專利名稱：一種治療或預防家畜細菌性和支原體疾病的藥物組合物及其用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療或預防家畜細菌性和支原體疾病的藥物組合物及其應用，特別是指一種含恩諾沙星水合物的藥物組合物及其應用。
背景技術：
豬的呼吸道疾病已經(jīng)成為養(yǎng)豬生產(chǎn)的主要問題，規(guī)?；i場幾乎都存在呼吸道疾病問題，發(fā)病率通常在30 % 60 %，死亡率在5 % 30 %，同時較難預防和控制，造成的經(jīng)濟損失巨大。從母豬、哺乳仔豬、保育豬到育肥豬各個階段都存在呼吸道疾病問題。在實際生產(chǎn)上，發(fā)生的呼吸道疾病基本上都是多種病原交叉混合感染所造成的，因此稱為豬呼吸道疾病綜合征。臨床上主要以發(fā)熱、發(fā)紺、呼吸困難、咳嗽；食欲降低，生長發(fā)育受阻等癥狀。中華人民共和國獸藥使用指南(化學藥品卷)記載的恩諾沙星注射液預防和治療豬呼吸系統(tǒng)疾病需要I 2次，用2 3，費事費力，而且不能改善豬生長發(fā)育受阻的問題；中國專利CN101361709A公開了一種長效恩諾沙星注射液，其通過加入PVP(聚乙烯吡咯烷酮)實現(xiàn)長效和藥物緩釋，然而，恩諾沙星是濃度依賴型抗生素，加入緩釋劑會減低藥物作用。CN101933927A公開了使用恩諾沙星水合物的注射液，然而該化合物的劑型依然需要多次注射。

發(fā)明內容
有鑒于此，本發(fā)明的主要目的在于提供一種的含恩諾沙星的藥物組合物，以實現(xiàn)減少注射家畜次數(shù)，達到治療或預防家畜細菌性和支原體疾病，同時當該藥物組合物注射仔豬時時，可以提高仔豬的增重。技術方案發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過使用特定比例的恩諾沙星水合物與相應比例的布他磷配合，可以實現(xiàn)藥物組合物在家畜體內緩慢釋放、使藥物組合物的半衰期延長、長時間的維持有效的血藥濃度，并能夠幫助斷乳仔豬等幼畜有效增重。因此，本發(fā)明提供了一種治療或預防家畜細菌性和支原體疾病的藥物組合物，包括以下組分:恩諾沙星、恩諾沙星水合物或恩諾沙星衍生物與布他磷，優(yōu)選地，所述恩諾沙星衍生物為恩諾沙星堿；最優(yōu)選地，包括恩諾沙星水合物。優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選包括以下組分:a) 5 % 15 % w/v恩諾沙星水合物；b) 1 10% w/v 布他憐；c).余量為藥物可接受的載體。更優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物包括以下組分:a).5 % 15 % w/v恩諾沙星或其衍生物；b) 1 10% w/v 布他憐；
c).1 % 15% w/v 助溶劑;d).余量為藥物可接受的載體。優(yōu)選地，本發(fā)明所述助溶劑為氫氧化鉀、氫氧化鈉、精氨酸、碳酸鉀、碳酸鈉和乙醇胺中任意一種或任意二種。優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物還包括I % 10% w/v的防腐劑。優(yōu)選地，本發(fā)明所述防腐劑為正丁醇、苯甲醇和苯丙醇中任意一種或任意二種。優(yōu)選地，本發(fā)明所述載體為注射用水或15% -25% W/V丙二醇水溶液。由上可見，本發(fā)明提供了制備一種治療或預防家畜細菌性和支原體疾病的藥物組合物中的用途。更優(yōu)選地，本發(fā)明所述用家畜細菌性疾病和支原體感染疾病包括:支原體肺炎、鏈球菌病、放線菌性胸膜肺炎、副豬嗜血桿菌病、大腸桿菌病、巴氏桿菌病。優(yōu)選支原體肺炎病、放線菌性胸膜肺炎、副豬嗜血桿菌病。本發(fā)明還提供了上述藥物組合物在制備斷奶仔豬的藥物或保健品中的用途。