸膏劑與浸膏劑等不同形式的口服液體制劑。經(jīng)研究證明，本發(fā)明藥物在采用煎煮的方法進行提取時，中藥原料中的黃芪、地黃、五味子、南瓜粉、甘草的加水量為其重量的6 10倍時，提取液有效成分的含量和干浸膏收率都明顯較高，加水量為10倍以上時效果略有提高，但煎煮液濃縮的工作量也有所增加。因此在煎煮提取時應(yīng)進行2 3次，第1次加6 12倍量水，以后每次加4 10倍量水，每次煎煮1 3小時，煎煮液合并后過濾濃縮。中藥原料中的太子參和天花粉可同樣煎煮提取，也可直接粉碎成細粉后進入下一步工序。經(jīng)研究證明，在制備需先行制粒的本發(fā)明藥物的制劑如片劑、膠囊劑、顆粒劑時，加入占制成品重量0% 65%的糊精進行濕法制粒、 干法制?；蛞徊街屏５男Ч^好。上述工藝條件優(yōu)選為太子參和天花粉直接混合粉碎成細粉后進入下一步工序； 黃芪、地黃、五味子、南瓜粉、甘草煎煮提取2次，第1次加水量為中藥原料重量的8 10倍， 第2次加水量為中藥原料重量的6 8倍，每次煎煮1. 5 2小時；所得煎煮液合并后過濾，濃縮至相對密度1. 18 1. 20(70 80°C )，加入太子參和天花粉的細粉及占制成品重量45 % 48 %的糊精進行一步制粒。為了保證采用不同的制劑手段制得的本發(fā)明藥物能有很好的質(zhì)量，除進行制劑通則的檢查外，本發(fā)明在制備過程中采用了與現(xiàn)有技術(shù)不同的多種方法對制劑進行檢驗控制，并經(jīng)過反復(fù)摸索和篩選，確定了鑒別檢查的提取方法、提取溶劑、薄層板、展開劑、顯色劑和含量測定的色譜柱填充劑、流動相、供試品溶液的制備方法、含量限度等各項檢測條件和參數(shù)，這些方法包括1.對黃芪、天花粉、五味子、甘草進行鑒別檢查(1)黃芪的鑒別檢查
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取約相當于含黃芪2 6g的藥物制劑適量，其中液體制劑置沸水浴上揮干、放冷， 固體制劑研細；處理后的液體制劑或固體制劑加甲醇20 40ml回流提取20 40分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加水10 20ml使溶解，加水飽和的正丁醇提取二次，每次10 20ml，合并正丁醇液，用1 %氫氧化鈉溶液洗滌二次，每次10 30ml，棄去堿液，分取正丁醇液蒸干， 殘渣加甲醇0. 5 2ml使溶解，作為供試品溶液。另取黃芪甲苷對照品，加甲醇制成每Iml 含Img的溶液，作為對照品溶液。吸取上述兩種溶液各10μ 1，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠G薄層板上，以氯仿-甲醇-水(13 7 》10°C以下放置的下層溶液或氯仿-醋酸乙酯-甲醇-水(15 40 22 10) 10°C以下放置的下層溶液為展開劑， 展開，取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，在105°C烘約10分鐘，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。(2)天花粉的鑒別檢查方法一取約相當于含天花粉1 4g的藥物制劑適量，其中液體制劑置沸水浴上揮干、放冷，固體制劑研細；處理后的液體制劑或固體制劑加乙醚20 60ml，加熱回流提取 20 40分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇0. 5 2ml使溶解，作為供試品溶液。另取天花粉對照藥材1 2g，加乙醚20ml，同法制成對照藥材溶液。吸取上述兩種溶液各10μ 1，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠G薄層板上，以甲苯-丙酮(8 2)或苯-醋酸乙酯(7 3)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，在105°C烘約10分鐘， 置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，至少顯一個相同顏色的熒光斑點。方法二 取約相當于含天花粉1 4g的藥物制劑適量，其中液體制劑置沸水浴上揮干、放冷，固體制劑研細；處理后的液體制劑或固體制劑加氯仿20 40ml，加熱回流提取 60 180分鐘，濾過，濾液揮干，殘渣加甲醇20 40ml，加熱回流提取60 180分鐘，濾過， 濾液揮干，殘渣加甲醇1 3ml使溶解，作為供試品溶液。另取天花粉對照藥材1 2g，加氯仿20 40ml，同法制成對照藥材溶液。吸取上述供試品溶液10 15 μ 1、對照藥材溶液 2 μ 1，分別點于同一硅膠GF254薄層板上，以氯仿-甲醇-水(13 7 2)的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈OMnm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。