專(zhuān)利名稱(chēng)：甘草次酸衍生物制備抗炎藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及一類(lèi)可釋放氣體信號(hào)分子硫化氫的甘草次酸衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、含有這些衍生物的藥用組合物，在抗炎作用，特別是在制備抗炎性疾病的藥物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
豆科植物甘草是一種重要的傳統(tǒng)中藥。甘草藥理作用的主要有效成分是甘草酸及其鹽(即甘草甜索)，在人體體內(nèi)經(jīng)胃酸水解為甘草次酸(glycyrrhetinic acid,簡(jiǎn)稱(chēng)GA)。 現(xiàn)代研究表明，GA具有抗炎、抗氧化、抗?jié)?、抗病毒、抗心律失常、降血脂、抗腫瘤和抗變態(tài)反應(yīng)作用等多種藥理活性。GA在炎癥腸病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牙齦炎、牙周炎、口腔潰瘍方面有明顯療效。但是臨床上應(yīng)用常伴有假醛固酮增多癥，表現(xiàn)為患者長(zhǎng)期服用后出現(xiàn)低血鉀現(xiàn)象。經(jīng)典的非甾體抗炎藥長(zhǎng)期或大量用藥會(huì)對(duì)胃腸道產(chǎn)生副作用，給病人造成二次損害，給個(gè)人和社會(huì)帶來(lái)繼發(fā)性經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。新一代的非留體抗炎藥如昔布類(lèi)藥物雖然胃腸道副作用大大減輕，但是會(huì)引發(fā)心血管事件如血壓升高、中風(fēng)、心肌梗塞等，仍然難以滿(mǎn)足臨床要求。最新研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性硫化氫(H2S)廣泛參與了神經(jīng)、心血管、消化等系統(tǒng)的生理功能調(diào)節(jié)，被認(rèn)為是繼NO和CO之后的第3種氣體信號(hào)分子。越來(lái)越多的研究證明，H2S在心血管、神經(jīng)、炎癥等多系統(tǒng)或疾病過(guò)程中具有重要的病理生理作用。硫化氫可以舒張血管平滑?。灰种频脱鯐r(shí)肺動(dòng)脈高壓的形成，調(diào)節(jié)肺血管結(jié)構(gòu)的重建；顯著降低高血壓大鼠的血壓，并抑制平滑肌細(xì)胞增殖；明顯減少心肌缺血再灌注損傷。H2S可減輕脂多糖誘導(dǎo)的大鼠水腫和血管通透性增高等炎癥反應(yīng)；在炎癥發(fā)生早期具有抗炎、抗氧化性損傷的作用，還能使非留體抗炎藥弓I起的胃黏膜損傷減輕60 % 70 %。一些抗炎藥如5-氨基水楊酸、二氟尼柳、萘普生、酮諾酚等與ADT-OH(—種釋放 H2S能力較強(qiáng)的化合物，5-對(duì)羥基苯基-3H-1，2- 二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮，簡(jiǎn)稱(chēng)ADT-0H)偶聯(lián)得到后的化合物，其抗炎活性比母體化合物強(qiáng)，而且顯著減輕其胃腸道副作用(參見(jiàn)公開(kāi)號(hào)為 WO 2006125293、TO 2006111791、TO2006037623、US 20080004245 的專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)說(shuō)明書(shū))。但是，現(xiàn)有技術(shù)中未見(jiàn)關(guān)于對(duì)H2S供體型甘草次酸衍生物及其藥學(xué)上可接受鹽在抗炎活性研究方面的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明目的是提供一種甘草次酸衍生物的新用途，即甘草次酸衍生物在制備抗炎藥物中的應(yīng)用。為達(dá)到上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是甘草次酸衍生物在制備抗炎藥物中的應(yīng)用，所述甘草次酸衍生物的結(jié)構(gòu)式選自
結(jié)構(gòu)式: 結(jié)構(gòu)式J 或結(jié)構(gòu)式四式中，R1選自H、CH3CO, C2H5CO, C3H7CO 或 C0CH2C00H ；R2 選自或 jN—. X
選自NH 或 0 ;Y 為(CH2)n, CH(CH3) (CH2)2, (CH2)2O(CH2)2, CH2CH = CHCH2 或 CH2C = CCH2，其中，n = 2 6 ;Z選自0或NH。優(yōu)選的技術(shù)方案中，所述甘草次酸衍生物選自結(jié)構(gòu)式一或結(jié)構(gòu)式三所表示的化合物。進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案中，所述甘草次酸衍生物為
o
X-Y-
Ri
式中，R1選自H或CH3CO ;X為0 ;Y為(CH2)
n，n = 2 4 ;Z 代表 O。上述技術(shù)方案中，所述甘草次酸衍生物由甘草次酸基團(tuán)和硫化氫供體通過(guò)酯鍵或酰胺鍵偶聯(lián)構(gòu)成；所述甘草次酸衍生物及其制備方法的已經(jīng)在申請(qǐng)?zhí)枮?201110139249. 7的中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)中記載，上述技術(shù)方案中，結(jié)構(gòu)式一所述甘草次酸衍生物的制備方法包括以下步驟以甘草次酸或甘草次酸的酯化衍生物中的一種和