優(yōu)選地,本發(fā)明所述的藥物用量或保健品的用量為每kg體重5.0mg 15mg ;使用次數(shù)為僅用一次。更優(yōu)選地，本發(fā)明所述的藥物用量或保健品的用量為每kg體重7.5mg ;使用次數(shù)為僅用一次。由上可以看出，本發(fā)明所述的藥物組合物可以克服需要多次注射，豬應激大，影響豬增重的問題，即本發(fā)明提供了一種治療或預防細菌性和支原體疾病的藥物組合物，其能夠實現(xiàn)大劑量單針注射，而不會引起家畜的應激反應；其次，本發(fā)明的藥物組合物通過對各種有效成分選擇和配比，獲得了一種優(yōu)于僅含恩諾沙星成分的藥物組合物，其可以實現(xiàn)藥物組合物在家畜體內緩慢釋放、使藥物組合物的半衰期延長、長時間的維持有效的血藥濃度。最后，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的藥物組合物，可以治療或預防斷乳仔豬等幼畜的細菌性和支原體疾病，而同時可以起到增重的效果，并能促進其生長發(fā)育。
具體實施例方式本發(fā)明實施例中的恩諾沙星水合物為恩諾沙星六水合物，是按照CN101933927A實施例1記載的方法制備。本發(fā)明實施例所述的助溶劑選自氫氧化鈉、精氨酸、碳酸鉀、碳酸鈉和乙醇胺中任意一種或任意二種，其在藥物穩(wěn)定、藥物代謝和藥物效果上是相同或相似的。較佳地，本發(fā)明選擇1%至15% W/V的助溶劑用于含恩諾沙星六水合物組合物的制備。本發(fā)明使用的助溶劑為堿性助溶劑，不僅能夠幫助復方含恩諾沙星六水合物的藥物組合物快速溶解到藥物可接受的載體中，而且能夠促進含恩諾沙星六水合物在家畜體內中吸收和利用。本發(fā)明實施例中所述的防腐劑選自正丁醇、苯甲醇和苯丙醇中任意一種或任意二種，其在藥物穩(wěn)定、藥物代謝和藥物效果上是相同或相似的。較佳地，本發(fā)明選擇防腐劑含量為1% -10% W/V，用于復方含恩諾沙星六水合物的藥物組合物的制備，可應用于治療或預防家畜細菌性疾病和支原體感染疾病。本發(fā)明實施例中所述的藥 物上可接受的載體選自注射用水、丙二醇水溶液，與選自其他藥物上可接受的載體，在藥物穩(wěn)定、藥物代謝和藥物效果上是相同或相似的。較佳地，本發(fā)明藥物上可接受的載體選自水或15% -25% V/V丙二醇水溶液用于含恩諾沙星六水合物組合物的制備，可應用于治療或預防家畜細菌性疾病和支原體感染疾病。本發(fā)明所述組合物可采用獸醫(yī)中常用的劑型，如口服劑型、針劑劑型，本實施例中優(yōu)選使用針劑劑型。本實施所述針劑藥物除本發(fā)明實施例中制備方法外，還可以采用本領域其他常規(guī)針劑配制方法制備。為使本發(fā)明更加容易理解，下面結合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍，下列實施例中未提及的具體實驗方法，通常按照常規(guī)實驗方法進行。實施例1、含10 % W/V恩諾沙星六水合物注射液的制備1)含10% W/V恩諾沙星六水合物組合物的制備恩諾沙星六水合物(按照CN101933927A實施例1方法制備為74.0% (原料含量以恩諾沙星計下同)):10% ff/V(以恩諾沙星計)助溶劑:K0H(天津科米歐)1.5% W/V ;精氨酸(湖北遠成藥業(yè)有限公司)10% W/V防腐劑:正丁醇3%W/V載體:注射用水至全量為1000ml制備步驟:1) KOH溶液的配制:稱取KOH 15g，加入注射用水50ml，攪拌溶解后定容至100ml ；2)取注射用水600ml與正丁醇30g混合均勻，混合時控制溫度20°C -30°C ；3)加入恩諾沙星六水合物135.1g攪拌混合均勻；4)緩慢加入上述KOH溶液，混合均勻然后加入精氨酸IOOg攪拌使其溶解；5)注射用水定容至1000ml，混勻，0.45um濾膜靜壓過濾即得，PH為10.45。