(3)五味子的鑒別檢查取約相當于含五味子1 4g的藥物制劑適量，其中液體制劑置沸水浴上揮干、放冷，固體制劑研細；處理后的液體制劑或固體制劑加甲醇20 80ml，加熱回流提取20 40 分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加水10 20ml使溶解，加氯仿提取二次，每次10 20ml，合并提取液，蒸干，殘渣加甲醇0. 5 2ml使溶解，作為供試品溶液。另取五味子對照藥材2g， 加水50ml，煎煮30分鐘，濾過，濾液加氯仿同法制成對照藥材溶液。吸取上述兩種溶液各 10μ1，分別點于同一硅膠GF254薄層板上，以甲苯-丙酮(7 4)或甲苯-醋酸乙酯(9 1) 為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈OMnm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。(4)甘草的鑒別檢查方法一取約相當于含甘草0. 5 3g的藥物制劑適量，其中液體制劑置沸水浴上揮干、放冷，固體制劑研細；處理后的液體制劑或固體制劑加甲醇20 40ml，加熱回流提取20 40分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加水10 30ml使溶解，加水飽和的正丁醇提取二次，每次10 30ml，合并正丁醇液，蒸干，殘渣加甲醇0. 5 2ml使溶解，作為供試品溶液。另取甘草對照藥材2g，加水煎煮30分鐘，濾過，濾液加水飽和的正丁醇提取，同法制成對照藥材溶液。吸取上述兩種溶液各10μ 1，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠G薄層板上，以氯仿-甲醇-水(13 7 2) 10°C以下放置的下層溶液或醋酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水(15 :1:1: 2)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以香草醛硫酸試液，在105°C加熱至斑點清晰。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。方法二 取約相當于含甘草0. 2 Ig的藥物制劑適量，其中液體制劑置沸水浴上揮干、放冷，固體制劑研細；處理后的液體制劑或固體制劑加鹽酸0. 5ml anl、氯仿10 30ml，加熱回流30 90分鐘，放冷，分取氯仿液，濾過，濾液蒸干，殘渣加乙醇0. 5ml 2ml 使溶解，作為供試品溶液。另取甘草對照藥材0.05 0.3g，同法制成對照藥材溶液。吸取上述供試品溶液5 μ 1、對照藥材溶液3 μ 1，分別點于同一硅膠GF254薄層板上，以石油醚 (30 60°C )_苯-醋酸乙酯-冰醋酸(10 20 7 0.5)為展開劑，展開，取出，晾干， 置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。2.對本發(fā)明藥物中的黃芪含量[以黃芪甲苷(C41H68O14)計]進行測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷基鍵合硅膠為填充劑；乙腈-水 (36 64)或甲醇-乙腈-水QO 22 73)為流動相；用蒸發(fā)光散射檢測器檢測。理論板數(shù)按黃芪甲苷峰計算應(yīng)不低于3000。對照溶液的制備精密稱取黃芪甲苷對照品適量，加甲醇制成每Iml含0. 1 0. 5mg的溶液，即得。供試品溶液的制備方法一精密取約相當于含黃芪1 IOg的本發(fā)明藥物的制劑適量，其中液體制劑置沸水浴上揮干、放冷，固體制劑需先行研細、混勻；然后置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇 30 120ml，稱定重量，回流提取20 40分鐘，放冷，加甲醇補足重量，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液15 40ml，蒸干，殘渣加水10 50ml使溶解，用水飽和的正丁醇振搖提取3 4 次，每次10 30ml，合并正丁醇液，用氨試液洗滌2 3次，每次10 30ml，棄去氨液，正丁醇液蒸干，殘渣加甲醇使溶解并轉(zhuǎn)移至2 IOml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，離心 (8000轉(zhuǎn)/分以上)，取上清液，即得。