專利名稱：左乙拉西坦注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種左乙拉西坦注射液配比方法及全新的制備エ藝，特別是本處方能采用終端滅菌條件進(jìn)行滅菌，能保證本品的無(wú)菌程度，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
左乙拉西坦是ー種新型的抗癲癇藥物，與其他抗癲癇藥物的結(jié)構(gòu)不同，具有全新的抗癲癇機(jī)制。左乙拉西坦的確切抗癲癇機(jī)制尚不明，但與傳統(tǒng)抗癲癇藥物作用于離子通道或興奮性、抑制性神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)不同。左乙拉西坦幾乎具備了較好的抗癲癇藥物的所有藥動(dòng)學(xué)特性生物利用度高、線性曲線、低蛋白結(jié)合率、無(wú)肝酶誘導(dǎo)作用。多種動(dòng)物模型顯示左乙拉西坦具有抗癲癇特性。全球每年大約新發(fā)生200萬(wàn)例癲癇。其中發(fā)達(dá)國(guó)家中癲癇的發(fā)病率約為每年毎十萬(wàn)人中有50人。同樣，癲癇的發(fā)病率在發(fā)展中國(guó)家中也顯著增高，為每十萬(wàn)人中有100 人。我國(guó)約有900萬(wàn)癲癇患者，其中600萬(wàn)病人毎年仍有發(fā)作，而且每年都會(huì)出現(xiàn)40萬(wàn)新發(fā)病例。癲癇患者的死亡危險(xiǎn)性大約是普通人群的ニ至四倍(死亡可能和基礎(chǔ)疾病，自殺，事故或者癲癇狀態(tài)有關(guān))。根據(jù)國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)的調(diào)查，患有癲癇的年輕人的死亡率是正常年輕人的4倍。理想的抗癲癇藥物除有較好的療效外，還應(yīng)具備生物利用度接近100%，達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間快，藥代動(dòng)力學(xué)呈線性，服藥最好1 2次/d，不與血漿蛋白結(jié)合，不經(jīng)肝臟代謝，無(wú)藥物相互作用等。左乙拉西坦就是這樣的ー種新型抗癲癇藥，且注射液可作為ロ服左乙拉西坦的補(bǔ)充劑型，當(dāng)ロ服左乙拉西坦不可行時(shí)用于部分性癲癇發(fā)作及肌陣攣性癲癇患者少年肌陣攣性癲癇病。左乙拉西坦由比利時(shí)UCB公司研發(fā)，于1999年左乙拉西坦片獲FDA批準(zhǔn)，從2004 年開(kāi)始，其以強(qiáng)勢(shì)增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)邁入全球暢銷藥行列。并且在此后幾年，其全球銷售繼續(xù)穩(wěn)步攀升尤其在2007和2008年其銷售額均超過(guò)了 10億美元，分別達(dá)到14. 07億和18. 64億美元， 成為了名副其實(shí)的重鎊炸彈級(jí)產(chǎn)品。左乙拉西坦良好的效果及安全性帶動(dòng)了眾多劑型的開(kāi)發(fā)上市，目前除了注射劑之外，均為ロ服劑型，有片劑、ロ服溶液、緩釋片。國(guó)外多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)均顯示了左乙拉西坦注射液優(yōu)良效果及良好的安全性。本品目前在中國(guó)尚無(wú)上市，有部分廠家正在申請(qǐng)臨床試驗(yàn)。專利 CN200810116329. 9公開(kāi)了ー種左乙拉西坦注射液的エ藝，但是制備エ藝屬于無(wú)菌保證水平較低的非終端除菌エ藝。專利CN200910086292. 4也公開(kāi)了ー種左乙拉西坦注射液的處方及エ藝，也屬于無(wú)菌保證水平較低的非終端除菌エ藝。在現(xiàn)在的中國(guó)市場(chǎng)，注射液的藥害事件屢有發(fā)生，多數(shù)是因?yàn)闊o(wú)菌導(dǎo)致，因此非終端滅菌工藝不能保證左乙拉西坦注射液的臨床安全性。

發(fā)明內(nèi)容
