專利名稱：一種用于預(yù)防和治療心血管疾病的藥物組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其用途，特別是涉及一種用于預(yù)防和治療冠心病、 心絞痛和心肌梗死等心血管疾病的中藥成分組合物及其用途，屬中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
冠狀動脈粥樣硬化性心臟病簡稱冠心病，是臨床常見病多發(fā)病，發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢。冠心病的主要臨床表現(xiàn)是心肌缺血、缺氧而導(dǎo)致的心絞痛、心律失常，嚴重者可發(fā)生心肌梗死，出現(xiàn)多種并發(fā)癥而危及生命。本病多發(fā)于40歲以上者，男性多于女性。有高血壓、高血脂癥、糖尿病以及長期吸煙者易發(fā)本病。常因飽餐、受寒、疲勞和精神刺激其發(fā)病。其發(fā)病主要為突然陣發(fā)性的前胸壓榨感或疼痛，有可能波及大部分心前區(qū)，并放射至左肩及左上肢，并沿前臂內(nèi)側(cè)直達小指及無名指等部位。對冠心病的防治研究，成為社會和醫(yī)學界關(guān)注的熱點和難點。丹參、三七為中醫(yī)臨床治療冠心病的常用藥，復(fù)方丹參片(膠囊、 滴丸)、丹七片(膠囊)、冠心丹參片(膠囊、滴丸)等，都是以丹參、三七為主組方，用于治療冠心病的中成藥，但大部分藥物多采用傳統(tǒng)制藥工藝，存在服用量大、生物利用度低、質(zhì)量標準可控性差等問題，無法占有足夠市場，更難以打開國際市場?，F(xiàn)代中藥主要以有效成分或有效部位入藥，后者又可進一步分為精制中藥、有效部位中藥及組分配伍中藥等。其中的“組分配伍”是指以中醫(yī)學理論為指導(dǎo)，利用中藥有效部位(群)進行的配伍，組分配伍規(guī)律是傳統(tǒng)中醫(yī)學理論與現(xiàn)代科學技術(shù)相交融發(fā)展的結(jié)果，是中醫(yī)整合調(diào)節(jié)與靶向效應(yīng)相結(jié)合而發(fā)展的趨勢。中藥方劑有效部位(群)的研制與臨床應(yīng)用是中醫(yī)現(xiàn)代化的典范之一，是通過組分配伍規(guī)律指導(dǎo)下而實現(xiàn)其臨床療效。組分配伍源自于臨床實踐，用之于臨床實踐，是中醫(yī)在防治疾病、保護人類健康的過程中，自身理論的創(chuàng)新發(fā)展與必然趨勢。組分配伍的理論、臨床與實驗研究在時代科技及疾病譜的機遇下，從組分配伍的提出到組分中藥系統(tǒng)的構(gòu)建，從組分中藥學學科的探索到朝向成熟完善的學科體系發(fā)展，有利于提升現(xiàn)代中藥產(chǎn)業(yè)工程技術(shù)水平，推進中醫(yī)現(xiàn)代化的步伐。冠心病心絞痛是最常見的心血管疾病，中藥方劑有效部位(群)經(jīng)組分配伍而創(chuàng)制的新藥制劑在方證對應(yīng)規(guī)律的指導(dǎo)下，為防治冠心病心絞痛方面發(fā)揮了重要作用。但是，目前的研究主要集中在對復(fù)方制劑的研究與臨床應(yīng)用方面，對于中藥復(fù)方有效部位群的研究及開發(fā)，無論在思路還是在技術(shù)與方法上都處于探索階段，尚有很多問題有待于廣泛、深入、全面的研本發(fā)明人一直致力于中藥現(xiàn)代化的研究及中藥治療心血管疾病的臨床實踐，是中藥“組分配伍”理論的提出者和建立者之一，認為有必要深入研究丹參、三七有效部位及其復(fù)方制劑，為臨床提供療效更好、使用更方便、更加安全可靠的現(xiàn)代中藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于按照中藥組分配伍理論，提供一種可以預(yù)防和治療心血管疾病的藥物組合物。本發(fā)明目的是通過以下兩種技術(shù)方案實現(xiàn)的。