方法二 精密取約相當于含黃芪1 IOg的本發(fā)明藥物的制劑適量，其中液體制劑置沸水浴上揮干、放冷，固體制劑需先行研細、混勻；然后置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇 10 50ml，超聲處理1 3小時，濾過，濾液蒸干，殘渣加水5 20ml使溶解，用水飽和的正丁醇振搖提取3 4次，每次10 30ml，合并正丁醇液，用氨試液洗滌2 3次，每次10 30ml，棄去氨液，正丁醇液蒸干，殘渣加甲醇使溶解并轉(zhuǎn)移至2 IOml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，即得。測定法方法一分別吸取對照品溶液5μ 1、15μ 1與供試品溶液10 μ 1，注入液相色譜儀， 測定，以進樣量和峰面積的常用對數(shù)計算，即得。方法二 分別吸取對照品溶液5μ 1、15μ 1與供試品溶液10 μ 1，注入液相色譜儀，測定，以外標兩點法計算，即得。測得制劑中的黃芪甲苷(C41H68O14)不得少于所含黃芪量的0. 00625%。由于提供了新的處方并選擇應(yīng)用藥劑學(xué)上可接受的輔料，改變并選擇了所使用的中藥原料，制定了合理的生產(chǎn)制備工藝，同時制定了質(zhì)量控制方法，從而保證了本發(fā)明專利能夠在生產(chǎn)中具體實施并制備出多種不同劑型的口服藥物，也保證了所發(fā)明藥物的質(zhì)量， 提高了所發(fā)明藥物的療效。臨床實踐證明，本發(fā)明藥物具有益氣養(yǎng)陰、生津止渴等作用，用于治療糖尿病癥見多飲、多尿、多食，體倦無力，脈細數(shù)無力等。
具體實施例方式以下通過實施例來進一步闡述本發(fā)明藥物及其制備方法。實施例1 本發(fā)明藥物的片劑制備太子參60g、天花粉150g混合粉碎成細粉，備用；取黃芪300g、熟地黃150g、五味子75g、南瓜粉35g、甘草75g，加水煎煮三次，第一次加8倍量水，煎煮2小時，過濾；以后二次各加6倍量水，煎煮1小時，過濾。合并兩次濾液，濃縮至相對密度為1. 20 1. 22 (700C ) 的浸膏，真空干燥，粉碎得浸膏粉，加入太子參、天花粉細粉，制粒，干燥，壓片，制成1000 片，再經(jīng)過通則檢查及如下的鑒別檢查、含量測定合格，即得。本品一日3次，每次服用4 6片。(1)黃芪的鑒別檢查取本品10片，研細，加甲醇30ml，加熱回流提取30分鐘，濾過，濾液蒸干。殘渣加水 15ml使溶解。加水飽和的正丁醇提取二次，每次15ml，合并正丁醇液，用氫氧化鈉溶液洗滌二次，每次20ml，棄去堿液，分取正丁醇液蒸干，殘渣加甲醇Iml使溶解，作為供試品溶液。另取黃芪甲苷對照品，加甲醇制成每Iml含Img的溶液，作為對照品溶液。吸取上述兩種溶液各10 μ 1，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠G薄層板上，以氯仿-甲醇-水(13 7 2)10°C以下放置的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，在105°C烘約10分鐘，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。(2)天花粉的鑒別檢查取本品10片，研細，加氯仿30ml，加熱回流提取120分鐘，濾過，濾液揮干，殘渣加甲醇30ml，加熱回流提取120分鐘，濾過，濾液揮干，殘渣加甲醇2ml使溶解，作為供試品溶液。另取天花粉對照藥材lg，加氯仿20ml同法制成對照藥材溶液。吸取上述供試品溶液10 μ 1、對照藥材溶液2 μ 1，分別點于同一硅膠GF254薄層板上，以氯仿-甲醇-水 (13 7 2)的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈OMnm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。(3)五味子的鑒別檢查取本品20片，研細，加甲醇50ml，加熱回流提取30分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加水 15ml使溶解，加氯仿提取二次，每次15ml，合并提取液，蒸干，殘渣加甲醇Iml使溶解，作為供試品溶液。另取五味子對照藥材2g，加水50ml，煎煮30分鐘，濾過，濾液加氯仿同法制成對照藥材溶液。吸取上述兩種溶液各10μ 1，分別點于同一硅膠GF254薄層板上，以甲苯-丙酮(7 4)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈OMnm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。(4)甘草的鑒別檢查取本品10片，研細，加鹽酸1ml、氯仿20ml，加熱回流60分鐘，放冷，分取氯仿液， 濾過，濾液蒸干，殘渣加乙醇Iml使溶解，作為供試品溶液。另取甘草對照藥材0. 2g，同法制成對照藥材溶液。吸取上述供試品溶液5 μ 1、對照藥材溶液3 μ 1，分別點于同一硅膠GF254 薄層板上，以石油醚(30 60°C)_苯-醋酸乙酯-冰醋酸(10 20 7 0.5)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。