為反應(yīng)物，甘草次酸或甘草次酸的酯化衍生物中的
5羧基和H2NYZ^^Y^S中的氨基發(fā)生縮合反應(yīng)或者溴發(fā)生取代反
SS
應(yīng)，制備得到結(jié)構(gòu)式一所述甘草次酸衍生物；
CH3COx2H5COx3H7CO或COCh2COOh ;所述甘草次酸的酯化衍生物是由甘草次酸通過(guò)酯化反應(yīng)制備得到；所述H2NYZ^y^fS是由與溴代烷基胺^YNH2發(fā)生取代反應(yīng)制備得到；所述是由二溴烷烴發(fā)生取代反應(yīng)制備得到。
SS上述技術(shù)方案中，結(jié)構(gòu)式二所述甘草次酸衍生物的制備方法與制備結(jié)構(gòu)式一所述甘草次酸衍生物的方法相似，不同之處在于，首先將甘草次酸還原得到化合物I，然后制備其酯化衍生物化合物2，以化合物I或化合物2中的一種和 h2nyz^^^Y或?yàn)榉磻?yīng)物，制備得到結(jié)構(gòu)式二所述甘草次酸衍生物；上述技術(shù)方案中，結(jié)構(gòu)式三所述甘草次酸衍生物的制備方法為甘草次酸與鹵代乙酰氯生成化合物3，化合物3與哌啶<CNH、哌嗪hnGnh、嗎啡啉cCn'吡咯 DNH、二甲胺(CH3)2NH或二乙胺Et2NH中的一種反應(yīng)制備得到化合物4 ；以化合物4和
SS
H2NYZ^y^f反應(yīng)物，化合物4中的羧基
、SS、S
的氨基縮合或中的溴取代，制備得到結(jié)構(gòu)式三所述甘草次酸衍生物；
S其中，甘草次酸的酯化衍生物的結(jié)構(gòu)式為
所述化合物3的結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1.甘草次酸衍生物或其醫(yī)學(xué)可接受的鹽在制備抗炎藥物中的應(yīng)用，所述甘草次酸衍生物的結(jié)構(gòu)式選自式中，R1 選自H、CH3C0、C2H5C0、C3H7C0 或 C0CH2C00H ;R2 選自 N—或 jN—. X 選自NH 或 0 ;Y 為(CH2)nXH(CH3) (CH2)2, (CH2)2O (CH2)2XH2CH = CHCH2 或 CH2C = CCH2，其中，n = 2 6 ;Z選自0或NH。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述甘草次酸衍生物或其醫(yī)學(xué)可接受的鹽在制備抗炎藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述甘草次酸衍生物選自結(jié)構(gòu)式一或結(jié)構(gòu)式三所表示的化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述甘草次酸衍生物或其醫(yī)學(xué)可接受的鹽在制備抗炎藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述甘草次酸衍生物為=2 4 ;Z代表O。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述甘草次酸衍生物或其醫(yī)學(xué)可接受的鹽在制備抗炎藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述抗炎藥物適用的炎癥包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)式中，R1 選自H 或 CH3CO ;X 為 0 ;Y 為(CH2)n, n炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡綜合癥、支氣管炎、滑囊炎、腱鞘炎、牛皮癬、濕疹、燒傷、皮炎、 炎性腸病、克勞恩病、胃炎、過(guò)敏性腸綜合癥、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸直腸癌、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈炎、甲狀腺炎、風(fēng)濕熱、牙齦炎、牙周炎、口腔潰瘍、腎炎、損傷后發(fā)生的腫脹、心肌缺血、各種感染性肺炎、理化性肺炎以及變態(tài)反應(yīng)性肺炎、慢性阻賽性肺病、痙攣性肛部痛和直腸裂、肝膽囊炎、膽管炎、硬化性膽管炎、原發(fā)性膽汁性肝硬變和膽囊炎。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了甘草次酸衍生物制備抗炎藥物中的應(yīng)用，具體涉及一類(lèi)可釋放氣體信號(hào)分子硫化氫的甘草次酸衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、含有這些衍生物的藥用組合物以及它們的抗炎作用。本發(fā)明公開(kāi)提供了一種可釋放氣體信號(hào)分子H2S的甘草次酸衍生物，是將甘草次酸與氣體信號(hào)分子硫化氫釋放基團(tuán)通過(guò)酯鍵或酰胺鍵進(jìn)行偶聯(lián)得到的。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，上述化合物具有顯著的抗炎作用，未見(jiàn)明顯的胃腸道損傷，表明上述化合物能用于制備治療各種炎癥及其相關(guān)疾病的藥物。
文檔編號(hào)A61K31/58GK102579462SQ20121001582
公開(kāi)日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2012年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月18日
發(fā)明者候丙波, 張英, 敖桂珍, 楊圣偉, 楚小晶, 緒廣林 申請(qǐng)人:蘇州大學(xué)