為克服上述公開(kāi)專利中除菌工藝的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種左乙拉西坦注射液的處方，并猜測(cè)采用終端滅菌方法進(jìn)行本品的制備，來(lái)提高本品的無(wú)菌保證程度和產(chǎn)品質(zhì)量，以及臨床使用的安全性。本發(fā)明中，我們根據(jù)注射劑滅菌工藝的選擇原則，選擇了無(wú)菌水平保證程度較高的終端滅菌方法進(jìn)行滅菌(過(guò)度殺滅法(Ftl彡12)。本發(fā)明中，我們先制備了普通的左乙拉西坦注射液(輔料和處方參考公開(kāi)的文獻(xiàn))，采用終端滅菌，在經(jīng)受高溫后注射液PH值升高，雜質(zhì)變大，溶液顏色變黃，因此這個(gè)處方無(wú)法采用終端滅菌工藝來(lái)進(jìn)行滅菌。本發(fā)明中，我們需要對(duì)處方進(jìn)行優(yōu)選，以保證滅菌后產(chǎn)品質(zhì)量不變。根據(jù)左乙拉西坦原料的性質(zhì)左乙拉西坦是白色結(jié)晶性粉末，極易溶于水，它在PH值5. 0-6.0的范圍內(nèi)穩(wěn)定性較好，超過(guò)此PH值雜質(zhì)會(huì)明顯增加，因此我們選擇合適的處方及輔料，包括制備工藝， 讓溶液滅菌后PH值能在5. 0 6. 0這個(gè)范圍內(nèi)。一般注射劑常用的緩沖系統(tǒng)大概包括弱堿和弱堿鹽或弱酸和弱酸鹽。通常用于注射劑的緩沖系統(tǒng)是醋酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽和谷氨酸鹽緩沖液。典型制劑緩沖液的常用濃度和種類
權(quán)利要求
1.一種左乙拉西坦注射液的處方，含有活性成分左乙拉西坦，其特征在于每升注射液含有80-120克左乙拉西坦、I. 2-2. 5克醋酸鈉和0. I克-0. 3克醋酸、8克-10克氯化鈉，其余為注射用水
2.如權(quán)利要求I所述的左乙拉西坦注射液的處方，其特征在于該方法包括如下步聚1)、按規(guī)定稱取左乙拉西坦至配液罐中。2)、按規(guī)定加入處方量75%的注射用水到上述配液罐中，混合至完全溶解。3)、按規(guī)定稱取醋酸鈉到配液罐中混合至完全溶解。4)、按規(guī)定稱取醋酸到配液罐中混合至完全溶解。5)、按規(guī)定稱取氯化鈉到配液罐中混合至完全溶解。6)、加注射用水至處方量，混合。7)、向溶液中加入0.05% (W/V)的針用活性炭，攪拌15分鐘，加壓使藥液通過(guò)用外裹中性濾紙的I U m和0. 45 y m鈦棒過(guò)濾器，濾除活性炭至稀配罐中。8)、檢查溶液的pH值，pH值應(yīng)在.5.0 6. 0范圍內(nèi)，如不在，使用醋酸適量進(jìn)行調(diào)節(jié)。9)、溶液先用0.45 ii m濾膜粗濾，再用0. 22 ii m濾膜精濾。10)、濾液取樣進(jìn)行質(zhì)量檢測(cè)。11)、在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下將溶液灌裝入5ml的西林瓶中，然后壓蓋密封。12)、取西林瓶放在121°C，15分鐘終端滅菌條件下滅菌，后取出放至室溫即得。
3.如權(quán)利要求I所述的左乙拉西坦注射液的處方，其特征在于該方法制得的溶液的pH 值范圍在5. 0 6. O。
4.如權(quán)利要求I所述的左乙拉西坦注射液的處方，其特征在于該方法采用濃度為0.05% -0.2% (W/V)的針用活性碳去除熱原。
5.如權(quán)利要求I所述的左乙拉西坦注射液的處方，其特征在于在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下將溶液灌裝入5ml的西林瓶。
6.如權(quán)利要求I所述的左乙拉西坦注射液的處方，其特征在于該方法采用121°C，15分鐘的終端滅菌條件進(jìn)行滅菌。
全文摘要
本發(fā)明設(shè)計(jì)一種左乙拉西坦注射液的處方及制備方法，其處方主要由活性成分左乙拉西坦及醋酸鹽緩沖液、氯化鈉及注射用水組成，該處方的制備方法包括稱取各組分，攪拌溶解，加入0.05％～0.2％(W/V)的針用活性碳，加壓過(guò)濾藥液去除熱原，調(diào)節(jié)溶液的pH值在5.0～6.0范圍內(nèi)，然后先用0.45μm濾膜粗濾，再用0.22μm濾膜精濾，質(zhì)檢合格后灌裝入5ml的西林瓶中，壓蓋密封。后在121℃，15分鐘的終端滅菌條件下滅菌后即得。本發(fā)明生產(chǎn)的左乙拉西坦注射液無(wú)菌保證程度高，對(duì)于臨床用藥來(lái)說(shuō)，安全性能得到更充分的保證。
文檔編號(hào)A61K9/08GK102525900SQ20121001608
公開(kāi)日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2012年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月19日
發(fā)明者劉小斌, 黃迎春 申請(qǐng)人:南京恒道醫(yī)藥科技有限公司