(5)含量測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈-水 (36 64)為流動相；用蒸發(fā)光散射檢測器檢測。理論板數(shù)按黃芪甲苷峰計算不低于4000。對照品溶液的制備精密稱取黃芪甲苷對照品適量，加甲醇制成每Iml含0. 2mg的溶液，即得。供試品溶液的制備取本品20片，精密稱定，研細，混勻，取約4g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇25ml，超聲處理(功率250W，頻率34kHz) 1. 5小時，濾過，濾液蒸干，殘渣加水15ml，微熱使溶解，用水飽和的正丁醇振搖提取3次，每次20ml，合并正丁醇液，用氨試液洗滌2次，每次20ml，棄去氨液，正丁醇液蒸干，殘渣加甲醇使溶解并轉(zhuǎn)移至 5ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，即得。測定法分別精密吸取對照品溶液5μ 1、15μ 1與供試品溶液10μ 1，注入液相色譜儀，測定，以外標兩點法計算，即得。本品每片含黃芪以黃芪甲苷(C41H68O14)計，不得少于0. 01875mg。實施例2 本發(fā)明藥物的顆粒劑制備太子參80g、天花粉200g混合粉碎成細粉，備用；取黃芪400g、干地黃200g、五味子100g、南瓜粉50g、甘草100g，加水煎煮二次，第一次加10倍量水，煎煮2小時，過濾；第二次加8倍量水，煎煮2小時，過濾。合并兩次濾液，濃縮至相對密度為1. 18 1. 20 (800C ) 的清膏，備用；取太子參、天花粉細粉與占制成品重量40% 50%的適量糊精混勻作底料， 一步制粒，干燥，整粒，制成lOOOg，分裝為每袋4g，經(jīng)過通則檢查及如下的鑒別檢查、含量測定合格，即得。本品一日3次，每次服用4 6g。(1)黃芪的鑒別檢查取本品8g，研細，加甲醇30ml，加熱回流提取30分鐘，濾過，濾液蒸干。殘渣加水 15ml使溶解。加水飽和的正丁醇提取二次，每次15ml，合并正丁醇液，用氫氧化鈉溶液洗滌二次，每次20ml，棄去堿液，分取正丁醇液蒸干，殘渣加甲醇Iml使溶解，作為供試品溶液。另取黃芪甲苷對照品，加甲醇制成每Iml含Img的溶液，作為對照品溶液。吸取上述兩種溶液各10 μ 1，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠G薄層板上，以氯仿-甲醇-水(13 7 2)10°C以下放置過夜的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10% 硫酸乙醇溶液，在105°C烘約10分鐘，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。(2)天花粉的鑒別檢查取本品10g，研細，加乙醚40ml，加熱回流提取30分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇Iml使溶解，作為供試品溶液。另取天花粉對照藥材2g，加乙醚20ml，同法制成對照藥材溶液。吸取上述兩種溶液各10μ 1，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠G薄層板上，以甲苯-丙酮(8 2)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，在105°C 烘約10分鐘，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，至少顯一個相同顏色的熒光斑點。(3)五味子的鑒別檢查取本品20g，研細，加甲醇50ml，加熱回流提取30分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加水 15ml使溶解，加氯仿提取二次，每次15ml，合并提取液，蒸干，殘渣加甲醇Iml使溶解，作為供試品溶液。另取五味子對照藥材2g，加水50ml，煎煮30分鐘，濾過，濾液加氯仿同法制成對照藥材溶液。吸取上述兩種溶液各10μ 1，分別點于同一硅膠GF2M薄層板上，以甲苯-丙酮(7 4)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈OMnm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。(4)甘草的鑒別檢查取本品10g，研細，加甲醇30ml，加熱回流提取30分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加水 15ml使溶解，加水飽和的正丁醇提取二次，每次15ml，合并正丁醇液，蒸干，殘渣加甲醇Iml 使溶解，作為供試品溶液。另取甘草對照藥材2g，加水煎煮30分鐘，濾過，濾液加水飽和的正丁醇提取，同法制成對照藥材溶液。