專利名稱：新型咪唑并[1,2-a]吡啶類化合物、其制備方法、包含此類化合物的藥物組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和藥物治療學(xué)領(lǐng)域，具體涉及作為受體酪氨酸激酶MET抑制劑的咪唑并[l，2_a]吡啶類化合物、其制備方法、含此類化合物的藥物組合物及其用途。
背景技術(shù)：
靶向治療無疑對癌癥治療產(chǎn)生了重大影響。腫瘤的發(fā)生、演化、擴(kuò)散及腫瘤血管的發(fā)生依賴于各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。通過靶向這些信號通路來達(dá)到治療腫瘤的目的已取得了顯著進(jìn)展，并有不少藥物已成功上市。例如，基于ABL酪氨酸激酶開發(fā)的抗癌藥物伊馬替尼(imatinib)對慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)有較好的療效。近年來，Met原癌基因家族的成員受到了廣泛關(guān)注。所述Met家族包括Met (也叫作c-Met)和Ron受體。酪氨酸蛋白激酶c-Met是一種細(xì)胞表面受體即肝細(xì)胞生長因子受體(HGFR)，由Met原癌基因編碼。與多數(shù)其他受體酪氨酸激酶不同，成熟的Met由一條胞外的α鏈(50kDa)和跨膜的β鏈(140kDa，將含激酶區(qū)的胞內(nèi)段錨定在細(xì)胞膜上)組成異二聚體的結(jié)構(gòu)發(fā)揮功能。HGF是Met的配體，作為一個多功能的細(xì)胞因子，能夠發(fā)揮促遷移、抗凋亡以及促有絲分裂的作用。c-Met在絕大部分的癌及部分肉瘤中具有高表達(dá)且和預(yù)后差緊密相關(guān)，如肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、 前列腺癌、胰癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、腎癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑色素瘤等。c-Met通過與其配體HGF/SF相互作用或者通過其他途徑激活胞內(nèi)段的酪氨酸激酶，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、侵襲、遷移，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)血管生成，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要的作用。在腫瘤中，c-Met激酶的異?；罨瘷C(jī)制主要有Met基因擴(kuò)增、Met基因突變、c_Met轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)、配體依賴性的自分泌和旁分泌環(huán)路。Met基因擴(kuò)增以及隨之產(chǎn)生的蛋白過表達(dá)和組成型活化存在于眾多人類原發(fā)癌中，包括胃癌及食管癌、對EGFR抑制劑獲得性耐藥的非小細(xì)胞肺癌及成神經(jīng)管細(xì)胞瘤中。Met基因也可以攜帶活化性突變。各種Met種系及體細(xì)胞突變與腫瘤的發(fā)病率相關(guān)性較低。在人類腫瘤中最常見的Met組成型活化是非基因擴(kuò)增的Met轉(zhuǎn)錄上調(diào)，從而導(dǎo)致蛋白表達(dá)增加。另外，HGF自身能夠激活Met的轉(zhuǎn)錄，并且也可以通過旁分泌的方式正反饋促進(jìn)癌細(xì)胞的分散。HGF也能夠以自分泌的形式異?；罨疢et，多見于膠質(zhì)細(xì)胞瘤、乳腺癌、橫紋肌肉瘤以及骨肉瘤。不同于其他激酶，c-Met可以與細(xì)胞表面其他腫瘤相關(guān)分子存在相互作用，例如整合素家族、死亡相關(guān)受 體、其他受體酪氨酸激酶等，從而交聯(lián)激活放大腫瘤相關(guān)效應(yīng)，極大地促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生發(fā)展，其中c-Met起到了樞紐的作用，抑制它就可以抑制多個腫瘤靶點(diǎn)發(fā)揮的效應(yīng)。尤其值得注意的是，臨床應(yīng)用的EGFR受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)獲得性耐藥正是由于Met基因激活ERBB3信號傳導(dǎo)通路而引起的。同時(shí)進(jìn)行的體外試驗(yàn)顯示，當(dāng)阻斷c-Met信號后，易瑞沙可以恢復(fù)療效。因此c-Met抑制劑與EGFR抑制劑的聯(lián)合用藥，能夠延緩EGFR-TKIs獲得性耐藥的產(chǎn)生，延長其臨床使用壽命，其具有重要的臨床意義。如前所述，阻斷HGF-c-Met的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可作為抗腫瘤治療的策略之一。選擇性阻斷該通路不僅能夠抑制腫瘤生長，還能夠抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。目前主要通過3種策略進(jìn)行針對HGF-c-Met信號通路的靶向c-Met抑制劑研究:HGF與c-Met的生物拮抗劑、抑制PTK催化活性的小分子抑制劑以及針對HGF與c-Met的特異性抗體。其中絕大部分處于臨床前研究階段，少數(shù)進(jìn)入臨床研究階段。例如，Amgen公司研發(fā)的注射化人源單抗Rilotumumab已處于臨床二期階段，其適應(yīng)癥包括非小細(xì)胞肺癌、大腸癌、前列腺癌、消化道癌等。Pfizer公司研發(fā)的PF-02341066小分子抑制劑已處于臨床三期階段。由于c-Met抑制劑類，尤其是小分子抑制劑類抗腫瘤藥物多處于臨床研究，尚未進(jìn)入市場，而抗體藥物往往比較昂貴，給該類藥物的研發(fā)提供了廣闊的空間。因此，c-Met激酶是一個富有前景的抗腫瘤藥物研究的靶標(biāo)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的在于提供一種通式⑴所示的咪唑并[l，2_a]吡啶類化合物、其可藥用的鹽、對映異構(gòu)體、非 對映異構(gòu)體或外消旋體。本發(fā)明的另一個目的在于提供一種上述通式(I)所示化合物的制備方法。本發(fā)明的再一個目的在于提供一種包含治療有效量的一種或多種上述通式(I)所示化合物或其可藥用的鹽的藥物組合物。本發(fā)明的又一個目的在于提供上述通式(I)所示化合物在制備用于治療酪氨酸激酶C-Met信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)的細(xì)胞增生疾病，例如癌癥、超常增生、再狹窄、免疫病癥和炎癥的藥物中的用途。本發(fā)明的化合物可用于抑制酪氨酸激酶，特別是受體酪氨酸激酶Met。本發(fā)明提供了一種通式(I)所示化合物、其可藥用的鹽、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋體，