實施例2、復方10 % W/V恩諾沙星六水合物注射液的制備恩諾沙星六水合物按照(按CN101933927A實施例1制備含量以恩諾沙星計為74.0% ):10% W/V布他磷(杭州福斯特藥業(yè)有限公司含量99.8% ) 2.5W/V助溶劑:K0H1.5% w/V 精氨酸 10% w/V防腐劑:正丁醇3% W/V載體:注射用水至全量1000ml制備步驟:1)K0H溶液的配制:稱取KOH 15g，加入注射用水100ml，攪拌溶解后定容至200ml ；2)取注射用水600ml與正丁醇30g混合均勻，混合時控制溫度20°C -30°C ；3)加入恩諾沙星六水合物135.1g攪拌混合均勻；4)緩慢加入上述KOH溶液，再依次加入精氨酸100g、布他磷25g攪拌使；攪拌使其溶解5)注射用水定容至1000ml，混勻，0.45um濾膜靜壓過濾即得含10% W/V恩諾沙星六水合物組合物。實施例3、復方15 % W/V恩諾沙星六水合物注射液的制備
恩諾沙星六水合物(按N101933927A實施例1制備含量以恩諾沙星計為74.0% ):15% W/V布他磷(杭州福斯特藥業(yè)有限公司含量99.8% )4.0% W/V助溶劑:K0H3.0% ff/V防腐劑:正丁醇3% W/V載體:注射用水至全量IOOOml制備步驟:1)K0H溶液的配制:稱取KOH 30g，加入注射用水100ml，攪拌溶解后定容至200ml ；2)取注射用水600ml與正丁醇30g混合均勻，混合時控制溫度20°C -30°C ；3)加入恩諾沙星六水合物202.3g攪拌混合均勻；4)緩慢加入上述 KOH溶液，布他磷40g攪拌使其溶解；5)注射用水定容至1000ml，混勻，0.45um濾膜靜壓過濾即得含10% W/V恩諾沙星六水合物組合物。實施例4、復方5 % W/V恩諾沙星六水合物注射液的制備恩諾沙星六水合物(按CNlO 1933927A實施例1制備含量以恩諾沙星計為74.0% ):5% W/V布他磷(杭州福斯特藥業(yè)有限公司含量99.8% ) 1.0% W/V助溶劑:K0H1.0% ff/V防腐劑:正丁醇3% W/V載體:注射用水至全量IOOOml制備步驟:1)K0H溶液的配制:稱取KOH 10g，加入注射用水100ml，攪拌溶解后定容至200ml ；2)取注射用水600ml與正丁醇30g混合均勻，混合時控制溫度20°C -30°C ；3)加入恩諾沙星六水合物67.5g攪拌混合均勻；4)緩慢加入上述KOH溶液，混合均勻；然后加入布他磷IOg攪拌使其溶解；5)注射用水定容至1000ml，混勻，0.45um濾膜靜壓過濾即得含10% W/V恩諾沙星六水合物組合物。實施例5、復方7.5 % W/V恩諾沙星六水合物注射液的制備恩諾沙星六水合物(按CNlO 1933927A實施例1制備含量以恩諾沙星計為74.0% ):7.5% W/V布他磷(杭州福斯特藥業(yè)有限公司含量99.8% ) 10.0% W/V助溶劑:K0H1.3% W/V防腐劑:正丁醇3% W/V載體:注射用水至全量IOOOml制備步驟:1)K0H溶液的配制:稱取KOH 13g，加入注射用水100ml，攪拌溶解后定容至200ml ；
2)取注射用水600ml與正丁醇30g混合均勻，混合時控制溫度20°C -30°C ；3)加入恩諾沙星六水合物101.4g攪拌混合均勻；4)緩慢加入上述KOH溶液，混合均勻加入布他磷100g攪拌使之溶解；5)注射用水定容至1000ml，混勻，0.45um濾膜靜壓過濾即得含10% W/V恩諾沙星六水合物組合物。實施例6、恩諾沙星六水合物組合物注射液和復方恩諾沙星六水合物注射液與對人工誘發(fā)豬氣喘病的治療效果以含恩諾沙星六水合物組合物注射液和復方恩諾沙星注射液對人工誘發(fā)豬喘氣病進行治療，觀察兩種注射液對豬氣喘病的治療效果。試驗動物，10周齡健康豬50頭，由國家獸用藥品工程技術研究中心提供，用于豬肺炎支原體感染。豬肺炎支原體S6株購自中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所；KM2培養(yǎng)基自制。