吸取上述兩種溶液各10μ 1，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠G薄層板上，以氯仿-甲醇-水(13 7 》10°C以下放置的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以香草醛硫酸試液，在105°C加熱至斑點清晰。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。(5)含量測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈-水 (36 64)為流動相；用蒸發(fā)光散射檢測器檢測。理論板數(shù)按黃芪甲苷峰計算不低于5000。對照品溶液的制備精密稱取黃芪甲苷對照品適量，加甲醇制成每Iml含0. 2mg的溶液，即得。供試品溶液的制備取裝量差異項下的內(nèi)容物，研細，混勻，取約5g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇50ml，稱定重量?；亓魈崛?0分鐘，放冷，加甲醇補足重量，搖勻，濾過。精密量取續(xù)濾液25ml，蒸干，殘渣加水IOml使溶解，轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，容器用水洗滌2次，每次5ml，并入分液漏斗中。用水飽和的正丁醇振搖提取3次，每次20ml，合并正丁醇液，用氨試液洗滌2次，每次20ml。棄去氨液，正丁醇液蒸干，殘渣加甲醇使溶解并轉(zhuǎn)移至5ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，離心(8000轉(zhuǎn)/分以上)，取上清液，即得。測定法分別精密吸取對照品溶液5μ 1、15μ 1與供試品溶液10μ 1，注入液相色譜儀，測定，以進樣量和峰面積的常用對數(shù)計算，即得。本品每袋含黃芪以黃芪甲苷(C41H68O14)計，不少于0. 3mgo實施例3 本發(fā)明藥物的合劑制備取黃芪450g、地黃225g、五味子110g、南瓜粉55g、甘草110g、太子參90g、天花粉 225g，加水煎煮二次，第一次加8倍量水，煎煮2小時，過濾；第二次加6倍量水，煎煮2小時，過濾。合并兩次濾液，濃縮至相對密度1. 20左右，加乙醇使含醇量達65 % 70 %，靜置M小時后濾過，濾液減壓回收乙醇，離心，取上清液，加甜蜜素0. 4g，山梨酸2g，聚山梨酯80 9g，混勻，加水至1000ml，濾過，灌裝，滅菌，經(jīng)過通則檢查及如下的鑒別檢查、含量測定合格，即得。本品一日3次，每次服用4 6ml。(1)黃芪的鑒別檢查取本品6ml，置沸水浴上揮干，放冷，加甲醇20ml，加熱回流提取20分鐘，濾過，濾液蒸干。殘渣加水IOml使溶解。加水飽和的正丁醇提取二次，每次10ml，合并正丁醇液，用 1 %氫氧化鈉溶液洗滌二次，每次10ml，棄去堿液，分取正丁醇液蒸干，殘渣加甲醇0. 5ml使溶解，作為供試品溶液。另取黃芪甲苷對照品，加甲醇制成每Iml含Img的溶液，作為對照品溶液。吸取上述兩種溶液各10μ 1，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠G薄層板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲醇-水(15 40 22 10) 10°C以下放置的下層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，在105°C烘約10分鐘，置紫外光燈(365nm) 下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。(2)天花粉的鑒別檢查取本品8ml，置沸水浴上揮干，放冷，加乙醚30ml，加熱回流提取40分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇Iml使溶解，作為供試品溶液。另取天花粉對照藥材2g，加乙醚20ml同法制成對照藥材溶液。吸上述兩種溶液各10 μ 1，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠G薄層板上，以苯-醋酸乙酯(7 3)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，在105°C烘約10分鐘，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，至少顯一個相同顏色的熒光斑點。(3)五味子的鑒別檢查取本品15ml，置沸水浴上揮干，放冷，加甲醇40ml，加熱回流提取30分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加水15ml使溶解，加氯仿提取二次，每次15ml，合并提取液，蒸干，殘渣加甲醇 Iml使溶解，作為供試品溶液。