專利名稱：一種藍(lán)萼甲素衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥發(fā)明領(lǐng)域,具體涉及藍(lán)萼甲素(glaucocalyxin A, GLA)的縮醒 (酮)化衍生物，還涉及該衍生物的制備方法及應(yīng)用。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤是當(dāng)前危害人類生命和健康的嚴(yán)重疾病之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織(WTO)統(tǒng)計(jì)，全世界每年約有600萬人被其奪去生命，并把1000萬人置于死亡邊緣，其引起的死亡率占所有疾病死亡率的第二位，僅次于心血管疾病。我國癌癥死亡人數(shù)從70年代約70萬人， 到現(xiàn)在發(fā)病人數(shù)在120萬左右，死亡增至約90萬人，且仍呈現(xiàn)急劇上升趨勢。到目前為止，化療是腫瘤綜合治療主要手段之一，抗癌藥物研究一直受到各國政府，大型制藥企業(yè)及廣大醫(yī)藥研究工作者的重視。但是，現(xiàn)有抗腫瘤藥大多數(shù)是化學(xué)合成藥，存在著毒副作用大、易產(chǎn)生耐藥性等問題。因此，從自然界中尋找高效低毒的天然抗癌腫瘤活性化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造合成其衍生物，成為當(dāng)前抗腫瘤藥物研究的重要趨勢。唇形科(Labiatae)香茶菜屬(Isodon)植物資源豐富,種類繁多,廣泛分布于亞洲東部和非洲西部，在我國約有90余種，除新疆、青海及內(nèi)蒙古外，幾乎遍布全國，該屬植物具有清熱解毒、活血化瘀的功效，可用于抗菌消炎、抗腫瘤、治療各種肝炎等。藍(lán)萼甲素(glaucocalyxinA, GLA),化學(xué)名稱為(5 β , 7 α , 9 β , 10 α )-7,14-二羥基貝殼杉-16-烯-3，15-二酮；又名Ieukamenin F，分子式為C2tlH28O4,分子量332. 43， CAS登記號:79498-31-0，密度1. 22g/cm3，熔點(diǎn):513. 4°C，易溶于甲醇、乙醇。藍(lán)萼甲素(glaucocalyxinA，GLA)是唇形科香茶菜屬藥用植物藍(lán)萼香茶菜 (Isodon japonica var. glaucocalyx)的主要藥效成分，1981年許云龍等人(許云龍,孫西昌，孫漢董.云南植物研究.1981，3 (03) :1-3)首次從藍(lán)萼香茶菜中分離得到藍(lán)萼甲素，并用波譜方法鑒定了其結(jié)構(gòu)。藍(lán)萼甲素在藍(lán)萼香茶菜的干燥葉子中含量高達(dá)1.03% [張?jiān)硸|旭，沙明等.中國中藥雜志，1991，16 (11) :679]。其結(jié)構(gòu)與冬凌草甲素(oridonin)類似，屬于對映-貝殼杉烷類二萜，且結(jié)構(gòu)中也具有類似冬凌草甲素的抗腫瘤藥效基團(tuán)α，β-不飽和環(huán)戊酮結(jié)構(gòu)單元。體內(nèi)外抗腫瘤實(shí)驗(yàn)表明，其對多種人癌瘤細(xì)胞株如CE-l、U87、A549、MCF-7、 He la、K562、Hep G2、NCI-H460、KB、JEG-3、K562、HL-60等具有顯著的抑制增殖作用，特別對非激素依賴性前列腺癌(DU-145)、直腸癌(L0v0)細(xì)胞最為敏感，抗瘤譜廣；能抑制Lewis 肺癌、S180實(shí)體型以及HCA實(shí)體型等實(shí)體瘤的生長，明顯增加荷腹水型S180腹水型和荷 HCA腹水型小鼠的生命延長率，其抗腫瘤的強(qiáng)弱呈劑量依賴關(guān)系。2011年最新文獻(xiàn)[Li Wen Gao, Jian Zhang, Wen Hua Yang，Bin Wang, Jian Wen Wang. Toxicology in Vitro 2011， 25 :51-63]報(bào)道了藍(lán)萼甲素通過線粒體-調(diào)節(jié)死亡途徑誘導(dǎo)凋亡，抑制人早幼粒白血病細(xì)胞增殖，是一種很有前景的具有抗腫瘤活性的先導(dǎo)化合物。但是，藍(lán)萼甲素，極性小，水溶性差，不適合直接作為藥物給藥；體外具有較強(qiáng)的抗腫瘤作用，但體內(nèi)需要大劑量長時間才能產(chǎn)生藥效。藥物在體內(nèi)消除快、半衰期短、生物利用度低，尚不能直接作為藥物使用。因此在保留藥效基團(tuán)α，β_不飽和環(huán)戊酮的前提下， 對其7位和14位羥基進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，合成抗腫瘤藥效更強(qiáng)的衍生物，是一條解決其作為藥物存在的缺陷的有效途徑。已有中國專利申請200910056458. 