技術(shù)方案一—種用于防治心血管疾病的藥物組合物，其有效成分組成及重量配比為丹參總酚酸2-6份、總丹參酮1-4份、三七皂苷混合物0. 2-1份；其中，三七皂苷混合物是由人參皂苷Rbl、人參皂苷Rgl和三七皂苷Rl按照1 1 0.5的重量配比混合而成的。優(yōu)選的，上述藥物組合物的有效成分組成及重量配比為丹參總酚酸4份、總丹參酮2份、三七皂苷混合物1份。更嚴格的要求，在上述的有效成分中，丹參總酚酸中可以含有丹參素、原兒茶醛和咖啡酸等丹參酚酸類成分，但要求含丹酚酸B不低于60% ；總丹參酮中可以含有多種丹參酮類成分，但應(yīng)主要含有7. 5% -83. 5%的丹參酮I、4. 5% -80. 5%的隱丹參酮、 12. 0-88.0%的丹參酮IIA。實際檢測中，總丹參酮中含有多種丹參酮類成分，但主要含有 7. 5% -23. 5%的丹參酮I、4. 5% -12. 5%的隱丹參酮、12. 0% -28. 5%的丹參酮IIA。技術(shù)方案二 一種用于防治心血管疾病的藥物組合物，其有效成分組成及重量配比為丹參總酚酸2-6份、總丹參酮1-4份、三七總皂苷0. 2-1份。優(yōu)選的，上述藥物組合物的有效成分組成及重量配比為丹參總酚酸4份、總丹參酮2份、三七總皂苷1份。更嚴格的要求，在上述的有效成分中，丹參總酚酸中可以含有丹參素、原兒茶醛和咖啡酸等丹參酚酸類成分，但要求含丹酚酸B不低于60% ；總丹參酮中可以含有多種丹參酮類成分，但應(yīng)主要含有7. 5% -83. 5%的丹參酮I、4. 5% -80. 5%的隱丹參酮、12.0% -88%的丹參酮IIA;三七總皂苷中可以含有多種皂苷類成分，但應(yīng)主要含有 21.0% -73. 6%的人參皂苷Rbl、21.0% -73. 6%的人參皂苷Rgl、5. 4% -58%的三七皂苷 Rl0實際檢測中，總丹參酮中含有多種丹參酮類成分，但主要含有7. 5% -23. 5%的丹參酮I、4. 5% -12. 5%的隱丹參酮、12.0% -28. 5%的丹參酮IIA ；三七總皂苷中含有多種皂苷類成分，但主要含有21. 0% -35. 0%的人參皂苷Rbl、21. 0% -35. 0 %的人參皂苷Rgl、 5.4% -10. 0%的三七皂苷Rl和2.8% -6. 0%的人參皂苷Re。在本發(fā)明的兩種技術(shù)方案中所用丹參總酚酸、總丹參酮、三七皂苷成分和三七總皂苷均可市購獲得，或通過多種提取精制方式獲得，但以下方式效率更高、純度更高、成本更低。1、丹參總酚酸提取物取丹參藥材，粉碎成最粗粉，加水煎煮提取3次，合并三次的提取液，減壓濃縮得到丹參水提濃縮液；濃縮液采用HPD450大孔樹脂純化，水洗脫除雜，再用2倍柱體積 (2BV) 40%乙醇洗脫，洗脫液噴霧干燥即得。2、總丹參酮提取物取丹參藥材，95%乙醇浸泡半小時后，回流提取1. 5小時，共提取2次，合并提取液，減壓濃縮后，噴霧干燥得丹參醇提粉末；用乙酸乙酯溶解醇提粉，過濾，濾液用5%碳酸鈉溶液萃取4次，取乙酸乙酯層，揮干，得總丹參酮提取物。3、三七總皂苷提取物取三七藥材，粉碎，加入6-10倍量60%乙醇水溶液，浸泡lh，回流提取2-3次，每次池，提取溫度80-90°C，合并提取液，減壓回收乙醇，得三七濃縮提取液；濃縮液用HPD100CN 102526186 A大孔吸附樹脂純化，水洗脫雜質(zhì)，用3-4倍柱體積C3BV)70%的乙醇水溶液洗脫，收集洗脫液，減壓回收乙醇，噴霧干燥，得三七總皂苷提取物。本發(fā)明的藥物組合物可以加入一種或多種藥學上可接受的載體，將其制成常規(guī)的口服固體制劑，如片齊U、膠囊、分散片、顆粒、咀嚼片、口崩片、滴丸等。本發(fā)明的藥物組合物的制劑可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，需要時可添加各種藥學上可接受的載體。載體包括藥學領(lǐng)域常規(guī)的賦形劑、填充劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、潤滑劑、吸收促進劑、吸附載體等。