另取五味子對照藥材2g，加水50ml，煎煮30分鐘，濾過，濾液加氯仿同法制成對照藥材溶液。吸取上述兩種溶液各10 μ 1，分別點于同一硅膠GF254薄層板上，以甲苯-醋酸乙酯(9 1)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈OMnm)下檢視。 供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。(4)甘草的鑒別檢查取本品10ml，置沸水浴上揮干，放冷，加甲醇35ml，加熱回流提取25分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加水20ml使溶解，加水飽和的正丁醇提取二次，每次20ml，合并正丁醇液，蒸干，殘渣加甲醇Iml使溶解，作為供試品溶液。另取甘草對照藥材2g，加水煎煮30分鐘，濾過，濾液加水飽和的正丁醇提取，同法制成對照藥材溶液。吸取上述兩種溶液各10 μ 1，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠G薄層板上，以醋酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水 (15 1 1 2)為展開劑，展開，取出，晾干。噴以香草醛硫酸試液，在105°C加熱至斑點清晰。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。(5)含量測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，甲醇-乙腈-水 (20 22 73)為流動相；用蒸發(fā)光散射檢測器檢測。理論板數(shù)按黃芪甲苷峰計算應(yīng)不低于 3000。對照品溶液的制備精密稱取黃芪甲苷對照品適量，加甲醇制成每Iml含0. 2mg的溶液，即得。
13
供試品溶液的制備精密量取本品10ml，置沸水浴上揮干，放冷，置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇40ml，稱定重量?；亓魈崛?0分鐘，放冷，加甲醇補足重量，搖勻，濾過。 精密量取續(xù)濾液20ml，蒸干，殘渣加水15ml使溶解，轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，容器用水洗滌2次， 每次10ml，并入分液漏斗中。用水飽和的正丁醇振搖提取3次，每次20ml，合并正丁醇液， 用氨試液洗滌2次，每次20ml。棄去氨液，正丁醇液蒸干，殘渣加甲醇使溶解并轉(zhuǎn)移至5ml 量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，離心(8000轉(zhuǎn)/分以上)，取上清液，即得。測定法分別精密吸取對照品溶液5μ 1、15μ 1與供試品溶液10μ 1，注入液相色譜儀，測定，以進樣量和峰面積的常用對數(shù)計算，即得。本品每Iml含黃芪以黃芪甲苷(C41H68O14)計，不少于0. 06mg。
權(quán)利要求
1.一種藥物的制備方法，所述藥物含有下列重量份比例的中藥原料黃芪30 50份， 地黃15 25份，天花粉15 25份，五味子7. 5 12. 5份，太子參6 10份，南瓜粉3. 5 6. 5份，甘草7. 5 12. 5份，其特征在于所述黃芪、地黃、五味子、南瓜粉、甘草煎煮提取 2 3次，第1次加水量為中藥原料重量的6 12倍，以后每次加水量為中藥原料重量的 4 10倍，每次煎煮1 3小時，煎煮液合并后過濾濃縮；加入所述太子參和天花粉直接粉碎成的細粉和占制成品重量> 0% 65%的糊精進行制粒。根據(jù)權(quán)利要求1所述藥物的制備方法，其特征在于所述糊精占制成品重量的40% 50%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述藥物的制備方法，其特征在于它含有下列重量份比例的中藥原料黃芪；35 45份，地黃17. 5 22. 5份，天花粉17. 5 22. 5份，五味子9 11份，太子參7 9份，南瓜粉4. 5 5. 5份，甘草9 11份。根據(jù)權(quán)利要求1所述藥物的制備方法， 其特征在于它含有下列重量份比例的中藥原料黃芪40份，地黃20份，天花粉20份，五味子10份，太子參8份，南瓜粉5份，甘草10份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4所述藥物的制備方法，其特征在于所述太子參和天花粉直接混合粉碎成細粉；所述黃芪、地黃、五味子、南瓜粉、甘草煎煮提取2次，第1次加水量為中藥原料重量的8 10倍，第2次加水量為中藥原料重量的6 8倍，每次煎煮1. 5 2小時；所得煎煮液合并后過濾，濃縮至70 80°C時相對密度1. 18 1. 20，以所述太子參和天花粉的細粉及糊精為底料進行一步制粒。根據(jù)權(quán)利要求5所述藥物的制備方法，其特征在于所述糊精占制成品重量的45% 48%。