權(quán)利要求
1.一類如下通式⑴所示的咪唑并[l，2-a]吡啶類化合物、其可藥用的鹽、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋體，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的咪唑并[l，2-a]吡啶類化合物、其可藥用的鹽、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋體，其中， ff 選自-CH2-、-CF2-、-CFH-、-CO-、-CH2-O-, -CH2-NH-或又.X、Y各自獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、巰基、C1-C6直鏈或支鏈的烷基、C2-C6直鏈或支鏈的不飽和烴基；(為未取代或取代的飽和或者不飽和的C3-C12雜環(huán)基，或者未取代或取代的C6-C12芳基，其中，所述的取代的雜環(huán)基或取代的芳基包括I 3個取代基；所述雜環(huán)基含有I 4個選自氧、硫和氮中的雜原子；所述取代基為鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氧代基團(tuán)、C1-C6直鏈或支鏈的烷基； R1為氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、巰基、Cl-ClO直鏈或支鏈的烷基、C2-C10直鏈或支鏈的不飽和烴基、C3-C10環(huán)烴基、C3-C10雜環(huán)
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的咪唑并[l，2-a]吡啶類化合物、其可藥用的鹽、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋體，其中，ff 選自-CH2-、-CF2-、-CFH-、-CH2-O-、-CH2-NH-或又.X、Y各自獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C6直鏈或支鏈的烷基； 為取代或未取代的飽和或者不飽和的C3-C10雜環(huán)基，或者取代或未取代的C6-C10芳基，其中，所述取代的雜環(huán)基或取代的芳基包括I或2個取代基；所述雜環(huán)基含有I 3個選自氧、硫和氮中的雜原子；所述取代基為鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C6直鏈或支鏈的烷基； R1為氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、巰基、C1-C6直鏈或支鏈的烷基、C2-C6直鏈或支鏈的不飽和烴基、C3-C8環(huán)烴基、C3-C8雜環(huán)基、
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的咪唑并[l，2-a]吡啶類化合物、其可藥用的鹽、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋體，其中， ff 選自-CH2-、-CF2-、-CFH-、-CH2-O-, -CH2-NH-或又.X、Y各自獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4直鏈或支鏈的烷基；(為取代或未取代的飽和或者不飽和的C3-C8雜環(huán)基，或者取代或未取代的C6-C10芳基，其中，所述的取代的雜環(huán)基或取代的芳基包括I或2個取代基；所述雜環(huán)基含有I 3個選自氧、硫和氮中的雜原子；所述取代基為鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氧代基團(tuán)、C1-C4直鏈或支鏈的烷基；R1為氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧R9R10基、巰基、C1-C4直鏈或支鏈的烷基、C3-C8雜環(huán)基
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的咪唑并[l，2-a]吡啶類化合物、其可藥用的鹽、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋體，其中，所述咪唑并[l，2_a]吡啶類化合物為下列化合物之一:
6.一種制備權(quán)利要求1所述的咪唑并[l，2-a]吡啶類化合物的方法，所述方法通過如下所示的反應(yīng)途徑進(jìn)行:
7.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的咪唑并[l，2-a]吡啶類化合物、其可藥用的鹽、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋體在制備用于治療酪氨酸激酶C-Met信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)的細(xì)胞增生疾病的藥物中的用途。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其中，所述酪氨酸激酶C-Met信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)的細(xì)胞增生疾病為癌癥、超常增生、再狹窄、免疫病癥和炎癥。
9.一種藥物組合物，其包含一種或多種治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的咪唑并[l，2_a]吡啶類化合物、其可藥用的鹽、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋體以及藥學(xué)上可接受的輔料。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類如下通式(I)所示的咪唑并[1，2-a]吡啶類化合物、其制備方法、包含此類化合物的藥物組合物及在制備治療酪氨酸激酶c-Met信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)的細(xì)胞增生疾病的藥物中的用途。
文檔編號A61P35/02GK103214481SQ201210020009
公開日2013年7月24日 申請日期2012年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月21日
發(fā)明者柳紅, 耿美玉, 張登友, 艾菁, 羅成, 李淳樸, 陳曦, 梁中潔, 彭霞, 季寅淳, 蔣華良, 丁健, 陳凱先 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所