本發(fā)明的藥物組合物在制成口服制劑時，可選擇的填充劑有淀粉、糊精、糖分、 硫酸鈣、磷酸氫鈣、微晶纖維素、甘露醇等；可選擇的黏合劑有淀粉漿、糖漿、阿拉伯膠漿、 明膠漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮 (PVP)等；可選擇的崩解劑有干燥淀粉、羧甲基淀粉納、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素納等；可選擇的潤滑劑有硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠等。有益效果傳統(tǒng)中藥應(yīng)用模式為飲片配伍，適應(yīng)癥定位不明確，并且由于中藥成分復(fù)雜，質(zhì)量難以控制，常導(dǎo)致藥效不穩(wěn)定，使中藥的科學性受到質(zhì)疑，信任度下降。安全、有效、質(zhì)量可控是現(xiàn)代藥物評價的基本要求。多年來，通過對中藥單味藥及復(fù)方的深入研究，中藥成分配伍理論有了很大進展，已成為中藥研究的新模式和重要的發(fā)展方向。中藥成分配伍理論以傳統(tǒng)方劑配伍理論為基礎(chǔ)，保持新模式配伍方劑的中醫(yī)特色，通過嚴謹?shù)膶嶒炘O(shè)計，針對有限適應(yīng)癥，采用藥理作用相對明確、成分相對清楚的有效成分/組分組方，使整個復(fù)方通過多組分、多靶點、整合調(diào)節(jié)的作用方式發(fā)揮療效。研發(fā)體現(xiàn)中醫(yī)藥特色、組方合理、療效確切、工藝先進、質(zhì)量可控、機理清楚、安全方便的現(xiàn)代中藥是中藥成分配伍研究的目標，對促進中醫(yī)藥與國際接軌有著重要意義。本發(fā)明藥物組合物具有防治冠心病、心絞痛、心肌梗死的作用；經(jīng)過藥理學研究和藥效動物實驗證明，該藥物組合物可以顯著改善大劑量異丙腎上腺素導(dǎo)致的大鼠心肌損傷，減輕結(jié)扎大鼠冠狀動脈導(dǎo)致的心肌梗死，對心肌缺血性損傷有明顯的治療作用。丹參總酚酸、總丹參酮與三七皂苷類成分合并用藥呈協(xié)同作用，藥效明顯增強。實驗結(jié)果如下實驗例1、藥物組合物對異丙腎上腺素誘導(dǎo)大鼠心肌缺血損傷的影響1. 1材料與方法1. 1. 1實驗動物wistar大鼠110只，雄性，體重200 220g.購自中國醫(yī)學科學院實驗動物中心， 動物合格證號SCXK (京)2006-00091.1. 2實驗用藥異丙腎上腺素(ISO)(購自sigma公司，批號:018k5003)；丹參總酚酸(自制，批號20100203，含丹酚酸B 62% )；總丹參酮(自制，批號20100927，含有7. 5%的丹參酮I、 4. 5%的隱丹參酮和12. 0%的丹參酮IIA)。三七總皂苷提取物(昆明圣火，批號20070502， 含有21. 0 %的人參皂苷詘1、21. 0 %的人參皂苷Rgl和5. 4%的三七皂苷Rl)；人參皂苷詘1(批號110704-200420)；人參皂苷Rgl (批號110703-200726)；三七皂苷Rl (批號 110745-200617)。三者購自中國藥品生物制品檢定所。配藥時均用0. 5% CMC-Na將其配成所需濃度混懸液；試劑盒購自南京建成生物有限公司及北方生物技術(shù)研究所。1. 1.3動物分組和給藥方法將大鼠分為以下7組，每組大鼠15-16只組1 正常組組2 模型組組3 丹參組(丹參總酚酸總丹參酮=2:1)，總量150mg/kg體重給藥組4 三七皂苷組(人參皂苷Rbl 人參皂苷Rgl 三七皂苷Rl = 1 1 0. 5)， 總量150mg/kg體重給藥組5:丹三①組(丹參總酚酸總丹參酮三七總皂苷=4 2 1)，總量 150mg/kg體重給藥組6 丹三②組(丹參總酚酸總丹參酮三種三七皂苷成分=4 2 1)，總量150mg/kg體重給藥組7 復(fù)方丹參滴丸組，150mg/kg體重給藥除正常組和模型組灌胃等量0.5% CMC-Na外，其余各組灌以不同受試物2周，第 14天灌胃給藥后30min，皮下注射ISO (劑量10mg/kg，每日1次，連續(xù)2d)，末次注射后Mh 取材。1.1. 4指標檢測、取材及標本處理方法于取材當天，稱重麻醉并備皮，立即行無創(chuàng)B超進行心功能檢測，隨后經(jīng)腹主動脈抽血，分2管分別收集血漿和血清。