4.根據(jù)權(quán)利要求5所述藥物的制備方法，其特征在于太子參80g、天花粉200g混合粉碎成細粉，備用；取黃芪400g、干地黃200g、五味子100g、南瓜粉50g、甘草100g，加水煎煮二次，第一次加10倍量水，煎煮2小時，過濾；第二次加8倍量水，煎煮2小時，過濾。合并兩次濾液，濃縮至80°C時相對密度為1. 18 1. 20的清膏，備用；取太子參、天花粉細粉與占制成品重量40% 50%的適量糊精混勻作底料，一步制粒。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 7的制備方法制成的制劑，其特征在于所述制劑包括膠囊劑、 片齊 、丸劑、散劑、滴丸劑、顆粒劑、錠劑、茶劑、合劑、糖漿劑、乳劑、煎膏劑、糖漿劑、酒劑、酊劑、流浸膏劑或浸膏劑。
6.如權(quán)利要求1 8所述藥物的檢驗方法，其特征在于對制劑中的五味子用薄層色譜法按如下條件進行鑒別檢查a、試品溶液的制備取約相當于含五味子1 4g的藥物制劑適量，其中液體制劑置沸水浴上揮干、放冷，固體制劑研細；處理后的液體制劑或固體制劑加甲醇20 80ml，加熱回流提取20 40分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加水10 20ml使溶解，加氯仿提取二次，每次 10 20ml，合并提取液，蒸干，殘渣加甲醇0. 5 2ml使溶解，作為供試品溶液；b、對照藥材溶液的制備取五味子對照藥材2g，加水50ml，煎煮30分鐘，濾過，濾液加氯仿同法制成對照藥材溶液；c、薄層板硅膠GF254薄層板；d、展開劑7 4的甲苯-丙酮或9 1的甲苯-醋酸乙酯；e、顯色置254nm紫外光燈下檢視。
7.如權(quán)利要求1 8所述藥物的檢驗方法，其特征在于對制劑中的天花粉用薄層色譜法按如下條件進行鑒別檢查方法一a、供試品溶液的制備取約相當于含天花粉1 4g的藥物制劑適量，其中液體制劑置沸水浴上揮干、放冷，固體制劑研細；處理后的液體制劑或固體制劑加乙醚20 60ml，加熱回流提取20 40分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇0. 5 2ml使溶解，作為供試品溶液；b、對照藥材溶液的制備取天花粉對照藥材1 2g，加乙醚20ml，同法制成對照藥材溶液；c、薄層板以羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠G薄層板；d、展開劑8 2的甲苯-丙酮或7 3的苯-醋酸乙酯；e、顯色10%硫酸乙醇溶液為顯色劑，在105°C烘約10分鐘，置365nm紫外光燈下檢視；方法二 a、供試品溶液的制備取約相當于含天花粉1 4g的藥物制劑適量，其中液體制劑置沸水浴上揮干、放冷，固體制劑研細；處理后的液體制劑或固體制劑加氯仿20 40ml，加熱回流提取60 180分鐘，濾過，濾液揮干，殘渣加甲醇20 40ml，加熱回流提取60 180 分鐘，濾過，濾液揮干，殘渣加甲醇1 3ml使溶解，作為供試品溶液；b、對照藥材溶液的制備取天花粉對照藥材1 2g，加氯仿20 40ml，同法制成對照藥材溶液；c、薄層板硅膠GF254薄層板；d、展開劑13 7 2的氯仿-甲醇-水的下層溶液；e、顯色置254nm紫外光燈下檢視。
8.如權(quán)利要求1 8所述藥物的檢驗方法，其特征在于對制劑中的黃芪用薄層色譜法按如下條件進行鑒別檢查a、供試品溶液的制備取約相當于含黃芪2 6g的藥物制劑適量，其中液體制劑置沸水浴上揮干、放冷，固體制劑研細；處理后的液體制劑或固體制劑加甲醇20 40ml回流提取20 40分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加水10 20ml使溶解，加水飽和的正丁醇提取二次， 每次10 20ml，合并正丁醇液，用氫氧化鈉溶液洗滌二次，每次10 30ml，棄去堿液， 分取正丁醇液蒸干，殘渣加甲醇0. 5 2ml使溶解，作為供試品溶液；b、對照品溶液的制備取黃芪甲苷對照品，加甲醇制成每Iml含Img的溶液，作為對照品溶液；c、薄層板以羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠G薄層板；d、展開劑13 7 2的氯仿-甲醇-水10 °C以下放置的下層溶液或 15 40 22 10的氯仿-醋酸乙酯-甲醇-水10°C以下放置的下層溶液；e、顯色10%硫酸乙醇溶液為顯色劑，105°C烘約10分鐘，365nm紫外光燈下檢視。