8(公開號為CN 101993359Α)、 200910056457. 3 (公開號為 CN 101993370Α) ,200910056459. 2 (公開號為 CN 101993373Α) 報(bào)道了其7位和14位羥基的脂肪酸和芳香酸酯、二元酸酯及多肽類修飾。但7位和14位兩個羥基均可酯化，可能有2個一取代產(chǎn)物和一個二取代產(chǎn)物，產(chǎn)物復(fù)雜。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于提供一類對腫瘤細(xì)胞增殖具有良好抑制活性、結(jié)構(gòu)修飾的藍(lán)萼甲素的縮醛(酮)化衍生物，解決其極性小、難溶于水、半衰期短、體內(nèi)消除快等缺陷， 作為治療癌癥的藥物使用。本發(fā)明提供的一種藍(lán)萼甲素的縮醛(酮)化衍生物，如通式I所示
權(quán)利要求
1. 一種藍(lán)萼甲素衍生物，其特征在于，該衍生物如通式I所示
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的衍生物，其特征在于，所述R1和R2為n = 2，X = C，R = H或CH3，該衍生物為式II a或式II b所示化合物CN 102584780 A書求
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的衍生物，其特征在于，所述R1 = H，R2 = CH3，該衍生物為式 III所示化合物
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的衍生物，其特征在于，所述R1 = H，R. = H,CH3，0Me，N02，Cl，F(xiàn)，C00H，該衍生物為式 IVa、式 IVb、式 IVc、式 IVcU式 IVe、式 IVf 或式 IVg 所示化合物
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述
6.一種制備權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的藍(lán)萼甲素衍生物的方法，其特征在于，該方法 包括以下步驟將藍(lán)萼甲素與醛或酮按照摩爾比為1 : 1.2 1 : 1.7溶于有機(jī)溶劑，在酸 性條件下，加熱回流，經(jīng)脫水反應(yīng)，分離，得到藍(lán)萼甲素衍生物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述醛或酮為環(huán)己酮、取代環(huán)己酮、脂肪 族醛酮、單取代苯甲醛、多取代苯甲醛、五元及六元雜環(huán)醛酮、聚乙二醇醛。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、N，N-二甲基 甲酰胺、乙腈、1，4_ 二氧六環(huán)、乙酸乙酯、己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、氯仿、苯或甲苯中的一種 或兩種以上的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述酸性條件是添加無機(jī)酸、有機(jī)酸或非質(zhì)子Lweis酸，其中無機(jī)酸選自干燥氯化氫氣體、磷酸或濃硫酸；有機(jī)酸選自三氟乙酸、芳香酸、對甲苯磺酸或氨基磺酸；非質(zhì)子Lweis酸選自三氯化鐵、硫酸鐵銨、硫酸鋁或甲基磺酸銅。
10.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的藍(lán)萼甲素衍生物在制備抗腫瘤的藥物中的應(yīng)用，所述腫瘤優(yōu)選為肝癌、肺癌、腦膠質(zhì)瘤、乳腺癌、宮頸癌、食管癌、絨癌、口腔表皮樣癌、前列腺癌、 直腸癌、急性粒細(xì)胞白血病及慢性粒細(xì)胞白血病。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藍(lán)萼甲素衍生物及其制備方法和應(yīng)用，該藍(lán)萼甲素衍生物為藍(lán)萼甲素的7α，14β-位的2個羥基與各種醛(酮)縮醛(酮)化的衍生物。本發(fā)明提供的衍生物目標(biāo)產(chǎn)物明確，無其它異構(gòu)體產(chǎn)生，產(chǎn)物容易純化，產(chǎn)率高。
文檔編號A61P35/02GK102584780SQ20121001548
公開日2012年7月18日 申請日期2012年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月16日
發(fā)明者葉丹丹, 周楠茜, 孫彭利, 房立真, 李生瑩, 海廣范, 白素平, 黃鋒 申請人:新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院