開胸，摘取心臟，在4°C生理鹽水中洗去血漬，吸干多余水分，稱量心臟質(zhì)量。做病理的心臟放入4%多聚甲醛固定；切下部分左心室前壁心肌，按重量比1 9加入生理鹽水制備10%勻漿，3000r/min，4°C離心去上清待測。超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、總抗氧化能力(T-AOC)、游離脂肪酸(NEFA)、血栓素B2 (TXB2)、 6-酮前列腺素la (6-Keto-PGFl α )生化法使用分光光度計測，酶免法使用酶標儀檢測， 勻漿上清的蛋白定量采用考馬斯亮藍法。1. 2 結(jié)果1. 2. 1對ISO導(dǎo)致急性心肌缺血大鼠心臟指數(shù)的影響(表1)表1對心臟指數(shù)的影響
權(quán)利要求
1.一種用于防治心血管疾病的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的有效成分組成及重量配比為丹參總酚酸2-6份、總丹參酮1-4份、三七皂苷混合物0. 2-1份；其中，三七皂苷混合物是由人參皂苷Rbl、人參皂苷Rgl和三七皂苷Rl按照1 1 0.5的重量配比混合而成的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的有效成分組成及重量配比為丹參總酚酸4份、總丹參酮2份、三七皂苷混合物1份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于其中丹參總酚酸中含丹酚酸 B不低于60%;總丹參酮中主要含有7. 5% -83. 5%的丹參酮I、4. 5% -80. 5%的隱丹參酮、 12. 0-88. 0%的丹參酮 IIA。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于其中總丹參酮中主要含有 7. 5% -23. 5%的丹參酮I、4. 5% -12. 5%的隱丹參酮和12. 0% -28. 5%的丹參酮IIA。
5.權(quán)利要求1至4中任一項所述的藥物組合物，其特征在于其中的三七皂苷混合物用等量的三七總皂苷代替。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于三七總皂苷中主要含有 21. 0% -73. 6%的人參皂苷Rbl、21. 0% -73. 6%的人參皂苷Rgl和5. 4% -58%的三七皂苷 Rl0
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于三七總皂苷中主要含有 21. 0% -35. 0%的人參皂苷Rbl、21. 0% -35. 0%的人參皂苷Rgl、5. 4% -10. 0%的三七皂苷 Rl和2. 8% -6. 0%的人參皂苷Re。
8.權(quán)利要求1至7中任一項所述藥物組合物在制備用于預(yù)防和治療冠心病、心絞痛和 /或心肌梗死的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于預(yù)防和治療心血管疾病的藥物組合物，屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域。該藥物組合物是由一定重量配比的丹參總酚酸、總丹參酮和三七皂苷混合物制成，其中三七皂苷混合物是由人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg1和三七皂苷R1混合而成；且該三七皂苷混合物也可以由等量的三七總皂苷代替。該藥物組合物對冠心病、心絞痛及心肌梗死具有顯著的治療作用。
文檔編號A61P9/10GK102526186SQ20121001471
公開日2012年7月4日 申請日期2012年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月17日
發(fā)明者吳萍, 崔翰明, 王階, 郭麗麗, 陳雯 申請人:中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院