9.如權(quán)利要求1 8所述藥物的檢驗方法，其特征在于對制劑中的甘草用薄層色譜法按如下條件進行鑒別檢查方法一a、試品溶液的制備取約相當于含甘草0. 5 3g的藥物制劑適量，其中液體制劑置沸水浴上揮干、放冷，固體制劑研細；處理后的液體制劑或固體制劑加甲醇20 40ml，加熱回流提取20 40分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加水10 30ml使溶解，加水飽和的正丁醇提取二次，每次10 30ml，合并正丁醇液，蒸干，殘渣加甲醇0. 5 2ml使溶解，作為供試品溶液；b、對照藥材溶液的制備取甘草對照藥材2g，加水煎煮30分鐘，濾過，濾液加水飽和的正丁醇提取，同法制成對照藥材溶液；c、薄層板以羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠G薄層板；d、展開劑13 7 2的氯仿-甲醇-水10°C以下放置的下層溶液或15 :1:1:2 的醋酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水；e、顯色香草醛硫酸試液為顯色劑，在105°C加熱至斑點清晰；方法二 a、供試品溶液的制備取約相當于含甘草0.2 Ig的藥物制劑適量，其中液體制劑置沸水浴上揮干、放冷，固體制劑研細；處理后的液體制劑或固體制劑加鹽酸0. 5ml anl、 氯仿10 30ml，加熱回流30 90分鐘，放冷，分取氯仿液，濾過，濾液蒸干，殘渣加乙醇 0. 5ml 2ml使溶解，作為供試品溶液；b、對照藥材溶液的制備取甘草對照藥材0.05 0. 3g，同法制成對照藥材溶液；c、薄層板硅膠GF254薄層板；d、展開劑10 20 7 0.5的30 60°C石油醚-苯-醋酸乙酯-冰醋酸；e、顯色置365nm紫外光燈下檢視。
10.如權(quán)利要求1 8所述藥物的檢驗方法，其特征在于對制劑中的黃芪含量以黃芪甲苷C41H68O14計按如下條件進行測定a、填充劑十八烷基硅烷基鍵合硅膠；流動相36 64的乙腈-水或20 22 73的甲醇-乙腈-水；用蒸發(fā)光散射檢測器檢測，理論板數(shù)按黃芪甲苷峰計算應(yīng)不低于3000 ；b、對照品黃芪甲苷對照品，溶劑為甲醇；c、供試品溶液的制備方法一精密取約相當于含黃芪1 IOg的本發(fā)明藥物的制劑適量，其中液體制劑置沸水浴上揮干、放冷，固體制劑需先行研細、混勻；然后置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇30 120ml，稱定重量，回流提取20 40分鐘，放冷，加甲醇補足重量，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液15 40ml，蒸干，殘渣加水10 50ml使溶解，用水飽和的正丁醇振搖提取3 4次，每次10 30ml，合并正丁醇液，用氨試液洗滌2 3次，每次10 30ml，棄去氨液，正丁醇液蒸干，殘渣加甲醇使溶解并轉(zhuǎn)移至2 IOml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，8000轉(zhuǎn)/分以上離心，取上清液，即得；方法二 精密取約相當于含黃芪1 IOg的本發(fā)明藥物的制劑適量，其中液體制劑置沸水浴上揮干、放冷，固體制劑需先行研細、混勻；然后置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇10 50ml，超聲處理1 3小時，濾過，濾液蒸干，殘渣加水5 20ml使溶解，用水飽和的正丁醇振搖提取3 4次，每次10 30ml，合并正丁醇液，用氨試液洗滌2 3次，每次10 30ml，棄去氨液，正丁醇液蒸干，殘渣加甲醇使溶解并轉(zhuǎn)移至2 IOml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，即得；d、測定法方法一分別吸取對照品溶液5μ 1、15μ 1與供試品溶液10μ 1，注入液相色譜儀，測定，以進樣量和峰面積的常用對數(shù)計算，即得；方法二 分別吸取對照品溶液5 μ 1、15 μ 1與供試品溶液10 μ 1，注入液相色譜儀，測定，以外標兩點法計算，即得；e、測得制劑中的黃芪甲苷C41H68O14不得少于所含黃芪量的0. 00625%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療糖尿病藥物的制備方法及質(zhì)量檢驗方法。該藥物含有黃芪、地黃、天花粉、五味子等中藥原料，采用黃芪、地黃、五味子、南瓜粉、甘草加水煎煮提取、太子參和天花粉粉碎并加入糊精進行制粒的獨特工藝制成多種不同的制劑，并用薄層色譜法和高效液相色譜法對多種原料成分進行鑒別檢查和含量測定。采用本發(fā)明可提高所發(fā)明藥物的質(zhì)量，保證所發(fā)明藥物的療效穩(wěn)定可靠。臨床實踐證明本發(fā)明藥物具有益氣養(yǎng)陰、生津止渴等作用，用于治療糖尿病癥見多飲、多尿、多食，體倦無力，脈細數(shù)無力等。
文檔編號A61K36/804GK102552526SQ20121001123
公開日2012年7月11日 申請日期2005年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月28日
發(fā)明者馮華祥, 周道銓, 張沛, 芮旭東 申請人:成都中匯制藥有限公司