分別將保存的強毒支原體S6毒株接種于KM2培養(yǎng)基，傳代3次，按畢丁仁等(《動物霉形體及研究方法》，北京:中國農(nóng)業(yè)出版社，1998)的方法測定顏色變化單位為IO8CCU/mL。試驗豬隨機分為5組，每組10頭(每頭體重差異不超過1.0kg)，籠養(yǎng)，均飼喂不含任何藥物的配合飼料。經(jīng)預試驗I周后，除健康對照組外，其它各組直接由喉頭向氣管中注入2.0mL支原體菌液，攻毒后按常規(guī)飼養(yǎng)，觀察各組試驗豬的精神、采食、飲水、呼吸等臨床情況，各組處理情況見表I。表I人工發(fā)豬氣喘病病的療效試驗分組及處理
權利要求
1.一種治療或預防家畜細菌性和支原體疾病的藥物組合物，其特征在于，包括以下組分:有效劑量的恩諾沙星或恩諾沙星衍生物與助溶劑。
2.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述恩諾沙星衍生物包括恩諾沙星堿或恩諾沙星水合物。
3.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述助溶劑為堿性助溶劑。
4.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述助溶劑為氫氧化鉀、氫氧化鈉、精氨酸、碳酸鉀、碳酸鈉和乙醇胺中任意一種或任意二種。
5.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，包括以下組分: a).5% 15% w/v恩諾沙星或恩諾沙星衍生物； b).1 15% w/v 助溶劑； c).余量為藥物可 接受的載體。
6.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，包括以下組分: a).5% 15% w/v恩諾沙星水合物； b).1 15% w/v 助溶劑； c) I % 10 % w/v布他磷； d).余量為藥物可接受的載體。
7.根據(jù)權利要求5或6所述的藥物組合物，其特征在于，所述載體為注射用水或15% -25% W/V丙二醇水溶液。
8.—種如權利要求1 7任意一項所述的藥物組合物在制備治療或預防家畜細菌性疾病和支原體感染疾病的藥物中的用途。
9.根據(jù)權利要求8所述的用途，其特征在于，所述的藥物使用次數(shù)為僅用一次，所述的藥物的用量為每kg體重5.0mg 15mg。
10.根據(jù)權利要求8所述的用途，其特征在于，所述的藥物使用次數(shù)為僅用一次，所述的藥物的用量為每kg體重7.5mg。
11.根據(jù)權利要求8所述的用途，其特征在于，所述用家畜細菌性疾病和支原體感染疾病包括:支原體肺炎、鏈球菌病、放線菌性胸膜肺炎、副豬嗜血桿菌病、大腸桿菌病、巴氏桿菌病。優(yōu)選支原體肺炎病、放線菌性胸膜肺炎、副豬嗜血桿菌病。
12.—種如權利要求1 7任意一項所述的藥物組合物在制備斷奶仔豬的藥物或保健品中的用途。
13.根據(jù)權利要求12所述的用途，其特征在于，所述的藥物使用次數(shù)為僅用一次，所述的藥物的用量為每kg體重5.0mg 15mg。
14.根據(jù)權利要求12所述的用途，其特征在于，所述的藥物使用次數(shù)為僅用一次，所述的藥物的用量為每kg體重7.5mg。
全文摘要
一種治療或預防家畜細菌性和支原體疾病的藥物組合物，包括以下組分5％～15％w/v恩諾沙星、恩諾沙星水合物或恩諾沙星衍生物(如恩諾沙星堿)與1％～10％w/v布他磷。本發(fā)明的含恩諾沙星的藥物組合物，可以減少注射家畜次數(shù)，達到治療或預防家畜細菌性和支原體疾病，同時當該藥物組合物注射仔豬時時，可以提高仔豬的增重。
文檔編號A61P31/04GK103211818SQ20121001587
公開日2013年7月24日 申請日期2012年1月18日 優(yōu)先權日2012年1月18日
發(fā)明者張許科, 劉興金, 李興國 申請人:洛陽惠中獸藥有限公司